Блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии: фокус на валсартан. Антагонисты рецепторов ангиотензина II

А ртериальная гипертензия (АГ) остается актуальной проблемой в современной кардиологии, являясь одним из основных факторов риска ИБС, сердечной недостаточности (СН), мозгового инсульта, облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей, хронической почечной недостаточности (ХПН) . Отмечено достоверное влияние систолической АГ на летальность вследствие ИБС и общую летальность .

У больных с АГ повышается риск развития всех клинических форм ИБС, включая стенокардию, инфаркт миокарда, внезапную смерть, при этом увеличение риска пропорционально тяжести АГ. Ожидаемая продолжительность жизни больных АГ, не получающих лечение, на 4–16 лет меньше, чем у лиц с нормальным АД . АГ – это патологическое состояние, при котором повышение АД обусловлено не естественными потребностями организма при каких-либо физиологических ситуациях, а является следствием разбалансировки системы регуляции АД . Синдром АГ характеризуется повышенными цифрами АД (САД ш140 мм рт.ст., ДАД щ 90 мм рт.ст., по данным повторных измерений, в положении больного сидя, на протяжении от 1 недели до 6 месяцев) и обязательным развитием поражения органов–мишеней (сердца, почек, головного мозга, периферических сосудов). Во Фремингемском исследовании было установлено, что после появления электрокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), 5-летняя смертность достигает 35% у мужчин и 20% женщин 3564 лет; в более старших возрастных группах эти показатели составляют 50% и 35% соответственно . Значительной является связь электрокардиографических признаков ГЛЖ с развитием мозгового инсульта и застойной сердечной недостаточностью. ГЛЖ, по эхокардиографическим критериям, сочетается со значительным увеличением риска смерти, независимо от наличия или отсутствия сопутствующей ИБС. При гистологическом исследовании почечных биоптатов, гипертензивный ангионефросклероз обнаруживается у 48-85% больных гипертонической болезнью (ГБ) с умеренной почечной недостаточностью и протеинурией или без нее .

У 1/4 больных причиной терминальной ХПН является ГБ. Функциональные и структурные изменения внутримозговых артерий у больных ГБ являются причинами различных неврологических и психических расстройств, предрасполагают к развитию инсульта, преходящих нарушений мозгового кровообращения. В изучении генеза АГ достигнуты значительные успехи, что имеет большое значение для разработки средств эффективной патогенетической терапии, направленной на снижение АД, уменьшение степени поражений органов-мишеней и улучшение отдаленного прогноза жизни пациентов.

Патогенез АГ Существует множество концепций патогенеза АГ. В большинстве случаев АГ, особенно на ранних стадиях, протекает с выраженной гиперактивацией симпато-адреналовой системы (САС) – гиперсимпатикотонией, которая является не столько результатом «кардиоваскулярного невроза» сосудодвигательного центра, сколько отражает дезадаптацию всей системы кровообращения к обычным физиологическим нагрузкам (физическим и эмоциональным). Именно гиперсимпатикотония инициирует каскад регуляторных нарушений, влияющих на уровень АД: 1. Увеличение сократимости левого желудочка и ЧСС. 2. Стимуляция норадреналином (НА), выделяющимся в синаптическую щель, a 1 –адренорецепторов гладкомышечных клеток (ГМК) артериол, что ведет к повышению сосудистого тонуса и ОПСС. 3. Стимуляция, через b–адренорецепторы, ЮГА почек, что приводит к активации ренин–ангиотензиновой системы (РАС): ангиотензин (А)II способствует повышению тонуса сосудистой стенки, альдостерон – задержке натрия и увеличению ОЦК. 4. Веноконстрикция, возникающая под действием НА, ведет к увеличению венозного возврата к сердцу, повышению преднагрузки и МОК. Таким образом, на фоне гиперактивации САС, повышается активность целого ряда прессорных механизмов активации АД.

Активация РАС играет ведущую роль в формировании АГ и ее последствий, в частности, ГЛЖ и гипертрофии ГМК сосудистой стенки вазоконстрицция. Механизмы действия и компоненты РАС подробно изучены. На этом основании, разработаны и широко применяются препараты, являющиеся антагонистами РАС (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы АТ 1– рецепторов ангиотензина), обладающие высокой эффективностью и признанные перспективными при терапии АГ. Известно о существовании циркулирующей и локальных (тканевых, действующих внутри определенных органов) РАС. Эффекторы РАС, взаимодействуя с рецепторами разичных типов, выполняют прессорную и депрессорную функции. Циркулирующая РАС представляет собой ферментативно–гормональную систему, основными компонентами которой являются ренин, ангиотензиноген, ангиотензиновые пептиды (AI, AII), АПФ, и специфические рецепторы для ангиотензиновых пептидов. А I I является главным эффекторным пептидом РАС в кровяном русле. В тканях эффекторные функции выполняют также и другие пептиды – А I I I , А IV , А– (1 – 7). Не весь АII образуется под действием АПФ. В кровяном русле образование большей части АII происходит под влиянием АПФ, однако в тканях часть АII возникает из AI, а также непосредственно из ангиотензиногена, без участия ренина и АПФ.

В сердце, сосудистой стенке и почках главное значение в превращении AI в AII имеет химаза. В головном мозге AII образуется из АI под действием ренина и АПФ и непосредственно из ангиотензиногена под действием катепсина G и тонина.

Синтез ренина в почках происходит в ЮГА, а также в проксимальных почечных канальцах. Ренинвысвобождается в кровь под влиянием активации b 1 – и b 2 –адренорецепторов на мембранах клеток ЮГА, снижения давления в афферентных артериолах почечных клубочков, уменьшения содержания ионов хлора и натрия в клубочковом фильтрате, Пг, простациклина, паратиреоидного гормона, глюкагона, вазоактивного интестинального пептида, AII. Предсердный натрийуретический пептид, оксид азота, эстрогены, аргинин–вазопрессин, соматостатин, повышенное потребление поваренной соли тормозят секрецию ренина. AII тормозит высвобождение ренина по механизму отрицательной обратной связи. Ангиотензиноген синтезируется в основном в печени, а также в головном мозге, миокарде и почках. Он является субстратом для ренина, который отщепляет от N–концевого участка молекулы декапептид AI. A I вступает во взаимодействие с ферментами АПФ и химазой и другими, которые катализируют его превращение в AII и другие ангиотензиновые пептиды. А ПФ представляет собой цинкосодержащую дипептидиловую карбоксипептидазу, которая отщепляет две аминокислоты от N–концевого участка нескольких пептидов, в том числе АI (превращая его в AII) и брадикинина. Кроме того, при участии АПФ происходит образование AIII и AIV из промежуточных продуктов метаболизма AI. АПФ катализирует инактивацию ангиотензина–(1–7), обладающего сосудорасширяющим и антипролиферативным действием, и еще ряда соединений, в том числе АКТГ, релизинг–u1092 фактора лютеинизирующего гормона, b–цепи инсулина, энкефалинов, и других. Хима з а катализирует превращение AI в AII в тканях, в частности в миокарде, в стенке артерий, в паренхиме почек. A I I представляет собой главный эффекторный пептид циркулирующей РАС. Существуют две фазы действия AII на сосуды – прессорная и депрессорная. Первая происходит за счет взаимодействия с АТ 1– ангиотензиновыми рецепторами, вторая – с АТ 2– рецепторами. Депрессорная фаза усиливается при лечении блокаторами ангиотензиновых рецепторов. A I I I образуется большей частью из AII. Он взаимодействует с и АТ 1– и АТ 2– рецепторами. AII и AIII стимулируют синтез альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников. А Т 1 – блокаторы ангиотензиновых рецепторов тормозят все эффекты AII и AIII, вызываемые взаимодействием с АТ 1– рецепторами.

Вызывая реактивную гиперрениемию, они увеличивают образование AII и AIII. В у словия х блок ады АТ 1 – рецепторов, избыток AI I I стимулирует АТ 2 – и А Т 3 – рецепторы, вызывая депрессорное действие. AIV образуется из AIII под действием аминопептидаз– N и –В. Возможно также образование AIV из AI под действием аминопептидаз и АПФ. AIV может взаимодействовать с АТ 1– и АТ 2– рецепторами, а также с АТ 4– рецепторами в головном мозге, почках, надпочечниках, сосудах, кишечнике, предстательной железе, печени, сердце. АТ 4– рецепторы способствуют улучшению мозгового кровообращения за счет действия AIV. В почках AIV через эти рецепторы способствует регуляции кровотока и функции эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и мезангиальных клеток . А–(1–7) образуется за счет гидролиза AI и AII, функционирует в локальных РАС, например, в головном мозге, сердце, сосудах. А–(1–7) оказывает выраженное стимулирующее действие на секрецию аргинин–вазопрессина, как и AII. Но, в отличие от последнего, А–1–7 не обладает вазоконстрикторным действием. При системном введении А–1–7 вызывает двухфазные изменения АД – кратковременное повышение АД и последующее длительное гипотензивное действие. Гипотензивное действие А– (1–7), вероятно, опосредуется вазодилатирующими простагландинами – ПгE 2 и простациклином.

Почечное сосудистое сопротивление снижается под действием А–(1–7). Он оказываетнатрийуретичесоке, антипролиферативное, и коронарорасширяющее действие. Вазодилатирующее и натрийуретическое действие А–(1–7), опосредованное простагландинами, кининами, оксидом азота, объясняется его влиянием на неидентифицированные АТ х –рецепторы. Альдостерон синтезируется в митохондриях клеток клубочкового слоя коры надпочечников. Альдостерон регулирует объем внеклеточной жидкости, гомеостаз калия и натрия. Он действует в поляризованных эпителиальных клетках в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках нефронов, толстой кишке, потовых и слюнных железах. В почках альдостерон стимулирует работу натриевого насоса, осуществляющего активную канальцевую реабсорбцию ионов натрия (и воды) и секрецию ионов калия. Повышение содержания альдостерона в плазме крови способствует развитию гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов и повышению синтеза коллагена в сердце и стенке артерий и является причиной развития гипертрофии и диффузного интерстициального фиброза миокарда, утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза при ХСН.

