Эндотелиальная дисфункция актуальная междисциплинарная проблема. Эндотелиальная дисфункция у больных с хронической ишемией мозга и возможности ее фармакологической коррекции

В начале 80-х годов Furchgott и Zawadzki установили, что ацетилхолин сообщает вазодилатацию только при интактном эндотелии. С того времени уровень знаний о функциях и патофизиологии эндотелия поднимался по экспоненте.

Сегодня мы знаем, что эндотелий выполняет ключевую функцию в регуляции тонуса сосудов, роста сосудов, при процессах адгезии лейкоцитов и в балансе профибринолитической и протромбогенной активности. Решающую роль при этом играет образующаяся в эндотелии окись азота (NO). Окись азота выполняет важную функцию в регуляции коронарного кровотока, а именно, расширяет или сужает просвет сосудов в соответствии с потребностью. Увеличение тока крови, например, при физической нагрузке, благодаря срезывающим усилиям протекающей крови приводит к механическому раздражению эндотелия. Это механическое раздражение стимулирует синтез NO, который, выходя за просвет, обуславливает релаксацию мышц сосудов и таким образом действует сосудорасширяюще. Другие факторы, например, ацетилхолин, который также через специфические рецепторы воздействует на синтез NO, одновременно обладают способностью непосредственно через сокращения гладких мышечных клеток вызывать вазоконстрикцию (рис.1). Если функции эндотелия в норме, то перевешивает вазодилатирующие действие ацетилхолина. При повреждении эндотелия равновесие нарушается в сторону вазоконстрикции. Это неравновесие между вазодилатацией и вазоконстрикцией характеризует состояние, которое называют эндотелиальной дисфункцией. На практике это означает: внутрикоронарное введение ацетилхолина при здоровом эндотелии и его нормальной функции вызывает расширение коронарных артерий. А с развитием артериосклероза или при наличии коронарных факторов риска наблюдается парадоксальная вазоконстрикция.

Причины эндотелиальной дисфункции

Незащищенное положение эндотелия, который, как одноклеточный внутренний слой, покрывает изнутри стенки сосудов, делает его уязвимым по отношению к различным воздействиям и известным сердечно-сосудистым факторам риска. Так, например, при гиперхолестеринемии происходит аккумуляция холестерина липопротеидов низкой плотности на стенках сосудов. Холестерин липопротеидов низкой плотности окисляется, при этом высвобождаются кислородные радикалы, что опять-таки привлекает моноциты. Они могут проникать в сосудистую стенку и взаимодействуя с окисленными липопротеидами низкой плотности и усиливать высвобождение кислородных радикалов. Таким образом, эндотелий оказывается под воздействием окислительного стресса. Под окислительным стрессом понимают усиленное разложение NO кислородными радикалами, что приводит к ослаблению вазодилатации. Соответственно у пациентов с гиперхолестеринемией наблюдается парадоксальная вазоконстрикция после стимуляции ацетилхолином.

Артериальная гипертензия также изменяет морфологию и функции эндотелия. По сравнению с пациентами с нормальным давлением в этих случаях развивается усиленное взаимодействие тромбоцитов и моноцитов с клетками эндотелия, а повышенное давление крови благоприятствует кроме того окислительному стрессу на стенке сосуда, в результате уменьшается, зависящая от эндотелия, вазодилатация. С возрастом эндотелиальный синтез NO уменьшается и в равной степени развивается усиленная реактивность эндотелия в отношении сосудосужающих факторов. Существенно вредным фактором для функции эндотелия является курение. После потребления никотина происходит удвоение циркулирующих клеток эндотелия в периферической крови, а это является признаком усиленного клеточного цикла и десквамации ("слущивания") эндотелия. Уже в молодом возрасте у курящих людей обнаруживается усиленная уязвимость эндотелия и тенденция к усилению эндотелиальной дисфункции в соответствии с возрастом и количеством потребляемого никотина.

У страдающих сахарным диабетом часто обнаруживается крайне акселирированная форма артериосклеротических изменений. В качестве ее причины обсуждается дисфункция эндотелия, вызванная хронически повышенным уровнем сахара в крови. В экспериментальных исследованиях было показано, что повышенная концентрация глюкозы приводит к парадоксальной вазоконстрикции как реакции на введение ацетилхолина. Очевидно, причинную роль здесь играет не столько нарушение обмена NO, сколько усиленное образование действующих вазоконстрикторно простогландинов, которые противодействуют передаваемой NO вазодилатации. Наряду с классическими факторами риска атеросклеротических изменений сосудов, на развитие эндотелиальной дисфункции при сниженной активности синтеза NO, возможно, оказывает влияние и недостаток физической подвижности.

Терапевтические стратегии при эндотелиальной дисфункции

Целью терапии при эндотелиальной дисфункции является устранение парадоксальной вазоконстрикции и с помощью повышенной доступности NO в стенке сосудов создание защитной среды в отношении атеросклеротических изменений. Основными задачами для эффективной терапии является исключение факторов сердечно-сосудистого риска и улучшение доступности эндогенного NO благодаря стимуляции синтетазы NO или ингибирования распада NO (табл.1).

К немедикаментозным методам лечения эндотелиальной дисфункции относятся: диетотерапия, направленная на снижение уровня холестерина в сыворотке крови, систематическая физическая нагрузка и отказ от потребления сигарет и алкоголя. Считается, что улучшить положение при эндотелиальной дисфункции способно применение антиоксидантов, например, витаминов Е и С. Так, Levine GE et al. (1996) показали, что после перорального введения 2 г витамина С у пациентов с ИБС наблюдалось значительное кратковременное улучшение зависимой от эндотелия вазодилатации Arteria brachialis при реактивной гиперемии. Причем авторы обсуждали в качестве механизма действия захват радикалов кислорода витамином С и таким образом лучшую доступность NO. По мнению некоторых авторов, имеются также основания для применения блокаторов кальциевых каналов и заместительной терапии эстрагенами в отношении положительного влияния на эндотелиальную дисфункцию. Однако объяснить механизм действия в деталях пока не удалось. Для терапевтического воздействия на коронарный тонус уже давно применяются нитраты, способные независимо от функционального состояния эндотелия отдавать NO на стенки сосудов (рис.1). Но хотя нитраты благодаря расширению стенозированных сегментов сосудов и своему гемодинамическому воздействию, безусловно, эффективны в отношении снижения миокардиальной ишемии, они не приводят к длительному улучшению передаваемой эндотелием регуляции сосудов коронарного сосудистого ложа. Как установили Harrison DG и Bates JN (1999), ориентированная на потребность, ритмичность изменений тонуса сосудов, которая управляется с помощью эндогенного NO, не поддается стимуляции экзогенно введенным NO. Если посмотреть с точки зрения воздействия на причину эндотелиальной дисфункции, то улучшения состояния можно было бы добиться с помощью снижения повышенных показателей холестерина и соответствующего окислительного стресса в сосудистой стенке. И на самом деле уже показано, что после 6-месячной терапии ингибиторами редуктазы коэнзима А гонадотропного гормона человека удалось добиться улучшения сосудодвигательной реакции коронарных артерий (Anderson TJ et al. (1995), Egashira K. et al. (1994)). Gould KL et al. (1994) показали, что очень резкое снижение холестерина уже через 6 недель привело к функциональному улучшению миокардиальной перфузии под нагрузкой.

Роль ренинангиотензинной системы (РАС) в отношении эндотелиальной дисфункции главным образом базируется на вазоконстрикторной эффективности ангиотензина II. Одним из первых исследований, которое показало улучшение эндотелиальной дисфункции при применении ингибитора АПФ хинаприла, было исследование TREND (закончено в 1996 году). После 6 месяцев терапии хинаприлом в этом исследовании наблюдали значительное улучшение парадоксальной сообщаемой ацетилхолином вазоконстрикции эпикардиальных коронарных сосудов по сравнению с пациентами из группы плацебо. Напрашивается засчитать этот результат в счет сниженного образования ангиотензина II. В качестве дополнительного эффекта существенную роль в улучшении сообщаемых эндотелией вазодилатаций при терапии ингибиторами АПФ может играть уменьшенное разложение сосудорасширяюще действующего брадикинина с помощью ингибирования ангиотензинпревращающего фермента. В настоящее время закончено еще одно исследование (Quo Vadis (1998)), которое показало, что у пациентов с ИБС после коронарного шунтирования, которых лечили ингибитором АПФ хинаприлом, гораздо реже развивались ишемические осложнения, чем у пациентов, не получавших такого лечения. Насколько улучшение положения с эндотелиальной дисфункцией с помощью ингибиторов редуктазы кофермента А гонадотропного гормона человека и ингибиторов АПФ является эпифеноменом или при применении этих двух классов субстанций положительные эффекты играют причинную роль в отношении увеличения продолжительности жизни у пациентов с ишемической болезнью сердца (исследования 4S, SOLVD, SAVE, CONSENSUS II). В настоящее время эти вопросы остаются открытыми.