Альдостерон вызывает дисфункцию барорецепторных механизмов регуляции АД и потенцирует прессорное действие НА. Регуляция секреции альдостерона осуществляется РАС, ионами калия, АКТГ. Альдостерон увеличивает плотность АТ 1– ангиотензиновых рецепторов в сердечно–сосудистой системе и усиливает эффекты, связанные с активацией РАС. Калликреин–кининовая (ККС) система регулирует системное АД и вводно–электролитный баланс. Она оказывает в основном сосудорасширяющее и натрийуретическое действие. В состав этой системы входят кининогены, плазменный и тканевые калликреины, брадикинин, В–брадикининовые рецепторы.

Под действием калликреинов из кининогенов образуются кинины, действие которых опосредуется В–брадикининовыми рецепторами (В 1 и В 2). Брадикинин – главный эффекторный пептид ККС. Брадикининовые рецепторы опосредуют сокращение или расслабление гладкой мускулатуры, синтез коллагена, повышение сосудистой проницаемости, кардиопротективное действие, цитопротективное действие, новообразование капилляров, стимуляцию высвобождения оксида азота, усиление фибринолитической активности крови, торможение высвобождения НА из окончаний симпатических нервных волокон, секреции катехоламинов из надпочечников, стимуляцию чувствительных нервных волокон, транспорт электролитов в кишечнике и натрийурез. Терапия АГ Цель лечения АГ заключается в максимальном снижении общего риска сердечно–сосудистых осложнений и смертности, что предполагает не только коррекцию уровня АД, но и устранение факторов риска и уменьшение степени поражения органов–мишеней. Рекомендуется стремиться к стабилизации АД в диапазоне оптимальных или нормальных показателей. Оптимальное АД в отношение риска развития сердечно–сосудистых осложнений ниже 140/90 мм рт.ст., что установлено крупными проспективными исследованиями (Фремингемским, Чикагским, MRFIT), и составляет: САД ш 110–130 мм рт.ст., ДАД ш 75–80 мм рт.ст. У пациентов молодого и среднего возраста и больных сахарным диабетом показатели АД не должны превышать оптимальный уровень. Современные возможности фармакотерапии АГ велики и арсенал лекарственных средств, использующихся для их лечения постоянно расширяется. В настоящее время есть возможность дифференцированного подхода к патогенетической терапии АГ, с учетом факторов риска, возраста больных и особенностей клинического течения. Терапия включает в себя медикаментозные и немедикаментозные способы воздействия.

Она включает в себя отказ от курения, снижение избыточной массы тела, уменьшение потребления поваренной соли, алкоголя, комплексную коррекцию диеты, увеличениефизической активности. При плановой гипотензивной терапии рекомендуется назначать препараты длительного действия для достижения 24–часового эффекта при однократном приеме, с достаточным гипотензивным эффектом, протективным влиянием на органы–мишени и минимальными побочными эффектами. Этим требованиям отвечает ряд современных препаратов, актуальных при лечении АГ. Основные группы препаратов, применяющиеся для лечения АГ: диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы АТ 1– рецепторов, b–адреноблокаторы, антагонисты кальция, a–адреноблокаторы. По своему значению при патогенетической терапии АГ, большое значение имеют блокаторы АТ 1 – рецепторов. Блокаторы АТ 1– ангиотензиновых рецепторов – группа препаратов, позволяющих осуществить новый подход к уменьшению избыточной активности РАС при АГ. Эти препараты обладают преимуществами перед ингибиторами АПФ, которые подавляют синтез АII, образовавшийся только под действием этого фермента, однако, как было сказано выше, существуют пути образования AII в тканях без участия АПФ. Блокаторы АТ 1– рецепторов эффективны вне зависимости от способа образования AII. Кроме того, за счет большей специфичности и селективности действия, они не вызывают характерных для ингибиторов АПФ побочных эффектов (кашель, ангионевротический отек). Существуют селективные и неселективные блокаторы АТ рецепторов, в зависимости от их действия на различные виды рецепторов А. В клинической практике используются селективные блокаторы непептидной природы длительного действия, эффективные при приеме внутрь. Ряд препаратов из данной группы обладают самостоятельной фармакологической активностью (вальсартан, ирбезартан), другие приобретают активность только после ряда превращений в печени, образуя метаболиты (лозартан, тазозартан).

По химической структуре препараты делятся на четыре основные группы: 1) бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбезартан, кандезартан и др.; 2) небифениловые производные тетразола: тельмизартан и др.; 3) небифениловые нететразоловые соединения: эпрозартан и др.; 4) негетероциклические соединения: вальсартан, фонсартан и др.; БлокаторыАТ 1– рецепторов различаются в зависимости от характера взаимодействия с рецепторами, существуют конкурентные (лозартан, эпрозартан) и неконкурентные (вальсартан, ирбезартан, кандезартан) антагонисты ангиотензиновых рецепторов.

Механизмы действия и фармакологические эффекты блокаторов АТ 1 – ангиотензиновых рецепторов Существует прямой и косвенные механизмы действия блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Прямой механизм проявляется ослаблением эффектов AII и AIII за счет блокады АТ 1– рецепторов: происходит уменьшение артериальной вазоконстрикции, снижение гидравлического давления в почечных клубочках. Уменьшается секреция альдостерона, аргинин–вазопрессина, эндотелина–1 и НА, обладающих сосудосуживающим и антинатрийуретическим действием.

При длительном применении препаратов ослабевают пролиферативные эффекты АII, альдостерона, аргинин–вазопрессина, эндотелина–1, норадреналина в отношении кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток (ГМК) сосудистой стенки, фибробластов, мезангиальных клеток. Косвенные механизмыфармакологических эффектов блокаторов ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ 1– рецепторов, которая ведет к повышенному образованию АII, А–1–7, AIII, AIV. При блокаде АТ 1– рецепторов, эти пептиды вызывают дополнительную стимуляцию АТ 2 –, АТ 3 –, АТ 4 – и АТ х –рецепторов, способствуя, таким образом, артериальной вазодилатациии, натрийурезу, антипролиферативному действию (в том числе торможению гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов), регенерации тканей нейронов. Стимуляция АТ 2 –рецепторов в почечных клубочках приводит к увеличению эффективного почечного плазмотока. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов проникают через гемато–энцефалический барьер и тормозят активность пресинаптических–рецепторов симпатических нейронов, регулирующих высвобождение НА в синаптическую щель, по механизму положительной обратной связи. В условиях блокады АТ 1 –рецепторов, уменьшается высвобождения НА и стимуляция постсинаптических a 1 –адренорецепторов на мембранах нейронов и ГМК сосудистой стенки, что способствует центральным и периферическим симпатолитическим эффектам препаратов. Все препараты данной группы блокируют постсинаптические ангиотензиновые рецепторы 1 типа на ГМК сосудистой стенки. Блокаторы рецепторов А обладают органопротективным действием, что связано с блокадой АТ 1 –рецепторов и стимуляцией АТ 2 – и АТ x ––рецепторов. Ренопротективное действие. Блокаторы АТ 1 –рецепторов стимулируют АТ 2 –рецепторы, опосредующие дилатацию афферентных артериол и торможение пролиферации ГМК, мезангиальных клеток и фибробластв.

Выявлено значение блокаторов АТ 1 –рецепторов для замедления прогрессирования и предотвращения диабетической нефропатии у больных АГ и сахарным диабетом II типа.

Происходит снижение микроальбуминурии и нормализация экскреции белка . Влияние на микроальбуминурию у больных сахарным диабетом II типа, АГ и дыхательной недостаточностью блокаторов АТ 1 –рецепторов сравнимо по эффективности с таковым ингибиторов АПФ, однако, отмечена лучшая переносимость блокаторов ангиотензиновых рецепторов из–за отсутствия у них такого побочного эффекта, как кашель . Кардиопротективное действие. Блокаторы рецепторов вызывают обратное развитие ГЛЖ у больных АГ. Это действие у них более выражено, чем у атенолола и сравнимо с эффективностью ингибиторов АПФ. Обратное развитие ГЛЖ при лечении блокаторами АТ 1 –рецепторов обусловлено прямым антипролиферативным действием на кардиомиоциты и фибробласты, а также снижением системного АД. Препараты данной группы также способствуют новообразованию капилляров . Вазопротективное действие. Вазопротективное действия ингибиторов рецепторов А, связано с блокадой АТ 1 –рецепторов и стимуляцией АТ 2 – и АТ x –рецепторов, сопровождающейся активацией В 2 –брадикининовых рецепторов и повышенным образованием оксида азота и простагландинов. Под влиянием препаратов данной группы происходит ослабление, имеющейся у больных АГ, сахарным диабетом и атеросклерозом дисфункции эндотелия, что проявляется уменьшением вазоконстрикции и увеличением вазодилатации.

При назначении препаратов происходит торможение роста и пролиферации клеток эндотелия, ГМК и фибробластов в средней оболочке резистивных артерий, что приводит к уменьшению гипертрофии стенки сосудов и увеличению их просвета. Блокаторы АТ 1 –рецепторов ослабляют атерогенные эффекты, опосредованные этими рецепторами. Стимулируя АТ 2 – и АТ х –рецепторы, они вызывают активацию кининогена, образование оксида азота и простациклина, обладающих антиатерогенным действием. Показания к назначению блокаторов АТ 1 –рецепторов 1. Артериальная гипертензия. 2. ХСН (при плохой переносимости или противопоказаниям к ингибиторам АПФ). Кроме того, в ряде клинических рандомизированных исследований была показана эффективность некоторых блокаторов АТ 1 –рецепторов при диабетической нефропатии , постинфарктной дисфункции ЛЖ, поражениях почек, не связанных с сахарным диабетом, в профилактике рестенозов после коронарной ангиопластики. Также изучалось применение блокаторов АТ 1 –рецепторов для профилактики ГБ у лиц с повышенным нормальным АД, для первичной и вторичной профилактики инсультов, профилактики атеросклероза . Противопоказания к применению блокаторов АТ 1 –рецепторов Препараты обладают хорошей переносимостью.