Практическое значение эндотелиальной дисфункции заключается в понимании нарушения равновесия между сосудопротективными факторами и факторами повреждения сосудов. Диагностику повреждений эндотелия на основе парадоксальной вазоконстрикции, например, при введении ацетилхолина, можно проводить еще до проявления макроскопически видных повреждений сосуда. Благодаря этому имеется возможность, особенно у пациентов группы риска, например, с семейной гиперхолестеринемией или артериальной гипертонией, с помощью минимизации факторов риска и специфического фармакологического воздействия (ингибиторы редуктазы кофермента А ганадотропного гормона человека, ингибитора АПФ, антиоксиданты, ингибиторы синтеза холестерина и т.п.) победить эндотелиальную дисфункцию или, по крайней мере, уменьшить ее и может быть даже улучшить прогноз у таких пациентов.

Ч то является причиной развития метаболического синдрома и инсулинорезистентности (ИР) тканей? Какова связь между ИР и прогрессированием атеросклероза? На эти вопросы пока не получено однозначного ответа. Предполагают, что первичным дефектом, лежащим в основе развития ИР, является дисфункция эндотелиальных клеток сосудов.

Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань, которую условно называют самой большой “эндокринной железой” человека. Если выделить из организма все клетки эндотелия, их вес составит приблизительно 2 кг, а общая протяженность - около 7 км. Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Именно эти клетки первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, с окисленными липопротеинами низкой плотности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахарном диабете). Все эти факторы приводят к повреждению эндотелия сосудов, к дисфункции эндотелия, как эндокринного органа и к ускоренному развитию ангиопатий и атеросклероза. Перечень функций эндотелия и их нарушений перечислены в таблице 1.

Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий:

I стадия - повышенная синтетическая активность клеток эндотелия, эндотелий работает как “биосинтетическая машина”.

II стадия - нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.

III стадия - истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.

Из всех факторов, синтезируемых эндотелием, роль “модератора” основных функций эндотелия принадлежит эндотелиальному фактору релаксации или оксиду азота (NO). Именно это соединение регулирует активность и последовательность “запуска” всех остальных биологически-активных веществ, продуцируемых эндотелием. Оксид азота не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, оксид азота является базовым фактором антиатерогенеза.

К сожалению, именно NO-продуцирующая функция эндотелия оказывается наиболее ранимой. Причина тому - высокая нестабильность молекулы NO, являющейся по природе своей свободным радикалом. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает место токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.

В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при метаболическом синдроме . Сторонники первой гипотезы утверждают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся ИР, т.е. является следствием тех факторов, которые характеризуют состояние ИР - гипергликемии, артериальной гипертонии, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. При артериальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелина-1, ремоделированию стенок сосудов. Дислипидемия повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Таким образом, все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий-зависимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза.

Сторонники другой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития ИР и связанных с ней состояний (гипергликемии, гипертонии, дислипидемии). Действительно, для того чтобы соединиться со своими рецепторами, инсулин должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние ИР. В таком случае ИР будет вторичной по отношению к эндотелиопатии (рис. 1).

Рис. 1. Возможная роль дисфункции эндотелия в развитии синдрома инсулинорезистентности

Для того, чтобы доказать эту точку зрения, необходимо исследовать состояние эндотелия до появления симптомов ИР, т.е. у лиц с высоким риском развития метаболического синдрома. Предположительно, к группе высокого риска формирования синдрома ИР относятся дети, родившиеся с низким весом (менее 2,5 кг). Именно у таких детей впоследствии в зрелом возрасте появляются все признаки метаболического синдрома. Связывают это с недостаточной внутриутробной капилляризацией развивающихся тканей и органов, включая поджелудочную железу, почки, скелетную мускулатуру. При обследовании детей в возрасте 9-11 лет, родившихся с низким весом, было обнаружено достоверное снижение эндотелий-зависимой релаксации сосудов и низкий уровень антиатерогенной фракции липопротеидов высокой плотности, несмотря на отсутствие у них других признаков ИР. Это исследование позволяет предположить, что, действительно, эндотелиопатия первична по отношению к ИР.

До настоящего времени не получено достаточных данных в пользу первичной или вторичной роли эндотелиопатии в генезе ИР. В то же время неоспоримым является факт, что эндотелиальная дисфункция является первым звеном в развитии атеросклероза, связанного с синдромом ИР . Поэтому поиск терапевтических возможностей восстановления нарушенной функции эндотелия остается наиболее перспективным в предупреждении и лечении атеросклероза. Все состояния, входящие в понятие метаболического синдрома (гипергликемия, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия) усугубляют дисфункцию эндотелиальных клеток. Поэтому устранение (или коррекция) этих факторов безусловно будет способствовать улучшению функции эндотелия. Перспективными препаратами, позволяющими улучшить функцию эндотелия, остаются антиоксиданты, устраняющие повреждающее воздействие окислительного стресса на клетки сосудов, а также лекарства, повышающие продукцию эндогенного оксида азота (NO), например, L-аргинин.

В таблице 2 перечислены препараты, у которых доказано антиатерогенное действие посредством улучшения функции эндотелия. К ним относятся: статины (симвастатин ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (в частности, эналаприл ), антиоксиданты, L-аргинин, эстрогены.

Экспериментальные и клинические исследования по выявлению первичного звена в развитии ИР продолжаются. Одновременно идет поиск препаратов, способных нормализовать и сбалансировать функции эндотелия при различных проявлениях синдрома инсулинорезистентности. В настоящее время стало совершенно очевидно, что тот или иной препарат только в том случае сможет оказать антиатерогенное воздействие и предупредить развитие сердечно-сосудистых заболеваний, если он прямо или опосредованно восстанавливает нормальную функцию эндотелиальных клеток.

Симвастатин -

Зокор (торговое название)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

Эналаприл -

Веро-эналаприл (торговое название)

(Верофарм ЗАО)

Ключевые слова

ЭНДОТЕЛИЙ СОСУДОВ / ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ / ОКСИД АЗОТА / ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС / VASCULAR ENDOTHELIUM / ENDOTHELIAL DYSFUNCTION / NITRIC OXIDE / OXIDATIVE STRESS

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы - Мельникова Юлия Сергеевна, Макарова Тамара Петровна

Сосудистый эндотелий уникальное «эндокринное дерево», выстилающее абсолютно все органы сосудистой системы организма. Эндотелиальные клетки создают барьер между кровью и тканями, выполняют ряд важных регуляторных функций, синтезируя и выделяя большое количество различных биологически активных веществ. Стратегическое местоположение эндотелия позволяет ему быть чувствительным к изменениям в системе гемодинамики, сигналам, переносимым кровью, и сигналам подлежащих тканей. Сбалансированное выделение биологически активных веществ способствует поддержанию гомеостаза. К настоящему времени накоплены данные о многогранности механизмов участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний. Это обусловлено не только его участием в регуляции сосудистого тонуса, но и непосредственным влиянием на процессы атерогенеза, тромбообразования, защиты целостности сосудистой стенки. Эндотелиальную дисфункцию рассматривают как патологическое состояние эндотелия, в основе которого лежит нарушение синтеза эндотелиальных факторов. В результате эндотелий не в состоянии обеспечить гемореологический баланс крови, что приводит к нарушению функций органов и систем. Эндотелиальная дисфункция ключевое звено в патогенезе многих заболеваний и их осложнений. В настоящее время доказана роль дисфункции эндотелия в развитии таких хронических болезней, как атеросклероз, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь лёгких, хроническая болезнь почек, воспалительные заболевания кишечника и др. В обзоре приведены данные о функциях и дисфункции сосудистого эндотелия. Рассмотрены формы эндотелиальной дисфункции . Представлена современная концепция эндотелиальной дисфункции как центрального звена патогенеза многих хронических болезней. Эндотелиальная дисфункция предшествует развитию клинических проявлений заболеваний, поэтому перспективным представляется исследование состояния эндотелия на ранних стадиях развития заболеваний, что имеет большое диагностическое и прогностическое значение.