Частота побочных эффектов при их применении такая же как при использовании плацебо.

Самые частые побочные эффекты препаратов данной группы – головная боль, головокружение, слабость. Основными противопоказаниями к назначению блокаторов АТ 1 –рецепторов являются беременность и индивидуальная непереносимость компонентов препаратов. Тяжелая печеночная недостаточность и обструкция желчевыводящих путей считаются относительными противопоказаниями, так как активные метаболиты многих из них в значительных количествах выводятся в составе желчи (в особенности кандезартана (67–80%) и тельмизартана (99%). Совместный прием с пищей замедляет всасывание блокаторов рецепторов А в желудочно–кишечном тракте, но не влияет на их биодоступность (кроме вальсартана – уменьшается на 40–50%). Взаимодействие блокаторов АТ 1 –рецепторов с другими препаратами Взаимодействие с диуретиками. Блокаторы АТ 1 –ангиотензиновых рецепторов усиливают гипотензивный эффект тиазидных (тиазидоподобных) диуретиков. Их сочетание можно использовать при недостаточно эффективной монотерапии. Существуют комбинированные препараты, содержащие блокатор АТ 1 –рецепторов ангиотензина и тиазидный диуретик: Ко–Диован (валсартан+гидрохлортиазид), Карвезид (ирбезартан+гидрохлортиазид), Гизаар (лозартан+гидрохлортиазид) и другие. Взаимодействие блокаторов АТ 1 –рецепторов ангиотензина с антагонистами кальция. Блокаторы АТ 1 –рецепторов потенцируют гипотензивное действие дигидропиридиновых антагонистов кальция (нифедипин, амлодипин и др.). Кроме того, блокаторы АТ 1 –рецепторов могут ослаблять активацию РАС и САС, вызываемую дигидропиридиновыми антагонистами кальция, в том числе и такой распространенный их эффект как тахикардия. Взаимодействие блокаторов АТ 1 –рецепторов с ингибиторами АПФ. По данным исследований, комбинация этих препаратов может быть эффективной для лечения высокорениновых форм АГ . При хронических заболеваниях почек сочетание блокаторов АТ 1 –рецепторов А и ингибиторов АПФ дает возможность получить дополнительный ренопротективный эффект (происходит значительное снижение протеинурии) (СALM, 2001).

Есть данные о об улучшении показателей ЦГД и подавлении активности РАС и САС у больных ХСН, получающих комбинацию препаратов, однако, при этом необходимо учитывать вероятность развития артериальной гипотензии (Val–HeFT, 1999) Взаимодействие блокаторов АТ 1 –рецепторов ангиотензина с b–адреноблокаторами. В исследованиях ELITE–II (2000) и Val–HeFT (2000) было выявлено отсутствие положительного влияния блокатора АТ 1 –рецепторов в отношении снижения риска неблагоприятных исходов в подгруппах пациентов, получавших, наряду с блокатором АТ 1 –рецептров, b–адреноблокатор и ингибитор АПФ, что позволило на тот момент сделать вывод о нежелательности этой тройной комбинации.

Однако, в более поздних исследованиях эти данные не нашли подтверждения. Взаимодействие блокаторов АТ 1 –рецепторов с нестероидными противовоспалительными препаратами. При применении индометацина происходит уменьшение вазоконстрикторного действия АII, опосредованного АТ 1 –рецепторами, что приводит к ослаблению гипотензивного эффекта блокаторов АТ 1 –рецепторов, вызванного воздействием на эти рецепторы. Кроме того, уменьшается образование простациклина участвующего в образовании ренина. Происходит уменьшение образования АII, который, в условиях блокады АТ 1 –рецепторов вызывает косвенную стимуляцию АТ 2 – и АТ x ––рецепторов. Это приводит к ослаблению вазодилатирующего и натрийуретического эффектов блокаторов АТ 1 –рецепторов.

В настоящее время на разных этапах клинической оценки находятся несколько блокаторов рецепторов ангиотензина II типа АТ 1 . По химической принадлежности они относятся к трем группам соединений: бифенил–тетразолы (лозартан и его производные кандесартан и ирбесартан и др.); небифениловые тетразолы (эпросартан и др.); негетероциклические соединения (валсартан). Диован ® (валсартан)– препарат, сочетающий высокую эффективность с хорошей переносимостью, отсутствием риска значимых лекарственных взаимодействий и простотой использования. Сродство Диована ® (валсартана) к АТ 1 –рецепторам в 20 000 раз больше, чем к рецепторам подтипа АТ 2 . Препарат не имеет сродства к a 1 , a 2 , и b 1 –адренорецепторам, а также к гистаминовым, субстанции Р, GABA A , GABA B , мускариновым, 5–НТ 1 – и 5–НТ 2 , бензодиазепиновым, m–опиатным, аденозин 1 –рецепторам и кальциевым каналам. Также валсартан подавляет все опосредованные АТ 1 –рецепторами эффекты ангиотензина II, включая вазопрессорный ответ и секрецию альдостерона. Действие Диована ® приводит к стабильной блокаде АТ 1 –рецепторов. С течением времени не наблюдается увеличения количества заблокированных рецепторов или снижения их чувствительности. Диован ® не изменяет частоту и ритм сердечных сокращений, ортостатическую адаптацию после изменений положения туловища, а также гемодинамических реакций вследствие симпатической стимуляции после нагрузки. Для реализации терапевтического эффекта препарата не требуется метаболических превращений. Он эффективен независимо от пола и возраста больных, как при кратковременном, так и при длительном применении. Диован ® контролирует артериальное давление в течение 24 часов после однократного приема. Терапевтическая доза составляет 80–160 мг в сутки.

Препарат удобен в применении, что повышает приверженность пациентов терапии. Диован ® имеет благоприятный профиль безопасности, что подтверждается данными обширной программы клинических исследований, в которой на настоящий момент времени завершили участие около 36 тысяч пациентов и более 10 тысяч продолжают участвовать. Результаты недавно завершившегося исследования VALUE, в котором приняли участие более 15 тысяч пациентов из 31 страны, доказали способность валсартана не только обеспечивать стабильный контроль артериального давления при длительном (многолетнем) применении, но и значимо уменьшать риск развития новых случаев сахарного диабета у больных артериальной гипертонией высокого риска . Полученные данные по праву помещают Диован ® среди препаратов первого выбора для лечения эссенциальной гипертонии.

Литература

1. Васильев В.Н., Чугунов В.С. Симпатико–адреналовая активность при различных функциональных состояниях человека.М.Мед,1985, 270 с

2. Карпенко М.А,. Линчак Р.М. Лечение артериальной гипертензии;www.cardiosit.ru/clinikal–lektures/

3. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Эволюция представлений о стресс–индуцированной артериальной гипертонии и применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, Кардиоваскулярная терапия и профилактика, №1, 2002, 4–15

ТАнгиотензин – гормон, вырабатываемый почками, его действие направлено на сужение сосудов. При повышенной его концентрации может подниматься артериальное давление. В таком случае эффективными будут препараты, блокирующие действие гормона.

Общие сведения

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (АРА) – новый класс препаратов, которые регулируют и нормализуют артериальное давление. Не уступают по эффективности препаратам с аналогичным спектром действия, но в отличие от них имеют один неоспоримый плюс – практически не имеют побочных эффектов.

Среди положительных свойств препаратов можно также отметить то, что они благотворно влияют на прогноз пациента страдающего гипертонией, способны защищать мозг, почки и сердце от поражений.

Наиболее распространенные группы лекарств:

сартаны;
антагонисты рецепторов ангиотензина;
блокаторы рецепторов ангиотензина.

Исследования этих препаратов, на данный момент, находятся пока ещё только в начальной стадии и будут продолжаться на протяжении ещё, как минимум, 4 лет. Существуют некоторые противопоказания к применению блокаторов рецепторов ангиотензина 2.

Применение препаратов недопустимо при беременности и во время кормления грудью, при гиперкалиемии, а также пациентам с тяжёлой формой почечной недостаточности и двухсторонним стенозом почечных артерий. Нельзя применять эти препараты детям.

Классификация препаратов

Блокаторы рецепторов ангиотензина по химическим составляющим можно разделить на 4 группы:

Телмисартан. Небифиниловое производное тетразола.
Эпросартан. Небифениловый нететразол.
Валсартан. Нециклическое соединение.
Лозартан, Кандесартан, Ирбесартан. Эта группа относится к бифениловым производным тетразола.

Существует множество торговых названий сартанов. Некоторые из них приведены в таблице:

Как действуют блокаторы?

Во время того, как артериальное давление начинает понижаться в почках, на фоне гипоксии (нехватке кислорода) вырабатывается ренин. Он оказывает влияние на неактивный ангиотензиноген, который трансформируется в ангиотензин 1. На него действует ангиотензинпревращающий фермент, который и переходит в форму ангиотензина 2.

Вступая в связь с рецепторами, ангиотензин 2 резко повышает артериальное давление. АРА действуют на эти рецепторы, из-за чего и снижается давление.

Блокаторы рецепторов ангиотензина не только борются с гипертензией, но и оказывают такое действие:

уменьшение гипертрофии левого желудочка;
уменьшение желудочковой аритмии;
уменьшение инсулинорезистенции;
улучшение диастолической функции;
снижение микроальбуминурии (выделение белка с мочой);
улучшение работы почек у пациентов с диабетической нефропатией;
улучшение кровообращения (при хронической сердечной недостаточности).

Сартаны могут быть использованы для профилактики структурных изменений в тканях почек и сердца, а также атеросклероза.

Кроме того, АРА в своём составе могут содержать активные метаболиты. В некоторых препаратах активные метаболиты действуют дольше самих лекарств.

Показания к применению

Применение блокаторов рецепторов ангиотензина 2 рекомендовано пациентам со следующими патологиями:

Артериальная гипертензия. Гипертоническая болезнь – главное показание к применению сартанов. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов хорошо переносятся пациентами, этот эффект можно сравнить с плацебо. Практически не вызывают неконтролируемую гипотензию. Также эти препараты, в отличие от бета-блокаторов, не влияют на обменные процессы и на половую функцию, отсутствует аритмогенный эффект. В сравнение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, АРА практически не вызывают кашель и ангионевротический отёк, не повышают концентрацию калия в крови. Блокаторы рецепторов ангиотензина редко вызывают толерантность к препарату у пациентов. Максимальный и стойкий эффект от приёма препарата наблюдается через две–четыре недели.
Поражение почек (нефропатия). Эта патология является осложнением гипертонии и/или сахарного диабета. На улучшение прогноза влияет уменьшение выделенного белка в моче, что замедляет процесс развития почечной недостаточности. Согласно последним исследованиям АРА уменьшают протеинурию (выделение белка с мочой), защищая почки, но эти результаты ещё не до конца доказаны.
Сердечная недостаточность. Развитие этой патологии обусловлено активностью . В самом начале заболевания это улучшает деятельность сердца, выполняя компенсаторную функцию. В ходе развития болезни происходит ремоделирование миокарда, что, в конечном счете, приводит к его дисфункции. Лечение при помощи блокаторов ангиотензиновых рецепторов при сердечной недостаточности обусловлено тем, что они способны избирательно подавлять активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Кроме того, среди показаний к применению блокаторов ангиотензиновых рецепторов являются такие заболевания:

инфаркт миокарда;
диабетическая нефропатия;
метаболический синдром;
фибрилляция предсердий;
непереносимость ингибиторов АПФ.

Дополнительные эффекты

Среди действий блокаторов рецепторов ангиотензина 2 отмечается также сниженный уровень холестерин липопротеидов низкой плотности и общего холестерина, улучшая показатели липидного обмена. Также эти препараты снижают показатели мочевой кислоты в крови.

Сартаны обладают следующими дополнительными клиническими эффектами:

аритмический эффект;
защита клеток нервной системы;
метаболические эффекты.

Побочные эффекты от приема блокаторов

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 отличаются хорошей переносимостью организмом больного. В принципе, эти препараты не имеют специфических побочных эффектов, в отличие от других групп препаратов аналогичного действия, но могут вызывать аллергические реакции, как и любой другой препарат.

Среди немногочисленных побочных эффектов можно отметить следующие:

головокружение;
головная боль;
бессонница;
боль в животе;
тошнота;
рвота;
запор.

В редких случаях пациент может наблюдать у себя такие расстройства:

болезненные ощущения в мышцах;
боли в суставах;
повышение температуры тела;
проявление симптомов ОРВИ (насморк, кашель, боль в горле).

Иногда отмечаются побочные эффекты со стороны мочеполовой и сердечно-сосудистой систем.

Особенности применения

Как правило, препараты, блокирующие ангиотензиновые рецепторы, выпускают форме таблеток, пить которые можно не зависимо от приёма пищи. Максимально устойчивая концентрация препарата достигается спустя две недели регулярного приёма. Срок выведения из организма – минимум 9 часов.

Блокаторы ангиотензина 2 могут отличаться между собой по спектру действия.

Особенности приема Лозартана

Курс лечения гипертензии составляет 3 недели и более, в зависимости от индивидуальных особенностей.

Кроме того, этот препарат снижает концентрацию мочевой кислоты в крови и выводит воды натрия из организма. Дозировка корректируется лечащим врачом исходя из следующих показателей:

Комбинированное лечение, включающее применение этого препарата с диуретиками, предполагает употребление не более 25 мг. в сутки.
При возникновении побочных эффектов, таких как головная боль, головокружение, снижение артериального давления дозировку препарата необходимо снизить.
У пациентов с печёночной и почечной недостаточностью препарат назначают с осторожностью и в малых дозах.

Противопоказания к приему Валсартана

Препарат воздействует только на рецепторы АТ-1, блокируя их. Эффект от однократного приёма достигается спустя 2 часа. Назначается только лечащим врачом, так как существует риск того, что препарат может навредить.

С осторожностью подходить к использованию препарата следует пациентам, у которых наблюдаются такие патологии:

Непроходимость жёлчных путей. Препарат выводится из организма с желчью, поэтому больным, у которых наблюдаются нарушения в работе этого органа, не рекомендуется применение валсартана.
Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с этим диагнозом необходим контроль уровня мочевины сыворотке крови, а также креатинина.
Дисбаланс водно-солевого обмена. В этом случае в обязательном порядке требуется коррекция этого нарушения.

Важно! При использовании Валсартана у пациента могут наблюдаться такие симптомы, как кашель, отёки, диарея, бессонница, снижение половой функции. Во время приёма препарата появляется риск развития различных вирусных инфекций.

С осторожностью следует принимать препарат во время выполнения работ, требующих максимальной концентрации внимания.

Назначение Иберсартана

Действие препарата направлено на:

уменьшение нагрузки на сердце;
устранение сосудосуживающего действия ангиотензина 2;
снижение .

Эффект от приема этого препарата достигается по истечении 3 часов. После завершения курса приёма Иберсартана артериальное давление планомерно возвращается к своей исходной величине.

Иберсартан не предотвращает развитие атеросклероза, в отличие от большинства антагонистов рецепторов ангиотензина, так как не влияет на липидный обмен.

Важно! Препарат предполагает ежедневный приём в одно и то же время. При пропуске приёма удваивать дозу категорически не рекомендуется.

Побочные реакции при приёме Иберсартана:

головная боль;
тошнота;
головокружение;
слабость.

Эффективность Эпросартана

При лечении гипертензии оказывает мягкий и стойкий эффект на протяжении суток. При прекращении приёма не наблюдается резких скачков давления. Эпросартан назначают даже при сахарном диабете, так как он не влияет на уровень сахара в крови. Препарат также можно принимать пациентам с почечной недостаточностью.

Эпросартан имеет следующие побочные эффекты:

кашель;
насморк;
головокружение;
головная боль;
диарея;
боль за грудиной;
одышка.

Побочные реакции, как правило, носят кратковременный характер и не требуют корректировки дозы или полной отмены препарата.

Особенности приема Телмисартана

Наиболее сильный препарат среди сартанов. Вытесняет ангиотензин 2 из связи с рецепторами АТ-1. Может назначаться пациентам с нарушением в работе почек, при этом дозировка не меняется. Однако в некоторых случаях может вызывать гипотонию даже в малых дозах.

Телмисартан противопоказан пациентам с такими нарушениями:

первичный альдостеронизм;
тяжёлые нарушения функции печени и почек.

Не назначают препарат во время беременности и в период лактации, а также детям и подросткам.

Среди побочных эффектов применения Телмисартана можно отметить:

диспепсию;
диарею;
ангионевротический отёк;
боли в пояснице;
боли в мышцах;
развитие инфекционных заболеваний.

Телмисартан относится к группе препаратов, которые действуют по накоплению. Максимальный эффект от применения может быть достигнут спустя месяц регулярного приёма препарата. Поэтому важно не корректировать самостоятельно дозировку в первые недели приёма.

Несмотря на то, что препараты, блокирующие ангиотензиновые рецепторы имеют минимум противопоказаний и побочных эффектов принимать их следует с осторожностью ввиду того, что эти средства находятся ещё на стадии изучения. Корректную дозу для лечения повышенного артериального давления у больного может назначать исключительно лечащий врач, так как самолечение может привести к нежелательным последствиям.

Для цитирования: Подзолков В.И., Осадчий К.К. Блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии: фокус на валсартан // РМЖ. 2009. №8. С. 552