Endothelial dysfunction as the key link of chronic diseases pathogenesis

Endothelium is the unique «endocrine tree» lining absolutely all cardiovascular system organs of the body. Endothelial cells form a barrier between the blood and tissues, perform a number of important regulatory functions, synthesizing and releasing a wide range of biologically active substances. The strategic location of the endothelium allows it to be sensitive to haemodynamic changes as well as to the signals carried by the blood and signals of underlying tissues. Balanced release of biologically active substances contributes to homeostasis maintenance. The data concerning the multiple mechanisms of endothelium participation in the origin and development of various pathological conditions is accumulated so far. This is not only due to its participation in vascular tone regulation, but also due to the direct influence on atherogenesis, thrombus formation, and protection of the vascular wall integrity. Endothelial dysfunction is considered as a pathological condition of the endothelium based on impaired synthesis of endothelial factors. As a result, endothelium is unable to provide the haemorheological balance of the blood, resulting in disorders of different organs and systems functions. Endothelial dysfunction is a key link in pathogenesis of many diseases and their complications. The role of endothelial dysfunction in the development of chronic diseases such as atherosclerosis, arterial hypertension, chronic heart failure, diabetes mellitus, chronic obstructive pulmonary disease, chronic kidney disease, inflammatory bowel disease, and others has been proven recently. The review provides data on the functions of vascular endothelium and its dysfunction. Types of endothelial dysfunction are described. Modern concept of endothelial dysfunction as the key link of pathogenesis of many chronic diseases is presented. Endothelial dysfunction precedes the development of clinical manifestations of diseases, so the study of the endothelium condition at early stages of the diseases is promising and could be of great diagnostic and prognostic value.

Текст научной работы на тему «Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней»

ребёнка, приводят к усилению одышки, тахикардии, цианоза, появлению гипоксических приступов и приступов пароксизмальной тахикардии.

3. Родители ребёнка с хронической сердечной недостаточностью должны обладать всей полезной информацией об этой проблеме и активно способствовать достижению оптимальных результатов в лечении, улучшению прогноза, увеличению продолжительности жизни детей.

финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баранов А.А., Тутельян А.В. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации.-М.: Союз педиатров России, 2011. - С. 28-29.

2. Бураковский В.И., Бокерия Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия. - М.: Медицина, 1989. - С. 240-257.

3. Скворцова В.А., Боровик Т.Э., Баканов М.И. и др. Нарушения питания у детей раннего возраста и возможности их коррекции. - Вопр. соврем. педиатр. - 2011. - Т. 10, №4. -С. 119-120.

4. Feldt R.H., Driscoll DJ., Offord K.P. et al. Protein-losing enteropathy after the Fontan operation // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1996. - Vol. 112, N 3. - P. 672-680.

5. Johnson J.N., DriscollD.J., O"Leary P.W. Protein-losing enteropathy and the Fontan operation // Nutr. Clin. Pract. - 2012. - Vol. 27. - P. 375.

6. Mertens M, Hagler D.J., Sauer U. et al. Protein-losing enteropathy after the Fontan operation: An international multicenter study // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1998. - Vol. 115. - P. 1063-1073.

7. Monteiro F.P.M, de Araujo T.L., Veníaos M. et al. Nutritional status of children with congenital heart disease // Rev. Latino-Am. Enfermagem. - 2012. - Vol. 20, N 6. - P. 1024-1032.

8. Rychik J., Gui-Yang S. Relation of mesenteric vascular resistance after Fontan operation and proteinlosing enteropathy // Am. J. Cardiology. - 2002. - Vol. 90. - P. 672-674.

9. Thacker D, Patel A, Dodds K. et al. Use of oral Budesonide in the management of protein-losing enteropathy after the Fontan operation // Ann. Thorac. Surg. - 2010. - Vol. 89. - P. 837-842.

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ КАК ЦЕНТРАЛЬНОЕ ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ

Юлия Сергеевна Мельникова *, Тамара Петровна Макарова Казанский государственный медицинский университет, г. Казань, Россия

Реферат DOI: 10.17750/KMJ2015-659

Сосудистый эндотелий - уникальное «эндокринное дерево», выстилающее абсолютно все органы сосудистой системы организма. Эндотелиальные клетки создают барьер между кровью и тканями, выполняют ряд важных регуляторных функций, синтезируя и выделяя большое количество различных биологически активных веществ. Стратегическое местоположение эндотелия позволяет ему быть чувствительным к изменениям в системе гемодинамики, сигналам, переносимым кровью, и сигналам подлежащих тканей. Сбалансированное выделение биологически активных веществ способствует поддержанию гомеостаза. К настоящему времени накоплены данные о многогранности механизмов участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний. Это обусловлено не только его участием в регуляции сосудистого тонуса, но и непосредственным влиянием на процессы атерогенеза, тромбообразования, защиты целостности сосудистой стенки. Эндотелиальную дисфункцию рассматривают как патологическое состояние эндотелия, в основе которого лежит нарушение синтеза эндо-телиальных факторов. В результате эндотелий не в состоянии обеспечить гемореологический баланс крови, что приводит к нарушению функций органов и систем. Эндотелиальная дисфункция - ключевое звено в патогенезе многих заболеваний и их осложнений. В настоящее время доказана роль дисфункции эндотелия в развитии таких хронических болезней, как атеросклероз, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь лёгких, хроническая болезнь почек, воспалительные заболевания кишечника и др. В обзоре приведены данные о функциях и дисфункции сосудистого эндотелия. Рассмотрены формы эндотелиальной дисфункции. Представлена современная концепция эндотелиальной дисфункции как центрального звена патогенеза многих хронических болезней. Эндотелиальная дисфункция предшествует развитию клинических проявлений заболеваний, поэтому перспективным представляется исследование состояния эндотелия на ранних стадиях развития заболеваний, что имеет большое диагностическое и прогностическое значение.

Ключевые слова: эндотелий сосудов, эндотелиальная дисфункция, оксид азота, оксидативный стресс.

ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AS THE KEY LINK OF CHRONIC DISEASES PATHOGENESIS

Yu.S. Mel"nikova, T.P. Makarova

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

Адрес для переписки: [email protected]

Keywords: vascular endothelium, endothelial dysfunction, nitric oxide, oxidative stress.

Проблема эндотелиальной дисфункции привлекает в настоящее время многих исследователей, поскольку является одним из предикторов морфологических изменений в сосудистой стенке при атеросклерозе, артериальной гипертен-зии, сахарном диабете, хронической болезни почек и др. . Эндотелиальная дисфункция при этом, как правило, носит системный характер и обнаруживается не только в крупных сосудах, но и в микроциркуляторном русле .

Сосудистый эндотелий, по классическому определению, представляет собой однослойный пласт плоских клеток мезенхимного происхождения, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, а также сердечных полостей . По современным представлениям эндотелий - не просто полупроницаемая мембрана, а активный эндокринный орган, самый большой в теле человека. Большая площадь сосудов, их проникновение во все органы и ткани создают предпосылки для распространения влияний эндотелия на все органы, ткани и клетки .

Эндотелий сосудов в течение продолжительного времени считали защитным слоем, мембраной между кровью и внутренними оболочками стенки сосуда. И только в конце ХХ века, после присуждения группе учёных в составе R. Furchgott, L.S. Ignorro, F. Murad в 1998 г. Нобелевской премии в области медицины за изучение роли оксида азота как сигнальной молекулы сердечно-сосудистой системы появилась возможность объяснить многие процессы регуляции сердечно-сосудистой системы в норме и при патологии. Это открыло новое направление в фундаментальных и клинических исследованиях участия эндотелия в патогенезе артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, а также способов эффективной коррекции его дисфункции .

Важнейшие функции эндотелия - поддержание гемоваскулярного гомеостаза, регуляция гемостаза, модуляция воспаления, регуляция сосудистого тонуса и проницаемости сосудов. Кроме того, в эндотелии обнаружена собствен-

ная ренин-ангиотензиновая система. Эндотелий секретирует митогены, участвует в ангио-генезе, балансе жидкости, обмене компонентов межклеточного матрикса . Эти функции эндотелий сосудов осуществляет путём синтеза и выделения большого количества различных биологически активных веществ (табл. 1) .

Основная задача эндотелия состоит в сбалансированном выделении биологически активных веществ, определяющих целостную работу системы кровообращения. Существует два варианта секреции эндотелием биологически активных веществ - базальная, или постоянная, и стимулированная секреция, то есть выделение биологически активных веществ при стимуляции или повреждении эндотелия .

К основным факторам, стимулирующим секреторную активность эндотелия, относятся изменение скорости кровотока, циркулирующие и/или «внутристеночные» нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, аденозин, гистамин и др.), тром-боцитарные факторы (серотонин, аденозинди-фосфат, тромбин) и гипоксия . К факторам риска повреждения эндотелия относятся гипер-холестеринемия, гипергомоцистеинемия, повышенный уровень цитокинов (интерлейкинов-1р и -8, фактора некроза опухоли альфа) .

По скорости образования в эндотелии различных факторов (что связано во многом и с их структурой), а также по преимущественному направлению секреции этих веществ (внутриклеточная или внеклеточная) вещества эндоте-лиального происхождения можно разделить на следующие группы.

1. Факторы, постоянно образующиеся в эндотелии и выделяющиеся из клеток в базолате-ральном направлении или в кровь (оксид азота, простациклин).

2. Факторы, накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции (фактор Виллебранда, тканевой активатор плазми-ногена). Эти факторы могут попадать в кровь не только при стимуляции эндотелия, но и при его активации и повреждении.