Выбор препарата для лечения артериальной гипертензии (АГ) остается непростой задачей. В настоящее время в распоряжении врачей имеется не менее 7 групп антигипертензивных препаратов, 5 из которых являются, согласно современным международным и отечественным рекомендациям , препаратами первого ряда. С одной стороны, наличие множества препаратов обеспечивает врачу широкие возможности индивидуального подбора необходимого лечения в каждом отдельном случае, а с другой стороны, порождает проблему выбора конкретного лекарства. Этот выбор необходимо осуществлять с учетом множества факторов, среди которых как особенности пациента и течения его болезни, так и свойства лекарственного препарата.
За последние годы требования, предъявляемые к лекарственным препаратам для лечения АГ, существенно изменились. Хотя снижение артериального давления (АД) само по себе остается важнейшей задачей антигипертензивной терапии , наличие у лекарства лишь антигипертензивного эффекта сегодня нельзя считать достаточным. Современный препарат для лечения АГ должен отвечать комплексу требований. Во-первых, это антигипертензивная эффективность. Под ней сегодня понимается не только снижение АД как таковое, но и способность препарата оказывать стойкий антигипертензивный эффект, то есть возможность длительного удержания целевых значений АД на фоне лечения. При этом желательно, чтобы препарат благоприятно влиял на суточный профиль АД и был эффективен в особых группах пациентов: у пожилых, у больных сахарным диабетом (СД), при изолированной систолической АГ (ИСАГ) и др. Во-вторых, это способность препарата ока-зывать положительное влияние на состояние органов-мишеней (сердце, почки, сосуды), то есть органопротективные свойства. Эти свойства оцениваются в основном по способности лекарств влиять на такие мар-керы, как масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), микроальбуминурия (МАУ), толщина комплекса интима/медиа и др. В-третьих, современный антигипертензивный препарат должен продемонстрировать влияние на конечные точки в ходе рандомизированных клинических испытаний (РКИ). Желательно, чтобы это были «жесткие» конечные точки, такие как сердечно-сосудистая, а в идеале - общая смертность. В-четвертых, современный антигипертензивный препарат должен быть безопасен. Под этим понимается не только благоприятный профиль нежелательных побочных явлений и общая переносимость лечения, но и отсутствие отрицательного влияния на различные органы и системы организма в долгосрочной перспективе. Сегодня особенно важно, чтобы антигипертензивный препарат не способствовал развитию СД de novo, то есть не обладал так называемым «продиабетогенным» действием, был метаболически нейтрален, не способствовал прогрессированию атеросклероза, не ухудшал сексуальную функцию. И, наконец, современный антигипертензивный препарат должен быть удобен в применении, предпочтительно 1 раз в сутки, что способствует повышению приверженности пациентов к лечению.
Из имеющихся 5 основных классов антигипертензивных препаратов блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II (БРА) являются наиболее новыми. Но при этом за свою короткую историю они доказали соответствие всем предъявляемым требованиям в отличие от некоторых классов, по поводу которых продолжаются дебаты.
Фармакодинамические эффекты БРА связаны с их способностью блокировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) на уровне ангиотензиновых рецепторов 1 типа (АТ1). Именно через активацию этих рецепторов по современным представлениям реализуется патологическое влияние высоких концентраций основного эффектора РААС ангиотензина II при сердечно-сосудистых заболеваниях (рис. 1).
Первым классом препаратов, блокирующих РААС, внедренным в клиническую практику, стал класс ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Эти препараты прекрасно зарекомендовали себя в лечении АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и хронических заболеваний почек. Однако, как известно, помимо классических АПФ-зависимых путей образования ангиотензина II, существуют и альтернативные, связанные с воздействием на ангиотензиноген и ангиотензин I химаз, катепсина G и калликреин-подобных ферментов. По-это-му ингибирование АПФ не может полностью блокировать образование ангиотензина II, особенно в тканях, где альтернативные пути его образования наиболее активны. Это имеет большое значение, т.к. именно ак-тив-ности тканевых РААС отводится ведущая роль в развитии поражения органов-мишеней при АГ. С другой сто-роны, уменьшение образования ангиотензина II под действием иАПФ приводит к снижению стимуляции АТ2-рецепторов, вероятно, оказывающих определенное контррегуляторное влияние в отношении эффектов АТ1-рецепторов (рис. 1). Напротив, прямая блокада АТ1-ре--цепторов с помощью БРА обеспечивает стимуляцию АТ2-рецепторов неизменной концентрацией ангиотензина II и, кроме того, не воздействует на процессы деградации брадикинина. В результате резко снижается частота развития кашля - основного побочного действия иАПФ.
Первым синтетическим БРА, созданным еще в 1971 году (кстати, раньше, чем первый ингибитор АПФ), был пептид саралазин . Однако он обладал свойствами частичного агониста и мог использоваться только для парентерального введения. Впервые непептидные БРА были синтезированы на основе имидазолиновых производных в середине 80-х годов XX века и явились прототипами для современного поколения этих лекарственных препаратов. Эти субстанции имели преимущества в виде достаточной абсорбции из желудочно-кишечного тракта, биодоступности, отсутствия частичной активности агониста и селективности в блокаде ангиотензиновых рецепторов 1 типа . В клиническую практику БРА были внедрены в 1994 г., когда для лечения АГ был зарегистрирован первый препарат этой группы - лозартан. Позднее были созданы валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан и эпросартан. Основные фармакокинетические свойства современных БРА представлены в таблице 1.
В современных рекомендациях по лечению АГ БРА рассматриваются как препараты первого ряда, подходящие для стартовой терапии неосложненной АГ . Кроме того, выявленные в ходе клинических испытаний, дополнительные эффекты БРА позволили сформировать ряд дополнительных показаний для использования этих препаратов у больных АГ с поражением органов-мишеней, при различных клинических ситуациях и при наличии сопутствующих состояний (табл. 2), что нашло свое отражение в национальных рекомендациях по лечению АГ.
Важнейшей особенностью БРА является их уникальный профиль переносимости. Результаты множества РКИ неизменно показывают, что частота побочных эффектов при использовании препаратов этой группы даже в высоких дозировках крайне низка и сопоставима с плацебо. Долгое время это служило основанием считать БРА своеобразной заменой иАПФ при непереносимости последних. Однако за последние годы накоплена большая доказательная база, свидетельствующая о том, что и по основным фармакодинамическим эффектам, и по воздействию на конечные точки БРА не уступают другим классам антигипертензивных препаратов.
В 2008 г. опубликован крупный мета-анализ , в котором сравнивалась эффективность БРА и иАПФ при АГ. Были проанализированы результаты 61 исследования с прямым сравнением БРА и иАПФ, в том числе 47 РКИ. В результате была показана практически одинаковая способность БРА и иАПФ снижать АД у больных АГ. В 37 РКИ различий в антигипертензивной эффективности БРА и иАПФ выявлено не было, в 8 РКИ отмечена более высокая эффективность БРА, а в 2 исследованиях - иАПФ. При этом было отмечено, что частота отмены терапии гораздо выше на фоне использования иАПФ, тогда как БРА лучше переносились пациентами и поэтому обеспечивали большую приверженность к лечению. По частоте таких побочных эффектов, как головная боль и головокружение, БРА и иАПФ существенно не различались, но кашель при применении БРА отмечался в 3 раза реже, причем в когортных исследованиях его суммарная частота не превышала 0,6%. В этом ме-та-ана-лизе не было выявлено существенных различий между иАПФ и БРА по влиянию на основные конечные точки (инфаркт миокарда, инсульт, ХСН), а также на качество жизни, уровни липидов, ГЛЖ и пр.
В другом недавнем мета-анализе 46 РКИ, включавших 13 451 пациента с АГ, была оценена антигипертензивная эффективность 9 различных БРА . Было показано, что все БРА обладают сходной способностью снижать АД, не уступающей таковой иАПФ. При этом от 60 до 70% максимального антигипертензивного эффекта достигалось при использовании 1/8-1/4 от максимально рекомендованной дозы БРА, а применение 1/2 от максимальной дозы обеспечивало 80% эффекта.
Одним из широко применяемых БРА является валсартан. Он быстро всасывается из желудочно-ки-шеч-ного тракта, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема внутрь; в эти же сроки проявляется антигипертензивный эффект препарата. Длительный период полувыведения (около 9 ч), а также прочная связь с АТ1-рецепторами обеспечивает 24-часовое поддержание эффекта, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. В этом году на Российском фармацевтическом рынке появился препарат Вальсакор (фармацевтическая компания «КРКА»), таблетки 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана.
Антигипер-тен-зив-ная эффективность валсартана подтверждена в ряде РКИ, в том числе в сравнении с другими антигипертензивными препаратами. В частности, в двух исследованиях валсартан в дозе 80 мг/сут. не уступил по эффективности 20 мг эналаприла При этом частота наступления кашля на фоне валсартана бы-ла ниже, чем на фоне эналаприла практически в 6 раз.
Более масштабные данные получены в ходе открытого многоцентрового рандомизированного испытания Val-MARC по оценке влияния снижения АД на концентрацию С-реактивного белка у 1668 больных АГ 2 ст. . Применение валсартана в дозе 160-320 мг обеспечило снижение систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) на 18 и 9 мм рт.ст. соответственно. Интересно, что антигипертензивный эффект валсартана проявляется, начиная с очень низких дозировок (20-40 мг/сут.), и возрастает по мере наращивания дозы. При этом снижение АД на фоне приема валсартана в дозировке 80-320 мг происходит с сохранением нормального суточного ритма . Позднее эти данные получили подтверждение при объединенном анализе результатов 9 исследований, включивших 803 пациента с АГ 1 ст., где было показано как нарастание антигипертензивного эффекта, так и частоты достижения целевого АД при повышении дозы валсартана с 80 до 160 мг/сут. . Показанная эффективность в широком диапазоне доз делает валсартан удобным для применения у больных АГ с различной степенью повышения АД и в комбинированной терапии, когда могут быть полезны невысокие дозировки препарата.
Интересные данные получены в небольшом испытании валсартана с использованием амбулаторного су-точного мониторирования АД. У 90 больных АГ 1-2 ст. было отмечено равное снижение среднесуточных значений САД и ДАД как при утреннем, так и при вечернем однократном приеме 160 мг препарата . Таким образом, время приема валсартана не влияет на стабильность его антигипертензивного действия. Эти данные имеют существенное значение, так как позволяют врачу более гибко использовать препарат, учитывать индивидуальные особенности пациента в условиях полиморбидности и неизбежной полипрагмазии. В конечном итоге это может повысить приверженность к терапии, которая является непременным условием эффективного лечения АГ.
При сопоставлении антигипертензивной эффективности валсартана и эналаприла у пациентов пожилого возраста степень снижения АД оказалась одинаковой . Эффективность валсартана при ИСАГ изучалась в исследовании Val-Syst в сравнении с амлодипином . Было показано, что оба препарата эффективно снижали САД, однако на фоне валсартана частота нежелательных явлений была в полтора раза ниже . Таким образом, прием валсартана в ряде случаев может быть альтернативой обычному лечению АГ у пожилых больных.
Важно отметить, что БРА обладают выраженными органопротективными свойствами. Так, мета-анализ , включавший 3767 пациентов из 146 групп лечения и 346 пациентов из 17 групп плацебо, стандартизованных по длительности лечения и величине ДАД, показал, что БРА обеспечивают наибольшее уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) (-13%), превосходя антагонисты кальция (-11%), иАПФ (-10%), диуретики (-8%) и β -адрено-блокаторы (-6%).
Способность валсартана уменьшать выраженность ГЛЖ у пациентов с АГ продемонстрирована в нескольких исследованиях . В частности, в сравнительном исследовании с амлодипином было отмечено, что при одинаковом снижении АД индекс ММЛЖ в группе валсартана достоверно уменьшился на 16%, а в группе амлодипина - лишь на 1,2%, причем недостоверно .
Важные результаты получены в исследованиях Val-PREST и VALVACE. Показано, что терапия валсартаном уменьшает риск развития рестенозов и повторных вмешательств у пациентов, перенесших транслюминальную баллонную ангиопластику коронарных артерий . О кардиопротективных свойствах свидетельствует также доказанная в исследованиях VALUE и Val-HeFT способность валсартана уменьшать риск развития новых случаев фибрилляции предсердий у пациентов с АГ и ХСН.
К преимуществам БРА относится и их доказанный нефропротективный эффект, важнейшим компонентом которого является антипротеинурическое действие. В недавно опубликованном мета-анализе оценивали влияние БРА в сравнении с плацебо или другими антигипертензивными препаратами, а также комбинации БРА и иАПФ на протеинурию при хронической болезни почек . Проанализировали данные 49 исследований (всего 6181 пациент), включавших 72 сравнения с длительностью наблюдения от 1 до 4 мес. и 38 сравнений с длительностью наблюдения от 5 до 12 мес. Результаты мета-анализа показали, что БРА эффективнее плацебо и антагонистов кальция уменьшают протеинурию как на протяжении 1-4 мес., так и 5-12 мес. Интересно, что комбинация БРА и иАПФ оказалась более эффективной в уменьшении протеинурии, чем каждая из групп препаратов в отдельности.
Нефропротективные свойства валсартана у больных с АГ на фоне СД 2 типа изучались в многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании MARVAL . В результате при одинаковом снижении АД в обеих группах уровень экскреции альбумина (УЭА) в группе валсартана снизился на 44%, а в группе амлодипина - лишь на 8%, разница между группами была достоверной. Доля больных, достигших уровня нормоальбуминурии, на фоне приема валсартана (29,9%) была достоверно выше таковой на фоне приема амлодипина (14,5%). При этом снижение УЭА в группе валсартана начиналось уже с первых недель лечения и на низких дозах (80 мг/сут.). Напротив, в группе амлодипина в первые 8 недель УЭА увеличивался, а снижение его началось лишь после увеличения дозы препарата вдвое (до 10 мг/сут.), то есть на фоне усиления антигипертензивного эффекта. Кроме того, валсартан оказал влияние на УЭА не только у больных АГ, но и у пациентов с исходно нормальным АД. Эти данные позволили предположить, что валсартан способен уменьшать степень альбуминурии независимо от способности снижать АД.
Позднее антипротеинурическая эффективность валсартана при АГ и СД 2 типа получила подтверждение в японском открытом одноцентровом сравнительном исследовании SMART . Было показано, что при одинаковой антигипертензивной эффективности отношение альбумин/креатинин (ОАК) в моче в группе лечения валсартаном достоверно снизилось на 32%, а в группе лечения амлодипином - увеличилось на 18%. Доля пациентов, у которых отмечена ремиссия или регрессия МАУ, была достоверно больше в группе валсартана в сравнении с амлодипином. И в этом исследовании на фоне приема валсартана отмечалось непрерывное прогрессивное уменьшение ОАК. В группе приема амлодипина уменьшение ОАК выявлено лишь у больных, достигших целевых значений АД. При недостижении целевого АД в группе амлодипина ОАК увеличивалось на 40%. Таким образом, вновь подтвердилось предположение о том, что валсартан уменьшает МАУ независимо от снижения АД.
Интересные данные о влиянии различных дозировок валсартана на уровень протеинурии у пациентов с АГ и СД 2 типа получены в исследовании DROP . Пациентов рандомизировали в 3 группы, в которых валсартан назначался в одной из дозировок - 160, 320 или 640 мг в сут. В результате было отмечено достоверное уменьшение УЭА при применении препарата в дозе 160 мг на 36%, а в дозах 320 и 640 мг - на 44 и 48% соответственно. Доля пациентов, достигших нормальных значений УЭА (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
Влияние валсартана на конечные точки было убедительно продемонстрировано в исследования Jikei Heart Study, выполненном по инициативе исследователей . В это РКИ включили 3081 больного АГ и/или ИБС, и/или ХСН. Рандомизированные в 2 группы они в дополнение к стандартной терапии получали валсартан (40-160 мг/сут.) или обычное лечение (не включавшее БРА). Исследование было досрочно прекращено по этическим соображениям, поскольку через 3,1 года наблюдения отмечены достоверные преимущества валсартана. На фоне терапии валсартаном было отмечено достоверное снижение риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости на 39%. Кроме того, наблюдалось снижение риска первичного или повторного инсульта на 40%, снижение риска госпитализации по причине стенокардии на 65%, снижение риска госпитализации по причине сердечной недостаточности на 47% и снижение риска развития расслаивающей аневризмы аорты на 81%.
Важным положительным свойством БРА является их способность уменьшать риск развития новых случаев СД у больных АГ, превосходя в этом отношении другие классы антигипертензивных препаратов. Этот эффект был продемонстрирован в отдельных РКИ, в частности, для валсартана в исследовании VALUE и в рамках клинической практики . Крупный мета-анализ 22 РКИ, включавших 143 153 пациента с АГ, не имевших на момент включения в исследования СД, показал, что БРА снижают риск СД de novo почти в 2 раза, превосходя в этом все другие классы антигипертензивных препаратов, включая иАПФ. Это свойство БРА представляется весьма значимым, поскольку неуклонный рост числа больных СД 2 типа во всем мире представляет собой важнейшую медико-социальную проблему.
БРА отличаются благоприятным метаболическим профилем. Показано, например, что валсартан улучшает чувствительность периферических тканей к глюкозе у пациентов с АГ . Поэтому БРА рекомендованы для использования у пациентов с АГ на фоне метаболического синдрома .
Среди преимуществ БРА необходимо отметить и позитивное влияние на такой важнейший аспект качества жизни, как сексуальная функция у мужчин и женщин с АГ. Это было убедительно продемонстрировано для валсартана . Возможно, это является одним из наиболее значимых факторов, объясняющих максимально длительное сохранение пациентами приверженности к назначенному лечению БРА .
Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают выраженным антигипертензивным действием, комплексом органопротективных свойств и доказанным влиянием на важнейшие конечные точки. Великолепный профиль переносимости и безопасности у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом, а также высокие показатели приверженности к лечению БРА позволяют рекомендовать более широкое использование препаратов этой группы, в частности, валсартана, в лечении артериальной ги-пер-тензии.