Таблица 1

Факторы, синтезируемые в эндотелии и определяющие его функции

Факторы, влияющие на тонус гладкой мускулатуры сосудов

Вазоконстрикторы Вазодилататоры

Эндотелин Оксид азота

Ангиотензин II Простациклин

Тромбоксан А2 Эндотелиновый фактор деполяризации

Простагландин Н2 Ангиотензин I Адреномедулин

Факторы гемостаза

Протромбогенные Антитромбо-генные

Тромбоцитарный фактор роста Оксид азота

Ингибитор тканевого активатора плазминогена Тканевой активатор плазминогена

Фактор Виллебранда (УШ фактор свёртывания) Простациклин

Ангиотензин IV Тромбомодулин

Эндотелин I

Фибронектин

Тромбоспондин

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ)

Факторы, влияющие на рост и пролиферацию

Стимуляторы Ингибиторы

Эндотелин I Оксид азота

Ангиотензин II Простациклин

Супероксидные радикалы Натрийурети-ческий пептид С-типа

Эндотелиальный фактор роста Гепариноподоб-ные ингибиторы роста

Факторы, влияющие на воспаление

Провоспалительные Противовоспалительные

Фактор некроза опухоли альфа Оксид азота

Супероксидные радикалы

С-реактивный белок

3. Факторы, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия (эндотелин-1, молекула межклеточной адгезии 1-го типа - 1САМ-1, молекула адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа - УСАМ-1).

4. Факторы, синтезируемые и накапливающиеся в эндотелии (тканевой активатор плазминогена - 1-РА) либо являющиеся мембранными белками (рецепторами) эндотелия (тромбомодулин, рецептор протеина С).

В физиологическом состоянии эндотелий обладает способностью поддерживать баланс

между выполняемыми им разнонаправленными функциями: синтезом про- и противовоспалительных факторов, вазодилатирующих и вазоконстриктивных веществ, про- и анти-агрегантов, про- и антикоагулянтов, про- и антифибринолитиков, факторов пролиферации и ингибиторов роста. В физиологических условиях преобладают вазодилатация, синтез ингибиторов агрегации, коагуляции и активаторов фибринолиза, антиадгезивных субстанций. Дисфункция сосудистых клеток нарушает этот баланс и предрасполагает сосуды к вазо-констрикции, адгезии лейкоцитов, активации тромбоцитов, митогенезу и воспалению .

Таким образом, эндотелиальная функция - это баланс противоположно действующих начал: релаксирующих и констриктивных факторов, антикоагулянтных и прокоагулянт-ных факторов, факторов роста и их ингибиторов .

К изменению физиологического баланса в организме могут привести такие причины, как нарушение кровотока, гипоксия, повышение системного и внутрипочечного давления, гипергомоцистеинемия, усиление процессов перекисного окисления липидов . Эндотелий сосудов чрезвычайно раним, но, с другой стороны, исследователи отмечают его огромные компенсаторные возможности при нарушении физиологических условий .

Эндотелиальная дисфункция впервые была описана в 1990 г. на сосудах предплечья человека при гипертонической болезни и определялась как нарушенная вазодилатация при действии специфических стимулов, таких как ацетилхолин или брадикинин. Более широкое понимание термина включает не только уменьшение вазодилатации, но и провоспалительное и протромботическое состояние, связанное с дисфункцией эндотелия. Механизмы, участвующие в уменьшении вазодилатационных ответов при эндотелиальной дисфункции, включают снижение синтеза оксида азота, оксидативный стресс, а также уменьшение продукции гипер-поляризующего фактора .

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают нарушение равновесия между образованием вазодилатирующих, атромбоген-ных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстриктивных, протромботи-ческих и пролиферативных веществ, которые синтезирует эндотелий, - с другой. Дисфункция эндотелия может быть самостоятельной причиной нарушения кровообращения в органе, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов. С другой стороны, нарушения регионарного кровообращения (ишемия, венозный застой) тоже могут приводить к дисфункции эндотелия . Способствовать формированию эндотелиальной дисфункции могут гемодинамические причины, возрастные изменения, свободнорадикальное повреждение, дислипопротеинемия, гиперцитокинемия, ги-

пергомоцистеинемия, экзогенные и эндогенные интоксикации . Дисфункция эндотелия может привести к структурным повреждениям в организме: ускорению апоптоза, некрозу, де-сквамации эндотелиоцитов. Однако функциональные изменения эндотелия, как правило, предшествуют морфологическим изменениям в сосудистой стенке .

Выделяют четыре формы эндотелиальной дисфункции: вазомоторную, тромбофиличес-кую, адгезивную и ангиогенную .

Вазомоторная форма эндотелиальной дисфункции обусловлена нарушением соотношения между эндотелиальными вазоконстрикторами и вазодилататорами и имеет значение в механизмах как системного повышения артериального давления, так и локального ангиоспазма. Некоторые из вазоактивных веществ, вырабатываемых эндотелием, невозможно чётко отнести к вазодилататорам или вазоконстрикторам, что обусловлено существованием нескольких типов рецепторов к этим субстанциям. Одни типы рецепторов опосредуют сосудосуживающие реакции, другие - сосудорасширяющие. Иногда активация рецепторов одного типа, расположенных на эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, даёт противоположные результаты. Согласно принципу антагонистической регуляции, образование вазоконстриктивных веществ, как правило, сопряжено со стимуляцией синтеза вазодилататоров .

Результирующий эффект (сосудосуживающий или сосудорасширяющий) вазоактивных веществ находится в зависимости от их концентрации, а также типа и локализации сосудов, что объясняется неравномерным распределением рецепторов в артериях, артериолах, венулах и даже в однотипных сосудах разных регионов .

Тромбофилическая форма эндотелиаль-ной дисфункции обусловлена нарушением соотношения тромбогенных и атромбогенных веществ, образующихся в эндотелии и участвующих в гемостазе или влияющих на этот процесс. В физиологических условиях образование атромбогенных веществ в эндотелии преобладает над образованием тромбогенных, что обеспечивает сохранение жидкого состояния крови при повреждениях сосудистой стенки. Тромбо-филическая форма эндотелиальной дисфункции может привести к развитию сосудистой тромбофилии и тромбообразованию. Значительное снижение тромборезистентности сосудов происходит при атеросклерозе, артериальной гипертензии, сахарном диабете, опухолевых заболеваниях .

Адгезивная форма эндотелиальной дисфункции обусловлена нарушением взаимодействия лейкоцитов и эндотелия - постоянно протекающего физиологического процесса, осуществляющегося при участии специальных адгезивных молекул. На люминальной поверхности эндотелиоцитов представлены Р-и Е-селектины, молекулы адгезии (ICAM-1, 662

VCAM-1). Экспрессия молекул адгезии происходит под влиянием медиаторов воспаления, противовоспалительных цитокинов, тромбина и других стимулов. При участии Р- и Е-селектинов осуществляются задержка и неполная остановка лейкоцитов, а ICAM-1 и VCAM-1, взаимодействуя с соответствующими лигандами лейкоцитов, обеспечивают их адгезию . Повышение адгезивности эндотелия и неконтролируемая адгезия лейкоцитов имеют большое значение в патогенезе воспаления при атеросклерозе и других патологических процессах.

Ангиогенная форма эндотелиальной дисфункции связана с нарушением неоангиогене-за - процесса, в котором выделяют несколько стадий: увеличение проницаемости эндотелия и разрушение базальной мембраны, миграция эндотелиальных клеток, пролиферация и созревание эндотелиальных клеток, ремоделирова-ние сосудов. На различных этапах ангиогенеза чрезвычайно важную роль играют факторы, образующиеся в эндотелии: сосудистый эндотели-альный фактор роста (VEGF), эндотелиальный фактор роста (EGF), кроме того, на поверхности эндотелия есть рецепторы, с которыми взаимодействуют регуляторы ангиогенеза (ангиопоэ-тины, ангиостатин, вазостатин и пр.), образующиеся в других клетках. Нарушение регуляции неоангиогенеза или стимуляция этого процесса вне связи с функциональными потребностями могут привести к тяжёлым последствиям .

Современное представление об эндотелиаль-ной дисфункции, по мнению отечественных учёных, можно отразить в виде трёх взаимодополняющих процессов: смещение равновесия регуляторов-антагонистов, нарушение реци-прокных взаимодействий в системах с обратной связью, образование метаболических и регуля-торных «порочных кругов», изменяющих функциональное состояние эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению функций тканей и органов .

Эндотелиальная дисфункция как типовой патологический процесс является ключевым звеном в патогенезе многих заболеваний и их осложнений .

При длительном воздействии повреждающих факторов на эндотелий (таких, как гипоксия, токсины, иммунные комплексы, медиаторы воспаления, гемодинамическая перегрузка и т.д.) происходят активация и повреждение эндотелиальных клеток, приводящие впоследствии к патологическому ответу даже на обычные стимулы в виде вазоконстрикции, тромбооб-разования, усиления клеточной пролиферации, гиперкоагуляции с внутрисосудистым отложением фибриногена, нарушением микрогеморе-ологии . Чем дольше сохраняется патологический ответ на раздражающие стимулы, тем быстрее происходят хронизация процесса и стабилизация необратимых явлений. Таким образом, хроническая активация эндотелия может приводить к формированию «порочного круга»

и эндотелиальной дисфункции .

Маркёрами эндотелиальной дисфункции считают снижение эндотелиального синтеза оксида азота (NO), повышение уровней эн-дотелина-1, циркулирующего фактора фон Виллебранда, ингибитора активатора плазми-ногена, гомоцистеина, тромбомодулина, растворимой молекулы сосудистой межклеточной адгезии B1, С-реактивного белка, микроальбуминурию и др. .

К настоящему времени накоплены данные о многогранности механизмов участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний .

Основную роль в развитии эндотелиальной дисфункции играют оксидативный стресс, синтез мощных вазоконстрикторов, а также цито-кинов и фактора некроза опухоли, которые подавляют продукцию оксида азота (NO) .

Оксидативный (окислительный) стресс - один из наиболее широко изученных механизмов эндотелиальной дисфункции . Окислительный стресс определяется как нарушение баланса между избыточным образованием свободных радикалов и недостаточностью механизмов антиоксидантной защиты . Ок-сидативный стресс является важным патогенетическим звеном развития и прогрессирования различных заболеваний. Доказано участие свободных радикалов в инактивации оксида азота и развитии эндотелиальной дисфункции .

Окисление - важный для жизнедеятельности процесс, и пероксид водорода, а также свободные радикалы, такие как супероксид, гидроксильный радикал и оксид азота, постоянно образуются в организме. Окисление становится мощным повреждающим фактором только при избыточном образовании свободных радикалов и/или нарушении антиокси-дантной защиты . Продукты перекисного окисления липидов повреждают эндотелиаль-ные клетки, инициируя цепные радикальные реакции в мембранах. Пусковым медиатором оксидативного стресса в сосудистом русле является NADH/NADPH-оксидаза цитоплазма-тической мембраны макрофагов, которая продуцирует супероксид-анионы. Кроме того, при наличии гиперхолестеринемии в сосудистой стенке уменьшается образование NO за счёт накопления ингибиторов NO-синтазы, таких как L-глутамин, асимметричный диметиларгинин, а также уменьшения концентрации кофактора NO-синтазы - тетрагидробиоптерина .

NO синтезируется из L-аргинина в присутствии ряда кофакторов и кислорода различными изоформами NO-синтазы (NOS): нейро-нальной, или мозговой (nNOS), индуцибельной (iNOS) и эндотелиальной (eNOS). Для биологической активности имеет значение не только количество, но и источник NO. Синтезированный в эндотелии оксид азота диффундирует в глад-комышечные клетки сосудов и стимулирует там растворимую гуанилатциклазу. Это приводит к

повышению в клетке содержания циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), концентрация кальция в гладкомышечных клетках снижается, в результате чего происходят расслабление гладкомышечных клеток сосудов и вазодилата-ция .

Оксид азота высвобождается эндотелиаль-ными клетками и представляет химически нестабильное соединение, существующее несколько секунд. В просвете сосуда N0 быстро инактивируется растворённым кислородом, а также супероксидными анионами и гемоглобином. Эти эффекты предотвращают действие N0 на расстоянии от места его высвобождения, что делает оксид азота важным регулятором локального сосудистого тонуса. Нарушение или отсутствие синтеза N0 вследствие дисфункции эндотелия не может быть компенсировано его высвобождением из здоровых эндотелиальных клеток пограничной области. В настоящее время известно, что из большого количества биологически активных веществ, секретируемых эндотелием, именно оксид азота регулирует активность других медиаторов .

Существует корреляция между маркёрами оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункцией . Эндотелиальная дисфункция может быть следствием снижения способности эндотелия синтезировать, высвобождать или инактивировать N0 .

Интерес представляет реакция взаимодействия оксида азота с супероксид-анионом с образованием пероксинитрита, который не является вазодилататором, а затем - пероксиазотистой кислоты, которая превращается в двуоксид азота и особо активный гидроксильный радикал. Результатом данной реакции, во-первых, становится нарушение эндотелий-зависимой вазоди-латации, что сопровождается недостаточной перфузией органов, во-вторых, гидроксильный радикал обладает мощным повреждающим действием на клетки и усугубляет воспаление .

Таким образом, сосудистый эндотелий представляет собой активную динамическую структуру, контролирующую множество важных функций организма. В настоящее время представления о функциях эндотелия значительно расширились, что позволяет расценивать сосудистый эндотелий не только как селективный барьер на пути проникновения в интерстиций различных веществ из кровотока, но и как ключевое звено в регуляции сосудистого тонуса. Основным рычагом влияния эндотелия служит выделение им ряда биологически активных веществ.

На сегодняшний день сформулирована концепция эндотелиальной дисфункции как центрального звена патогенеза многих хронических болезней. Основную роль в развитии эн-дотелиальной дисфункции играют оксидатив-ный стресс, синтез мощных вазоконстрикторов, которые подавляют образование оксида азота. Эндотелиальная дисфункция предшествует

развитию клинических проявлений заболеваний, поэтому оценка функций эндотелия имеет большое диагностическое и прогностическое значение. Дальнейшее изучение роли эндоте-лиальной дисфункции в развитии заболеваний необходимо для разработки новых терапевтических подходов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бобкова И.Н., Чеботарёва И.В., Рамеев В.В. и др. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессирова-нии хронического гломерулонефрита, современные возможности её коррекции // Терап. архив. - 2005. - Т. 77, № 6. - С. 92-96.

2. Болевич С.Б., Войнов В.А. Молекулярные механизмы в патологии человека. - М.: МИА, 2012. - 208 с.

3. Головченко Ю.И., Трещинская М.А. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции // Consil. med. Ukraina. - 2010. - №11. - С. 38-39.

4. Группа компаний «БиоХимМак». Маркёры дисфункции эндотелия / В кн.: Каталог Группы компаний «БиоХимМак». - М., 2005. - С. 49-50. «BioKhimMak» companies group. Markers for endothelial dysfunction, in Katalog Gruppy kompaniy «BioKhimMak». (Catalogue of the «BioKhimMak» companies group.) Moscow. 20 0 5: 49-50. (In Russ.)]

5. Конюх Е.А., Парамонова Н.С. Клинические особенности течения острого и хронического гломеру-лонефритов у детей с дисфункцией эндотелия // Ж. ГрГМУ. - 2010. - №2 (30). - С. 149-151.

6. Курапова М.В., Низямова А.Р., Ромашева Е.П., Давыдкин И.Л. Эндотелиальная дисфункция у больных хронической болезнью почек // Известия Самар. науч. центра РАН. - 2013. - Т. 15, №3-6. - С. 18231826.

7. Лупинская З.А., Зарифьян А.Г., Гурович Т.Ц. и др. Эндотелий. Функция и дисфункция. - Бишкек: КРСУ, 2008. - 373 c.

8. Маргиева Т.В., Сергеева Т.В. Участие маркёров эндотелиальной дисфункции в патогенезе хронического гломерулонефрита // Вопр. соврем. педиатр. - 2006. - Т. 5, №3. - С. 22-30.

9. Маргиева Т.В., Смирнов И.Е., Тимофеева А.Г. и др.

Эндотелиальная дисфункция при различных формах хронического гломерулонефрита у детей // Рос. педиатр. ж. - 2009. - №2. - С. 34-38.

10. Мартынов А.И., Аветяк Н.Г., Акатова Е.В. и др. Эндотелиальная дисфункция и методы её определения // Рос. кардиол. ж. - 2005. - №4 (54). - С. 94-98.

11. Маянская С.Д., Антонов А.Р., Попова А.А., Гребён-кина И.А. Ранние маркёры дисфункции эндотелия в динамике развития артериальной гипертонии у лиц молодого возраста // Казанский мед. ж. - 2009. -Т. 90, №1. - С. 32-37.

12. Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А. и др. Особенности функции эндотелия при хронической болезни почек. Обзор литературы и собственные данные // Нефрология. - 2007. - Т. 11, №4. - С. 28-46.

13. Петрищев Н.Н. Патогенетическое значение дисфункции // Омск. науч. вестн. - 2005. - №13 (1). -С. 20-22.

14. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия. - СПб.: СПбГМУ,

2003. - 438 с.

15. Попова А.А., Маянская С.Д., Маянская Н.Н. и др. Артериальная гипертония и дисфункция эндотелия (часть 1) // Вестн. соврем. клин. мед. - 2009. -Т. 2, №2. - С. 41-46.