Литература
1. 2003 European Society of Hypertension -European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003;21(6):1011-53.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-87.
3. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. 2008 г.
4. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A specific compepitive antagonist of the vascular action of angiotensin II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotensin II receptor antagonists: A new approach to blockade of the renin-angiotensin system. Am heart J. 1994; 127:1388-401.
6. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension. Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):16-29.
7. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright JM.Blood pressure lowering efficacy of angiotensin receptor blockers for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD003822.
8. Holwerda et al. J Hypertens 1996;14(9):1147-1151.
9. Mallion et al. Blood Press Monit 1997;2(4):179-184.
10. Ridker et al. Hypertension 2006;48(1):73-79.
11. Neutel et al. Clin Ther 1997;19(3):447-458.
12. Weir et al. J Clin Hypertens 2006;8(5;suppl A):A102 (P-232).
13. Hermida et al. Hypertension 2003;42:283-290.
14. Fogari et al. Eur J Clin Pharmacol 2004 Feb;59(12):863-8.
15. Malacco et al. Clin Ther 2003;25:2765-2780.
16. Malacco E et al. Am J Hypertens. 2003;16:126A.
17. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE.A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med. 2003 Jul;115(1):41-6.
18. Mutlu H, Ozhan H, Okcun B et al. The Efficacy of Valsartan in Essential Hypertension and its Effects on Left Ventricular Hypertrophy. Blood Pressure 2002; 11: 53-5.
19. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A et al. Influence of the angiotensin II antagonist valsartan on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension. Circulation 1998; 98: 2037-42.
20. Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-212.
21. Peters S, Gotting B, Trummel M et al. Valsartan for prevention of restenosis after stenting of type B2/C lesions: the VAL-PREST trial. J Invasive Cardiol 2001; 13: 93-7.
22. Peters S, Trummel M, Meyners W et al. Valsartan versus ACE inhibition after bare metal stent implantation-results of the VALVACE trial. Int J Cardiol 2005; 98: 331-5.
23. Schmieder R, Hua T. Reduced Incidence of New Onset Atrial Fibrillation with Angiotensin II Receptor Blockade: The VALUE-Trial. J Hypertens 2006; 24 (Suppl.): S3.
24. Maggioni AP, Latini R, Carson PE et al. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149: 548-57.
25. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF.Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):30-48.
26. Viberti G et al. Circulation. 2002;106:672-678.
27. The Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART) Group. Reduction of Microalbuminuria in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Care; 2007:30,6:1581-1583.
28. Hollenberg et al. American Heart Association 2006 (abstract).
29. Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. Lancet 2007; 369: 1431-9.
30. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G et al. Effects of valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial. J Hypertens 2006; 24: 1405-12.
31. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G et al. Risk of diabetes in a real-world setting among patients initiating antihypertensive therapy with valsartan or amlodipine. J Hum Hypertens 2007; 21: 374-80.
32. WJ Elliott, PM Meyer. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:201 -07.
33. Top C, Cingozbay BY, Terekeci H et al. The effects of valsartan on insulin sensitivity in patients with primary hypertension. J Int Med Res 2002; 30: 15-20.
34. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. Москва, 2007. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; приложение 2: 3-26.
35. Fogari R, Preti P, Derosa G et al. Effect of antihypertensive treatment with valsartan or atenolol on sexual activity and plasma testosterone in hypertensive men. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 177-80.
36. Fogari R, Zoppi A, Poletti L et al. Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study. Am J Hypertens 2001; 14: 27-31.
37. Fogari R, Preti P, Zoppi A et al. Effect of valsartan and atenolol on sexual behavior in hypertensive postmenopausal women. Am J Hypertens 2004; 17: 77-81.
38. Bloom BS. Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy. Clin Ther 1998; 20: 671-81.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (блокаторы АТ 1 -рецепторов)

Как действуют блокаторы АТ 1 -рецепторов?