16. Саенко Ю.В., Шутов А.М. Роль оксидативного стресса в патологии сердечно-сосудистой системы у больных с заболеваниями почек // Нефрол. и диализ. -

2004. - Т. 6, №2. - С. 138-139.

17. Тугушева Ф.А., Зубина И.М. Оксидативный стресс и его участие в неиммунных механизмах про-грессирования хронической болезни почек // Нефрология. - 2009. - Т. 13, №3. - С. 42-48.

18. Чернеховская Н.Е., Шишло В.К., Поваляев А.В. Коррекция микроциркуляции в клинической практике. - М.: Бином, 2013. - 208 с.

19. Шишкин А.Н., Кирилюк Д.В. Дисфункция эндотелия у пациентов с прогрессирующими заболеваниями

почек // Нефрология. - 2005. - Т. 9, №2. - С. 16-22.

20. Шишкин А.Н., Лындина М.Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия // Арте-риал. гипертенз. - 2008. - Т. 14, №4. - С. 315-319.

21. Annuk M., Zilmer M., Lind L. et al. Oxidative stress and endothelial function in chronic renal failure // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. - Vol. 12. - Р. 2747-2750.

22. Guzik T.J., Harrison D.G. Vascular NADPH oxidases as drug targets for novel antioxidant strategies // Drug Discovery Today. - 2006. - Vol. 11-12. - P. 524-526.

23. Higashi Y, Noma K., Yoshizumi M. et al. Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases // Circulation J. - 2009. - Vol. 3. - P. 411-415.

24. Marie I., Beny J.L. Endothelial dysfunction in murine model of systemic sclerosis // J. Invest. Dermatol. -2002. - Vol. 119, N 6. - P. 1379-1385.

25. Schultz D, Harrison D.G. Quest for fire: seeking the source of pathogenic oxygen radicals in atherosclerosis (Editorial) // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. -Vol. 20. - P. 1412-1413.

УДК 616.12-008.331.1-053.2: 612.172: 612.181: 612.897

РОЛЬ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ

СЕРДЦА И СОСУДОВ У ДЕТЕЙ

Динара Ильгизаровна Садыкова1, Разина Рамазановна Нигматуллина2, Гульфия Нагимовна Афлятумова3*

Казанская государственная медицинская академия, г. Казань, Россия;

Казанский государственный медицинский университет, г. Казань, Россия;

3Детская республиканская клиническая больница, г. Казань, Россия

Реферат DOI: 10.17750/KMJ2015-665

В последние десятилетия широко обсуждают роль серотониновой системы как звена в патогенезе атеросклероза, артериальной гипертензии. Серотонин и гистамин представляют собой гуморальную систему регуляторов и модуляторов физиологических процессов, которые в условиях патологии превращаются в факторы, способствующие развитию заболевания. Мембранный переносчик серотонина выявлен на нейронах, тромбоцитах, миокарде и гладкомышечных клетках. Чем выше активность мембранного переносчика, тем выше концентрация серотонина в тромбоцитах, увеличивается его выброс в плазму крови и реализуются его негативные эффекты на тромбоциты и стенку сосудов. В центральных механизмах регуляции сердечно-сосудистой деятельности ключевую роль играют подтипы рецепторов 5-НТ1А, 5-НТ2 и 5-НТ3, а периферические эффекты серотонина на сосудистую систему опосредуются рецепторами 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4 и 5-НТ7. Активация рецепторов 5-НТ1А вызывает центральное угнетение симпатических влияний и далее брадикардию, в то время как рецепторов 5-НТ2 - возбуждение симпатического отдела, повышение артериального давления, тахикардию. При развитии анаэробных процессов серотонин через рецепторы 5-НТ2 запускает процесс апоптоза кардиомицитов, что ведёт к развитию и прогрессированию сердечной недостаточности. Участие рецепторов 5HT2B в регуляции развития сердца в эмбриогенезе было доказано на мутантных по данному рецептору мышах: отмечена кардиомиопатия с потерей массы желудочков из-за уменьшения количества и размеров кардиомиоцитов. Показано участие рецепторов 5-НТ4 в развитии синусовой тахикардии и фибрилляций предсердий, в свою очередь применение антагонистов рецепторов 5-НТ4 оказывалось эффективным при лечении данного нарушения ритма. Таким образом, изучение роли серото-нинергической системы в развитии сердечно-сосудистых заболеваний позволит раскрыть новые звенья патогенеза артериальной гипертензии в детском возрасте.

Ключевые слова: серотонинергическая система, сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия,

THE ROLE OF SEROTONERGIC SYSTEM IN CARDIOVASCULAR DISEASES DEVELOPMENT IN CHILDREN

D.I. Sadykova1, R.R. Nigmatullina2, G.N. Aflyatumova3

Kazan State Medical Academy, Kazan, Russia;

2Kazan State Medical University, Kazan, Russia;

3Children"s Republican Clinical Hospital, Kazan, Russia

The role of the serotonin system as a link in the pathogenesis of atherosclerosis and arterial hypertension is widely discussed during the recent decades. Serotonin and histamine are part of humoral system of physiological processes regulators and modulators which under pathological conditions are transformed into factors contributing to the disease development. The membrane serotonin transporter has been identified on neurons, platelets, myocardium and smooth muscle cells. The higher is the activity of membrane transporter, the higher is the platelet serotonin concentration, its release into the blood plasma increases thus implementing its negative effects on platelets and wall of the vessels. 5-HT1A, 5-HT2 and 5-HT3 receptor subtypes play a key role in the central mechanisms of regulation of cardiovascular activities while peripheral effects of serotonin on the vascular system are mediated by 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 and 5-HT7 receptor subtypes. Activation of 5-HT1A receptors causes inhibition of central sympathetic influences and further bradycardia, while 5-HT2 receptors activation - arousal of the sympathetic division, blood pressure elevation, and tachycardia. With the development of anaerobic processes serotonin via 5-HT2 receptors triggers apoptosis of cardiomyocytes leading to the development and progression of heart failure. Participation of 5HT2B receptors in the regulation of heart development during embryogenesis

Адрес для переписки: [email protected]

Доказано, что эндотелиальные клетки сосудистого русла, осуществляя синтез локально действующих медиаторов, морфофункционально ориентированы на оптимальное регулирование органного кровотока. Общая масса эндотелия у человека колеблется в пределах 1600-1900 г, что даже больше массы печени. Поскольку клетки эндотелия выделяют большое количество различных веществ в кровь и окружающие ткани, поэтому их комплекс можно рассматривать как самую большую эндокринную систему.

В патогенезе и клинике артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия. При этих заболеваниях он предстает в роли первоочередного органа мишени, поскольку эндотелиальная выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции.

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают - дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов.

Нарушения продукции, действия, разрушения эндотелиальных вазоактивных факторов наблюдаются одновременно с аномальной сосудистой реактивностью, изменениями в структуре и росте сосудов, которым сопутствуют сосудистые заболевания.

Патогенетическая роль эндотелиальной дисфункции (ЭДФ) доказана при ряде наиболее распространенных заболеваний и патологических состояний: атеросклерозе, артериальной гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии, ожирении, гиперлипидемии, сахарном диабете, гипергомоцистеинемии. Этому способствуют такие модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как курение, гипокинезия, солевая нагрузка, различные интоксикации, нарушения углеводного, липидного, белкового обменов, инфекция и др.

Врачи, как правило, сталкиваются с пациентами, у которых последствия эндотелиальной дисфункции стали уже симптомами сердечно-сосудистых заболеваний. Рациональная терапия должна быть направлена на устранение этих симптомов (клиническими проявлениями эндотелиальной дисфункции могут быть вазоспазм и тромбоз).

Лечение эндотелиальной дисфункции направлено на восстановление дилататорного ответа сосудов.

Лекарственные препараты, потенциально способные воздействовать на функцию эндотелия, можно разделить на 4 основные категории:

1. замещающие естественные проективные эндотелиальные субстанции (стабильные аналоги PGI2, нитровазодилататоры, r-tPA);

2. ингибиторы или антагонисты эндотелиальных констрикторных факторов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты ангиотензин II-рецепторов, ингибиторы TxA2-синтетазы и антагонисты ТxФ2-рецепторов);

3. цитопротективные вещества: свободнорадикальные скавенгеры супероксиддисмутазы и пробукол, лазароидный ингибитор продукции свободных радикалов;

4. гиполипидемические препараты.

Ингибиторы АПФ.

Наиболее широко изучено влияние на функцию эндотелия ингибиторов АПФ. Огромное значение эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний вытекает из того, что основная часть АПФ расположена на мембране эндотелиальных клеток. 90% всего объема ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приходится на органы и ткани (10% - на плазму), поэтому гиперактивация РААС является непременным условием эндотелиальной дисфункции.