По механизму действия блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР), как и ингибиторы АПФ, влияют на ренинангиотензиновую систему. Однако этот класс работает «более прицельно», так как убирает избыточные эффекты ангиотензина и альдостерона путем блокады АТ-рецепторов, на которые эти прессорные (повышающие АД) агенты воздействуют. БАР препятствуют образованию ангиотензина – вещества, вызывающего сужение сосудов, и сосуды расширяются. В результате снижается артериальное давление.

Какие существуют блокаторы АТ 1 -рецепторов?

В настоящее время в арсенале врачей имеется целый ряд представителей этой группы. Наиболее широкое применение получил первый представитель этой группы – лозартан. Действие всех препаратов этой группы сравнимо по эффективности и продолжительности (до 24 часов). Телмисартан обладает наиболее продолжительным действием (до 36 часов), позволяя длительно контролировать АД. У этого препарата есть еще ряд особенностей, так как он положительно влияет на углеводный обмен, и предпочтение ему следует отдавать при сахарном диабете. Он показан пациентам с заболеваниями почек.

Принимали ли Вы блокаторы АТ1-рецепторов, ингибиторы АПФ раньше, как Вы на них реагировали, беспокоил ли Вас при этом сухой кашель.

Выявляли ли у вас изменения почек, печени.

Вы беременны или хотите в ближайшее время иметь ребенка, какие средства контрацепции вы используете.

Препараты подгрупп исключены . Включить

Описание

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, или блокаторы АТ 1 -рецепторов — одна из новых групп антигипертензивных средств. Она объединяет лекарственные средства, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС ) посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами.

РААС играет важную роль в регуляции АД , патогенезе артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности (ХСН ) , а также ряда других заболеваний. Ангиотензины (от angio — сосудистый и tensio — напряжение) — пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа 2 -глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина (фермент, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек) полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I — биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям. Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ ) , образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид — ангиотензин II, являющийся высокоактивным эндогенным прессорным соединением.

Ангиотензин II — основной эффекторный пептид РААС . Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает ОПСС , вызывает быстрое повышение АД . Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях — увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии.

Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада — 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N — ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза.

Известно, что помимо РААС системного кровотока, активация которой приводит к краткосрочным эффектам (в т.ч. таким как вазоконстрикция, повышение АД , секреция альдостерона), имеются локальные (тканевые) РААС в различных органах и тканях, в т.ч. в сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах. Повышенная активность тканевых РААС обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др.

В настоящее время показано, что у человека, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, существуют альтернативные пути — с участием химаз, катепсина G, тонина и др. сериновых протеаз. Химазы, или химотрипсиноподобные протеазы, представляют собой гликопротеины с молекулярной массой около 30000. Химазы имеют высокую специфичность по отношению к ангиотензину I. В разных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования ангиотензина II. Так, в ткани миокарда человека обнаружена кардиальная серинпротеаза, ее ДНК и мРНК. При этом наибольшее количество этого фермента содержится в миокарде левого желудочка, где на долю химазного пути приходится более 80%. Химазозависимое образование ангиотензина II превалирует в миокардиальном интерстиции, адвентиции и медии сосудов, тогда как АПФ-зависимое — в плазме крови.

Ангиотензин II может формироваться и непосредственно из ангиотензиногена путем реакций, катализируемых тканевым активатором плазминогена, тонином, катепсином G и др.

Полагают, что активация альтернативных путей образования ангиотензина II играет большую роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.

Физиологические эффекты ангиотензина II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы.

К настоящему времени установлено существование нескольких подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ 1 , АТ 2 , АТ 3 и АТ 4 и др.

У человека идентифицированы и наиболее полно изучены два подтипа мембраносвязанных, сопряженных с G-белком рецепторов ангиотензина II — подтипы АТ 1 и АТ 2 .

АТ 1 -рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга.

Большинство физиологических эффектов ангиотензина II, включая и неблагоприятные, опосредуется АТ 1 -рецепторами:

Артериальная вазоконстрикция, в т.ч. вазоконстрикция артериол почечных клубочков (особенно выносящих), повышение гидравлического давления в почечных клубочках,

Усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах,

Секреция альдостерона корой надпочечников,

Секреция вазопрессина, эндотелина−1,

Высвобождение ренина,

Усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпатико-адреналовой системы,

Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессов ремоделирования сосудов и сердца.

При артериальной гипертензии на фоне чрезмерной активации РААС опосредуемые АТ 1 -рецепторами эффекты ангиотензина II прямо или косвенно способствуют повышению АД . Кроме того, стимуляция этих рецепторов сопровождается повреждающим действием ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему, включая развитие гипертрофии миокарда, утолщение стенок артерий и др.

Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ 2 -рецепторами, были обнаружены лишь в последние годы.

Большое количество АТ 2 -рецепторов обнаружено в тканях плода (в т.ч. и в мозге). В постнатальном периоде количество АТ 2 -рецепторов в тканях человека уменьшается. Экспериментальные исследования, в частности у мышей, у которых был разрушен ген, кодирующий АТ 2 -рецепторы, позволяют предположить их участие в процессах роста и созревания, включая пролиферацию и дифференцировку клеток, развитие эмбриональных тканей, а также формирование исследовательского поведения.

АТ 2 -рецепторы найдены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, в т.ч. в матке, атрезированных фолликулах яичников, а также в ранах кожи. Показано, что количество АТ 2 -рецепторов может увеличиваться при повреждении тканей (в т.ч. сосудов), инфаркте миокарда, сердечной недостаточности. Предполагают, что эти рецепторы могут быть вовлечены в процессы регенерации тканей и программированной гибели клеток (апоптоз).

Исследования последних лет показывают, что кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ 2 -рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ 1 -рецепторов, и являются относительно слабо выраженными. Стимуляция АТ 2 -рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в т.ч. подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов.

Физиологическая роль рецепторов ангиотензина II второго типа (АТ 2) у человека и их связь с кардиоваскулярным гомеостазом в настоящее время до конца не выяснены.

Синтезированы высокоселективные антагонисты АТ 2 -рецепторов (CGP 42112А, PD 123177, PD 123319), которые используются в экспериментальных исследованиях РААС .

Другие ангиотензиновые рецепторы и их роль в организме человека и животных мало изучены.

Из клеточной культуры мезангия крыс выделены подтипы АТ 1 -рецепторов — АТ 1а и АТ 1b , различающиеся аффинностью к пептидным агонистам ангиотензина II (у человека эти подтипы не обнаружены). Из плаценты крыс выделен АТ 1с -подтип рецепторов, физиологическая роль которого пока не ясна.

АТ 3 -рецепторы, обладающие сродством к ангиотензину II, обнаружены на мембранах нейронов, функция их неизвестна. АТ 4 -рецепторы найдены на эндотелиальных клетках. Взаимодействуя с этими рецепторами, ангиотензин IV стимулирует высвобождение из эндотелия ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. АТ 4 -рецепторы обнаружены также на мембранах нейронов, в т.ч. в гипоталамусе, предположительно, в мозге они опосредуют познавательные функции. Тропностью к АТ 4 -рецепторам обладает, кроме ангиотензина IV, также ангиотензин III.

Многолетние исследования РААС не только выявили важное значение этой системы в регуляции гомеостаза, в развитии сердечно-сосудистой патологии, влиянии на функции органов-мишеней, среди которых наиболее важными являются сердце, кровеносные сосуды, почки и мозг, но и привели к созданию лекарственных средств, целенаправленно действующих на отдельные звенья РААС .

Научной основой создания лекарственных средств, действующих путем блокады ангиотензиновых рецепторов, явилось изучение ингибиторов ангиотензина II. Экспериментальные исследования показывают, что антагонистами ангиотензина II, способными блокировать его образование или действие и понизить таким образом активность РААС , являются ингибиторы образования ангиотензиногена, ингибиторы синтеза ренина, ингибиторы образования или активности АПФ , антитела, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, в том числе синтетические непептидные соединения, специфически блокирующие АТ 1 -рецепторы, и др.

Первым блокатором рецепторов ангиотензина II, внедренным в терапевтическую практику в 1971 г., был саралазин — пептидное соединение, близкое по структуре к ангиотензину II. Саралазин блокировал прессорное действие ангиотензина II и понижал тонус периферических сосудов, уменьшал содержание альдостерона в плазме, понижал АД . Однако к середине 70-х годов опыт применения саралазина показал, что он обладает свойствами частичного агониста и в ряде случаев дает плохо прогнозируемый эффект (в виде чрезмерной гипотензии или гипертензии). При этом хороший гипотензивный эффект проявлялся при состояниях, сопряженных с высоким уровнем ренина, тогда как на фоне низкого уровня ангиотензина II или при быстрой инъекции АД повышалось. В связи с наличием агонистических свойств, а также ввиду сложности синтеза и необходимости парентерального введения широкого практического применения саралазин не получил.

В начале 90-х годов был синтезирован первый непептидный селективный антагонист АТ 1 -рецепторов, эффективный при приеме внутрь — лозартан, получивший практическое применение в качестве антигипертензивного средства.

В настоящее время в мировой лечебной практике применяются или проходят клинические испытания несколько синтетических непептидных селективных АТ 1 -блокаторов — валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан, олмесартана медоксомил, азилсартана медоксомил, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан пока не зарегистрированы в России).