Участие АПФ в регуляции сосудистого тонуса реализуется через синтез мощного вазоконстриктора ангиотензина II (АII), оказывающего влияние посредством стимуляции АТ1- рецепторов гладкомышечных клеток сосудов. Кроме того, АТII стимулирует высвобождение эндотелина-1. Одновременно стимулируются процессы окислительного стресса, синтезируются многочисленные факторы роста и митогены (bFGF - фактор роста фибробластов, PDGF - тромбоцитарный фактор роста, TGF-b1 - трансформирующий фактор роста бета и др.), под действием которых изменяется структура сосудистой стенки.

Другой механизм, более сопряженный собственно с эндотелиальной дисфункцией, связан со свойством АПФ ускорять деградацию брадикинина. Вторичными мессенджерами брадикинина являются NO, простагландины, простациклин, тканевой активатор плазминогена, эндотелиальный фактор гиперполяризации. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых В2-рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза эндотелиального фактора релаксации (ЭФР) - NO и повышению тонуса гладкомышечных клеток сосудов.

Сравнение действия ингибиторов АПФ на эндотелий с другими гипотензивными препаратами показывает, что простой нормализации давления для восстановления функции эндотелия недостаточно. Во многих исследованиях показано, что ингибиторы АПФ могут ослаблять процесс атеросклероза даже в условиях стабильного АД и липидного профиля. Наилучший "успех" в этом направлении имеют ингибиторы АПФ, которые обладают наибольшей аффинностью к тканевой (эндотелиальной) РААС.

Среди известных ингибиторов АПФ наибольшее сродство к тканевой РААС имеет квинаприлат (активный метаболит квинаприла), который по показателю тканевой аффинности в 2 раза превосходит периндоприлат, в 3 раза - рамиприлат и в 15 раз - эналаприлат. Механизм положительного действия квинаприла на дисфункцию эндотелия связан не только с модулирующим его влиянием на метаболизм брадикинина и улучшением функции В2-рецепторов, но также со способностью этого препарата восстанавливать нормальную деятельность мускариновых (М) рецепторов эндотелия, что приводит к опосредованной дилатации артерий за счет рецепторзависимого увеличения синтеза ЭФР-NO. В настоящее время существуют доказательства того, что квинаприл оказывает прямое модулирующее влияние на синтез ЭФР-NO.

Способность улучшать функцию эндотелия демонстрируют и другие ингибиторы АПФ, обладающие высокой аффинностью к тканевой РААС, в частности периндоприл, рамиприл, реже эналаприл.

Таким образом, прием ингибиторов АПФ нивелирует вазоконстрикторные эффекты, предотвращает или замедляет ремоделирование стенок сосудов, сердца. Заметных морфофункциональных сдвигов со стороны эндотелия следует ожидать примерно после 3-6-месячного приема ингибиторов АПФ.

Гиполипидемические препараты.

В настоящее время наиболее популярна теория, в соответствии с которой атеросклероз рассматривается как реакция на повреждение сосудистой стенки (прежде всего - эндотелия). В качестве наиболее важного повреждающего фактора выступает гиперхолестеринемия.

Наиболее богатыми липопротеидными (ЛП) частицами являются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), переносящие около 70% холестерина (ХС) плазмы.

На поверхности эндотелия расположены специализированные рецепторы к различным макромолекулам, в частности, к ЛПНП. Показано, что при гиперхолестеринемии изменяется структура эндотелия: увеличивается содержание ХС и соотношение ХС/фосфолипиды в мембране эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению барьерной функции эндотелия и повышению его проницаемости для ЛПНП. В результате возникает избыточная инфильтрация интимы ЛПНП. При пассаже через эндотелий ЛПНП подвергаются окислению, и в интиму проникают в основном окисленные формы ЛПНП, которые сами по себе оказывают повреждающее действие на структурные элементы как эндотелия, так и интимы. В результате модификации (окисления) ЛПНП с помощью "скэвенджер-рецепторов" происходит массивное неконтролируемое накопление ХС в сосудистой стенке с образованием пенистых клеток - моноцитов, которые проникают внутрь эндотелия, аккумулируются в субэндотелиальном пространстве и приобретают свойства макрофагов, которые захватывают липиды. Этим роль макрофагов далеко не исчерпывается. Они секретируют биологически активные соединения, включая хемотаксины, митогены и факторы роста, которые стимулируют миграцию из медии в интиму гладкомышечных клеток и фибробластов, их пролиферацию, репликацию и синтез соединительной ткани.

Перекисно-модифицированные ЛПНП наиболее атерогенны. Они обладают прямым цитотоксическим действием, вызывая повреждение эндотелия, стимулируют адгезию моноцитов на его поверхности, взаимодействуют с факторами свертываемости крови, активируя экспрессию тромбопластина и ингибитора активации плазминогена.

Перекисно-модифицированные ЛПНП играют роль непосредственно в развитии эндотелиальной дисфункции, угнетая продукцию фактора релаксации эндотелия - NO и вызывая усиление продукции эндотелина - потенциального вазоконстриктора.

На ранних стадиях атеросклероз представлен так называемыми липидными полосками, которые содержат пенистые клетки, богатые ХС и его эфирами. В последующем вокруг зоны накопления липидов развивается соединительная ткань и происходит формирование фиброзной атеросклеротической бляшки.

Согласно принятой в настоящее время концепции, клиническое и прогностическое значение коронарного атеросклероза определяется стадией развития и морфологическими особенностями атеросклеротических бляшек.

На ранних этапах формирования они содержат большое количество липидов и имеют тонкую соединительнотканную капсулу. Это так называемые ранимые, или желтые, бляшки. Тонкая соединительнотканная оболочка желтых бляшек может быть повреждена как в связи с воздействием гемодинамических факторов (перепады давления в сосуде, компрессия и растяжение стенки), так и в результате того, что содержащиеся вблизи оболочки макрофаги и тучные клетки вырабатывают протеиназы, которые способны разрушить защитный интерстициальный матрикс. Эрозия или разрыв соединительнотканной капсулы желтых бляшек происходит у края бляшки возле интактного сегмента коронарной артерии. Нарушение целостности фиброзной капсулы приводит к контакту содержащихся в бляшке детрита и липидов с тромбоцитами и к немедленному формированию тромба. Выделение тромбоцитами вазоактивных субстанций может привести к спазму коронарной артерии. В результате развивается острый коронарный синдром - нестабильная стенокардия или мелкоочаговый инфаркт миокарда (при пристеночном тромбозе коронарной артерии), крупноочаговый инфаркт миокарда (при окклюзирующем коронарной артерии). Другим проявлением разрыва атеросклеротической бляшки может быть внезапная смерть.

На поздних стадиях развития фиброзные бляшки представляют собой плотные ригидные образования, имеющие прочную соединительнотканную капсулу и содержащие относительно мало липидов и много фиброзной ткани - белые бляшки. Такие бляшки расположены концентрически, вызывают гемодинамически значимое (на 75% и более) сужение коронарной артерии и, таким образом, являются морфологическим субстратом стабильной стенокардии напряжения.

Возможность разрыва плотной фиброзной капсулы белой бляшки не исключена, однако значительно менее вероятна, чем желтой бляшки.

В связи с тем значением, которое в настоящее время придают ранимым (желтым) бляшкам в генезе острого коронарного синдрома, предупреждение их образования рассматривается как основная цель гиполипидемической терапии при первичной и особенно при вторичной профилактике ИБС. Терапия статинами способна стабилизировать атеросклеротическую бляшку, то есть укрепить ее капсулу и уменьшить вероятность разрыва.

Опыт применения различных гиполипидемических препаратов показывает, что во многих случаях благоприятный эффект лечения пациентов наблюдается уже в первые недели, когда еще не может быть речи о регрессии атеросклеротических поражений. Положительное влияние гиполипидемических препаратов в ранние периоды их применения связано в первую очередь с тем, что снижение уровня ХС ЛПНП в крови ведет к улучшению функции эндотелия, уменьшению числа адгезивных молекул, нормализации свертывающей системы крови и восстановлению подавленного при гиперхолестеринемии образования NO.

При гиперхолестеринемии подавляется образование NO и извращается ответная реакция артерий на действие таких вазодилататоров, как ацетилхолин. Снижение уровня ХС в крови позволяет восстановить способность артерий к дилатации при воздействии биологически активных веществ. Другой причиной благоприятного действия гиполипидемической терапии является улучшение диффузии кислорода через капиллярную стенку при сниженном уровне ХС и ЛПНП.

Естественно, что за 1,5-2 месяца лечения гиполипидемическими средствами атеросклеротические бляшки не могут уменьшиться в размерах. Функциональный класс стенокардии прежде всего зависит от наклонности артерий к спазму, от исходного тонуса сосудов, который в первую очередь определяется оксигенацией гладкомышечных клеток. Зависимость между концентрацией липидов крови и оксигенацией эндотелия сосудистой стенки доказана целым рядом исследований.