Существует несколько классификаций антагонистов рецепторов ангиотензина II: по химической структуре, фармакокинетическим особенностям, механизму связывания с рецепторами и др.

По химической структуре непептидные блокаторы АТ 1 -рецепторов можно разделить на 3 основные группы:

Бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

Бифениловые нететразоловые соединения — телмисартан;

Небифениловые нететразоловые соединения — эпросартан.

По наличию фармакологической активности блокаторы АТ 1 -рецепторов делят на активные лекарственные формы и пролекарства. Так, валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью, тогда как кандесартана цилексетил становится активным лишь после метаболических превращений в печени.

Кроме того, АТ 1 -блокаторы различаются в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты имеются у лозартана и тазосартана. Например, активный метаболит лозартана — EXP−3174 оказывает более сильное и длительное действие, чем лозартан (по фармакологической активности EXP−3174 превосходит лозартан в 10-40 раз).

По механизму связывания с рецепторами блокаторы АТ 1 -рецепторов (а также их активные метаболиты) делят на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. Так, лозартан и эпросартан обратимо связываются с АТ 1 -рецепторами и являются конкурентыми антагонистами (т.е. при определенных условиях, например, при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК , могут вытесняться из мест связывания), тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP−3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.

Фармакологическое действие средств этой группы обусловлено устранением сердечно-сосудистых эффектов ангиотензина II, в т.ч. вазопрессорного.

Полагают, что антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II реализуются несколькими путями (один прямой и несколько опосредованных).

Основной механизм действия лекарственных средств этой группы связан с блокадой АТ 1 -рецепторов. Все они являются высокоселективными антагонистами АТ 1 -рецепторов. Показано, что их аффинность к АТ 1 - превышает таковую к АТ 2 -рецепторам в тысячи раз: для лозартана и эпросартана более чем в 1 тыс. раз, телмисартана — более 3 тыс., ирбесартана — 8,5 тыс., активного метаболита лозартана EXP−3174 и кандесартана — 10 тыс., олмесартана - в 12,5 тыс., валсартана — в 20 тыс. раз.

Блокада АТ 1 -рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами, что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД . Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов и др.

Известно, что АТ 1 -рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата почек вовлечены в процесс регуляции высвобождения ренина (по принципу отрицательной обратной связи). Блокада АТ 1 -рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I, ангиотензина II и др.

В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ 1 -рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ 2 -рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.

Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина-(1-7). Ангиотензин-(1-7) образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы и является еще одним эффекторным пептидом РААС , оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие. Эффекты ангиотензина-(1-7) опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, АТ x рецепторы.

Недавние исследования дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии позволяют предположить, что кардиоваскулярные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов могут быть также связаны с модуляцией эндотелия и влиянием на продукцию оксида азота (NO). Полученные экспериментальные данные и результаты отдельных клинических исследований достаточно противоречивы. Возможно, на фоне блокады АТ 1 -рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.

Таким образом, специфическая блокада АТ 1 -рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный и органопротективный эффект. На фоне блокады АТ 1 -рецепторов тормозится неблагоприятное воздействие ангиотензина II (и ангиотензина III, обладающего сродством к рецепторам ангиотензина II) на сердечно-сосудистую систему и, предположительно, проявляется его защитное действие (путем стимуляции АТ 2 -рецепторов), а также развивается действие ангиотензина-(1-7) путем стимуляции АТ x -рецепторов. Все эти эффекты способствуют вазодилатации и ослаблению пролиферативного действия ангиотензина II в отношении клеток сосудов и сердца.

Антагонисты АТ 1 -рецепторов могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТ 1 -рецепторы симпатических нейронов в ЦНС , они угнетают высвобождение норадреналина и уменьшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации. Экспериментальные исследования показывают, что этот дополнительный механизм вазодилатирующего действия более характерен для эпросартана. Данные о действии лозартана, ирбесартана, валсартана и др. на симпатическую нервную систему (которое проявлялось при дозах, превышающих терапевтические) весьма противоречивы.

Все блокаторы рецепторов АТ 1 действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч. При регулярном применении выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2-4 нед (до 6 нед) лечения.

Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.

Клинические исследования показывают, что все блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают высоким антигипертензивным и выраженным органопротективным эффектом, хорошей переносимостью. Это позволяет использовать их, наряду с другими гипотензивными средствами, для лечения больных с сердечно-сосудистой патологией.

Основным показанием для клинического применения блокаторов рецепторов ангиотензина II является лечение артериальной гипертензии различной степени выраженности. Возможна монотерапия (при мягкой артериальной гипертензии) или в комбинации с другими гипотензивными средствами (при умеренной и тяжелой формах).

В настоящее время по рекомендациям ВОЗ/МОГ (Международного общества по гипертензии) предпочтение отдается комбинированной терапии. Наиболее рациональной для антагонистов рецепторов ангиотензина II является их комбинация с тиазидными диуретиками. Добавление диуретика в низких дозах (например, 12,5 мг гидрохлоротиазида) позволяет повысить эффективность терапии, что подтверждается результатами рандомизированных мультицентровых исследований. Созданы препараты, в состав которых входит эта комбинация — Гизаар (лозартан + гидрохлоротиазид), Ко-диован (валсартан + гидрохлоротиазид), Коапровель (ирбесартан + гидрохлоротиазид), Атаканд Плюс (кандесартан + гидрохлоротиазид), Микардис Плюс (телмисартан + гидрохлоротиазид) и др.

В ряде многоцентровых исследований (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) показана эффективность применения некоторых антагонистов АТ 1 -рецепторов при ХСН . Результаты этих исследований неоднозначны, но в целом они свидетельствуют о высокой эффективности и лучшей (по сравнению с ингибиторами АПФ) переносимости.

Результаты экспериментальных, а также клинических исследований свидетельствуют, что блокаторы рецепторов АТ 1 -подтипа не только предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, но и вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В частности показано, что при длительной терапии лозартаном у больных отмечалась тенденция к уменьшению размеров левого желудочка в систолу и диастолу, повышение сократимости миокарда. Регрессия ГЛЖ была отмечена при длительном применении валсартана и эпросартана у больных артериальной гипертензией. У некоторых блокаторов рецепторов подтипа АТ 1 обнаружена способность улучшать почечную функцию, в т.ч. при диабетической нефропатии, а также показатели центральной гемодинамики при ХСН . Пока клинические наблюдения, касающиеся влияния этих средств на органы-мишени немногочисленны, но исследования в этой области активно продолжаются.

Противопоказаниями к применению блокаторов ангиотензиновых АТ 1 -рецепторов являются индивидуальная гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.

Данные, полученные в экспериментах на животных, свидетельствуют, что средства, оказывающие прямое действие на РААС , могут вызывать повреждения у плода, смерть плода и новорожденного. Особенно опасно воздействие на плод во II и III триместрах беременности, т.к. возможно развитие гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, почечной недостаточности и летального исхода у плода. Прямые указания на развитие подобных дефектов при приеме блокаторов АТ 1 -рецепторов отсутствуют, однако средства этой группы не следует применять в период беременности, а при выявлении беременности в период лечения их прием необходимо прекратить.

Отсутствуют сведения о способности блокаторов АТ 1 -рецепторов проникать в грудное молоко женщин. Однако в экспериментах на животных установлено, что они проникают в молоко лактирующих крыс (в молоке крыс обнаруживаются значительные концентрации не только самих веществ, но и их активных метаболитов). В связи с этим блокаторы АТ 1 -рецепторов не применяют у кормящих женщин, а в случае необходимости терапии для матери прекращают кормление грудью.

Следует воздерживаться от использования этих лекарственных средств в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность их применения у детей не определены.

Для терапии антагонистами АТ 1 ангиотензиновых рецепторов существует ряд ограничений. Осторожность следует проявлять у больных с пониженным ОЦК и/или гипонатриемией (при лечении диуретиками, ограничении поступления соли с диетой, диарее, рвоте), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, т.к. возможно развитие симптоматической гипотензии. Оценка соотношения риск/польза необходима у больных с реноваскулярной гипертензией, обусловленной двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки, т.к. чрезмерное угнетение РААС в этих случаях повышает риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. С осторожностью следует применять при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. На фоне нарушения функции почек необходим мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки. Не рекомендуется применять пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, т.к. в этом случае лекарственные средства, угнетающие РААС , неэффективны. Отсутствуют достаточные данные о применении у больных с тяжелыми заболеваниями печени (например, при циррозе).

Побочные эффекты при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, о которых до сих пор сообщалось, обычно мало выражены, носят преходящий характер и редко являются основанием для отмены терапии. Суммарная частота побочных эффектов сравнима с плацебо, что подтверждается результатами плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами являются головная боль, головокружение, общая слабость и др. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, субстанции Р, других пептидов и вследствие этого не вызывают сухого кашля, нередко появляющегося при лечении ингибиторами АПФ .

При приеме лекарственных средств этой группы отсутствует эффект гипотензии первой дозы, встречающийся при приеме ингибиторов АПФ , а внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.

Результаты мультицентровых плацебо-контролируемых исследований показывают высокую эффективность и хорошую переносимость антагонистов АТ 1 -рецепторов ангиотензина II. Однако пока их использование ограничивается отсутствием данных об отдаленных последствиях применения. По мнению экспертов ВОЗ/МОГ, их применение для лечения артериальной гипертензии целесообразно при непереносимости ингибиторов АПФ , в частности, в случае указания на кашель в анамнезе, вызываемый ингибиторами АПФ .

В настоящее время продолжаются многочисленные клинические исследования, в т.ч. и мультицентровые, посвященные изучению эффективности и безопасности применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, их влияния на смертность, продолжительность и качество жизни больных и сравнению с гипотензивными и др. средствами при лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и др.

Препараты

Препаратов - 4133 ; Торговых названий - 84 ; Действующих веществ - 9

Действующее вещество	Торговые названия
Информация отсутствует