При наличии гиперлипидемии между кровью и эндотелиальным покровом сосуда создается своеобразный динамический барьер из липопротеидов, которые располагаясь по периферии кровяного потока, служат препятствием на пути кислорода от эритроцитов к сосудистому эндотелию и далее. Если это препятствие для кислородной диффузии окажется значимым, сосудистый тонус повысится, готовность к регионарному сосудистому спазму возрастает.

Особо важным результатом гиполипидемической терапии является снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности. Это было установлено во многих фундаментальных исследованиях по первичной и вторичной профилактике атеросклероза и ИБС, в которых ХС-снижающая терапия на протяжении примерно 5 лет привела к уменьшению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 30-42% и общей смертности - на 22-30%.

Антиоксиданты.

Имеется множество подтверждений, что свободные радикалы, перекисное окисление липидов и окислительные видоизменения ЛПНП играют роль в инициализации атеросклеротического процесса. Окисленные ЛПНП являются очень токсичными для клеток и могут быть ответственными за повреждение эндотелиального слоя и гибель гладкомышечных клеток.

Перекисно-модифицированные ЛПНП задерживают образование или инактивируют NO. При гиперхолестеринемии и развивающемся атеросклерозе, когда выработка эндотелиальными клетками и макрофагами супероксидного радикала повышена, создаются условия для непосредственного взаимодействия NО с супероксидным радикалом с образованием пероксинитрата (ONNN-), также обладающего сильным окислительным потенциалом. При этом переключение NO на образование пероксинитрата лишает ее возможности проявить защитный в отношении эндотелия эффект.

По данным многочисленных экспериментальных и клинических исследований выявлено, что антиоксиданты ингибируют модификацию ЛПНП, уменьшают их поступление в артериальную стенку и, таким образом, препятствуют развитию атеросклероза.

Понижение концентрации липидов в крови влечет за собой и снижение продуктов перекисного окисления липидов, оказывающих повреждающее действие на эндотелий. Неудивительно, что комбинированное применение ХС-снижающих препаратов из группы ингибиторов ГМК-КоА редуктазы и антиоксидантов (пробукола) оказывает более выраженный защитный эффект на эндотелий, чем эти лекарства в отдельности.

Существуют доказательства того, что предшественники пнистых клеток - макрофаги не фагоцитируют нативные неизмененные ЛПНП, они поглощают лишь модифицированные ЛПНП, после чего трансформируются в пенистые клетки. Именно они, подвергшиеся перекисному окислению ЛПНП, захваченные макрофагами, играют ведущую роль в развитии эндотелиальной дисфункции и прогрессировании атеросклероза.

Антиоксиданты защищают ЛПНП от перекисного окисления, а значит и от интенсивного захвата ЛПНП макрофагами, уменьшая таким образом образование пенистых клеток, повреждение эндотелия и возможность инфильтрации интимы липидами.

Свободные перекисные радикалы инактивируют NO-синтетазу. Этот эффект лежит в основе положительного влияния антиоксидантов на тонус регулирующую функцию эндотелия.

Одним из наиболее известных антиоксидантов является витамин Е - альфа-токоферол. Проведен целый ряд исследований, в которых продемонстрировано, что витамин Е в дозе 400-800-1000 МЕ в день (100 МЕ соответствует 100 мг токоферола) снижает чувствительность ЛПНП к окислению и защищает от развития эндотелиальной дисфункции и прогрессирования атеросклероза - ИБС.

В больших дозах (1 г в день) антиоксидантным действием обладает и аскорбиновая кислота - витамин С, который тоже значительно уменьшает чувствительность ЛПНП к окислению.

Аналогичный эффект в отношении ЛПНП оказывает и бета-каротин - провитамин А, так что бета-каротин, как и витамины С и Е, ингибирует окисление ЛПНП и может рассматриваться как одно из средств профилактики атеросклероза.

Одновременное длительное использование витаминов С и Е в профилактических целях снижает риск смерти от ИБС на 53%.

Особо следует выделить антиоксидантные свойства пробукола. Пробукол - слабый гиполипидемический препарат. Влияние пробукола не связано с уменьшением уровня липидов крови. В крови он связывается с липопротеидами, в том числе с ЛПНП, защищая их от перекисной модификации и проявляя таким образом антиоксидантное действие. Дозируется пробукол по 0,5 2 раза в день. После лечения в течение 4-6 месяцев необходимо делать перерыв в приеме в течение нескольких месяцев.

В ряду антиоксидантов особняком стоит известный лекарственный препарат - предуктал (триметазидин, "Сервье", Франция). Применение предуктала основано на его способности уменьшать повреждение клеток, вызванное свободными радикалами.

В настоящее время очевидно, что атеросклероз представляет собой процесс, для которого характерны фундаментальные закономерности, свойственные любому воспалению: воздействие повреждающего фактора (окисленных ЛПНП), клеточная инфильтрация, фагоцитоз и формирование соединительной ткани.

В настоящее время известно, что триметазидин существенно снижает продукцию малонового диальдегида и диеновых конъюгатов. Кроме того, максимально препятствует дефициту внутриклеточного глутатиона (естественный внутриклеточный "захватчик" свободных радикалов) и увеличивает соотношение восстановленный/окисленный глутатион. Эти данные свидетельствуют о том, что на фоне триметазидина повышение окислительной активности клеток происходит в меньшей степени.

Действие триметазидина также распространяется на агрегацию тромбоцитов. Этот эффект обусловлен ингибированием каскада арахидоновой кислоты и снижением тем самым продукции тромбоксана А2. В дальнейшем это проявляется в снижении агрегации тромбоцитов, вызванную коллагеном.

Получены также данные, согласно которым триметазидин препятствует активации нейтрофилов.

Заместительная гормональная терапия у женщин (ЗГТ).

ЗГТ у женщин после менопаузы рассматривается в настоящее время как одно из важных направлений в профилактике и лечении ИБС и артериальной гипертонии.

Имеющиеся данные о вазопротективном действии эстрогенов свидетельствуют, что под влиянием эстрогенов увеличивается синтез простациклина, уменьшаются адгезивные свойства тромбоцитов, макрофагов и лейкоцитов, содержание холестерина, ЛПНП.

По данным плацебо-контролируемого исследования HERZ ЗГТ способствует увеличению базального уровня NO и за счет этого снижению артериального давления.

Перспективные направления в лечении эндотелиальной дисфункции.

Большие надежды возлагаются на активацию экзогенными факторами системы L-аргинин/NO/гуанилатциклазы. В качестве активаторов могут быть использованы нитрозотиол, нитропруссид натрия, L-аргинин, протопорфирин Х, дисульфид и др.

Перспективно применение препарата босентан, являющего блокатором эндотелиновых рецепторов.

Получены также обнадеживающие результаты экспериментальных и клинических испытаний рекомбинантных генов, кодирующих синтез эндотелиальных факторов роста VEGF, bFGF. Однократное трансэндокардиальное введение ДНК указанных генов в зону гибернирующего миокарда у ряда больных ИБС вызывало через 3-6 месяцев достоверный прирост перфузии, фракции выброса левого желудочка, уменьшало частоту приступов стенокардии, увеличивало толерантность к физической нагрузке. Заметный клинический эффект был получен при введении этих препаратов в ишемизированные ткани больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Из медикаментозных средств особого внимания заслуживает препарат небиволол (небилет, "Берлин-Хеми", Германия) - представитель третьего поколения высокоселективных b-адреноблокаторов. Это средство оказывает модулирующее влияние в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией. При этом индуцируется эндотелийзависимая релаксация коронарных артерий. Мягко снижается пред- и постнагрузка, конечно-диастолическое давление в левом желудочке, устраняется диастолическая дисфункция сердца.

Нормализация функции эндотелия достигается в ряде случаев в результате коррекции факторов риска и немедикаментозных методов лечения (снижение массы тела при исходном ожирении, солевой нагрузки, прекращения курения, злоупотребления алкоголем, устранение различных интоксикаций, в том числе инфекционного генеза, увеличение физической активности, физиотерапевтических и бальнеологических процедур и т.п.).

Для лечения больных с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, резистентных к диетической терапии и гиполипидемическим препаратам, применяется аферез ЛПНП. Сущность метода заключается в извлечении из крови апо-В-содержащих ЛП с помощью экстракорпорального связывания с иммуносорбентами или декстранцеллюлозой. Сразу после проведения данной процедуры уровень ХС ЛПНП снижается на 70-80%. Эффект вмешательства является временным, в связи с чем необходимы регулярные пожизненные повторные сеансы с интервалами в 2 недели-1 месяц. В связи со сложностью и высокой стоимостью данного способа лечения он может применяться у весьма ограниченного круга больных.

Таким образом, имеющийся арсенал лекарственных средств и немедикаментозных методов лечения уже сегодня позволяет при ряде заболеваний эффективно корригировать эндотелиальную дисфункцию.

Оценка и коррекция эндотелиальной дисфункции сегодня является новым и наиболее перспективным направлением в развитии кардиологии.