Фармакокинетика лекарственных веществ. Фармакокинетика лекарственных средств! Что такое фармакокинетика

Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий процессы поступления, распределения, изменения и выведения лекарственных веществ из организма.

Действие лекарственных веществ невозможно без их распределения в тканях после поступления в общий кровоток. В организм вещество может попасть через защитные барьеры, кожу, пищеварительный тракт, дыхательные пути или в результате нарушения их целостности (подкожная, внутримышечная, внутривенная, внутриполостная инъекция). Поступая в систему кровообращения, а затем в различные клетки, лекарственные вещества преодолевают клеточные мембраны. Этот процесс осуществляется путем пассивной или активной диффузии.

Основные механизмы абсорбции лекарственных веществ представлены на рис. 2.6.

Простая диффузия , или пассивный транспорт , обусловлена различиями в концентрации веществ по обе стороны мембраны. Этот процесс характеризуется перемещением молекул вещества из пространства с высокой концентрацией в область, где концентрация веществ низкая или отсутствует. При этом скорость транспорта пропорциональна градиенту концентрации по обе стороны мембраны и достигает равновесия, когда концентрация веществ выравнивается.

Вещества, растворимые в жирах, проникают через бимолекулярный липидный слой. Через гидрофильный поляризованный слой клеточной мембраны могут проникнуть водорастворимые вещества.

Фильтрация через поры зависит от гидростатического и осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника составляет примерно 0,4 нм, через них проникает вода, мелкие гидрофильные молекулы (мочевина).

Рис. 2.6.

кружки – молекулы ЛВ, стрелкой указано направление движения молекул ЛВ

Некоторые лекарственные вещества всасываются путем активного транспорта . В этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран, характеризующиеся избирательностью к определенным соединениям, возможностью транспорта против градиента концентраций, конкуренцией двух веществ за один транспортный механизм, затратой энергии насыщаемостью при высоких концентрациях. Так всасываются гидрофильные полярные молекулы, ионы, сахара, аминокислоты.

При пиноцитозе образуются пузырьки (вакуоли) с захваченными крупными молекулами вещества.

Скорость наступления эффекта, выраженность, продолжительность действия ЛС во многом определяют путь введения.

ЛС может быть введено энтерально и парентерально. Разновидностями энтеральных путей введения являются пероральный, ректальный и введение под язык. Парентеральные пути введения – подкожный, внутримышечный, внутривенный, субарахноидальный, ингаляционный.

Пероральный путь введения (через рот) является наиболее распространенным.

Основной механизм всасывания в тонком кишечнике – пассивная диффузия, незначительную роль играет активный транспорт, фильтрация практически не имеет значения, всасывание белков, витамина В12 осуществляются путем пиноцитоза.

Преимущества перорального пути введения – простота и удобство, однако у больных в бессознательном состоянии, при неукротимой рвоте, а также применении некоторых веществ, разрушающихся соляной кислотой, ферментами желудка и кишечника или же плохо проникающих через мембрану клеток эпителия желудочно-кишечного тракта, данный способ введения невозможен. Действие препаратов при пероральном приеме наступает не сразу, а через 15–30 мин, что непригодно в случаях неотложной терапии.

Лекарственные препараты в основном назначают натощак, чтобы предотвратить взаимодействие с пищей, исключение составляют вещества, оказывающие раздражающее действие, их назначают после еды. Если препарат разрушается желудочным соком или оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, его назначают в капсулах, растворяющихся в тонком кишечнике. Для пролонгирования эффекта применяют капсулы, наполненные гранулами с разной толщиной оболочки (спансулы).

При введении лекарств ректально (в прямую кишку) в суппозиториях или лекарственных клизмах действие наступает быстрее, чем при приеме внутрь. Лекарственное вещество попадает в кровь, минуя печень, этот путь введения выбирают, когда хотят избежать действия препарата на печень или если лекарство разрушается в печени.

Основные пути введения лекарств представлены на рис. 2.7.

Всасывание лекарственных веществ при введении внутрь представлено на рис. 2.8.

При введении вещества под язык – сублингвально – лекарства через несколько минут попадают в кровь, минуя печень. Этим путем пользуются редко, так как всасывающая поверхность подъязычной области мала. Под язык можно назначать только очень активные вещества, применяемые в малых количествах.

Введение лекарства подкожно (в подкожную жировую клетчатку) осуществляется с помощью шприца или безыгольного инъектора. Лекарство должно быть стерильным, нельзя вводить раздражающие вещества, гипертонические растворы. Действие препаратов развивается через 5–15 мин. Подкожные инъекции применяют, если нельзя использовать вещество энтерально, для достижения более быстрого эффекта.

При введении внутримышечно лекарственные вещества всасываются в кровь несколько быстрее и более полно, чем при подкожном введении. Стерильные масляные растворы, суспензии приводят к возникновению в мышце депо, из которого лекарственное вещество поступает в кровь длительное время.

При внутривенном введении все лекарственное вещество сразу поступает в кровь, что обеспечивает точность дозировки и скорость действия. Стерильные водные растворы вводят в вену медленно, иногда в течение нескольких минут, при капельном введении – до нескольких часов, чтобы не создавать в крови сразу чрезмерной концентрации вводимого вещества, которая может быть опасна для деятельности сердца и ЦНС.

Ингаляционным путем введения можно вдыхать газообразные ЛС, пары летучих жидкостей, аэрозоли (взвеси в воздухе мельчайших частиц растворов).

Рис. 2.7. Пути введения лекарств

Рис. 2.8. Всасывание лекарственных веществ при введении внутрь

Путь лекарственного вещества в организме представлен на рис. 2.9.

Рис. 2.9.

Попадая в кровь, лекарственные препараты распространяются по всему организму, за исключением ЦНС, которую отделяет от системы крови специальный биологический барьер, называемый гематоэнцефалическим. Этот барьер образован дополнительным слоем специальных клеток, окружающих капилляры мозга. Через этот барьер проникают не все лекарственные вещества. Поэтому при заболеваниях мозга (например, менингитах) бензилпенициллин и стрептомицин вводят через оболочки мозга непосредственно под паутинную (арахноидальную) оболочку – субарахноидально .

Нанесение лекарственных средств на поверхность кожи или слизистых оболочек используется для получения локального (местного) эффекта. Однако некоторые вещества при нанесении их на слизистые оболочки носа, глаза и даже на кожу, могут всасываться и вызывать системное действие. Например, длительное применение кортикостероидных мазей приводит к возникновению побочных эффектов, подобным таковым при системном приеме препаратов. В настоящее время используются и лекарственные пленки, обеспечивающие медленное и длительное всасывание лекарственного вещества, за счет чего пролонгируется их эффект (нитроглицерин).

Электрофорез – это метод, при котором на организм человека одновременно воздействуют электрический ток и вводимое им лекарственное вещество.

Проблема повышения биодоступности лекарственных средств последнее время все чаще решается методами нанофармакологии и внедрением новых нанотехнологичных систем доставки. Нанотехнологии – это область научного знания, направленная на решение технологических проблем, связанных с частицами в диапазоне от 1 до 100 нм. При уменьшении размера изучаемого объекта до масштабов 100 нм и менее на смену классическим физическим законам взаимодействия между атомами и молекулами приходят квантовые, например, туннельные переходы и поверхностный плазменный резонанс. Система, имеющая размеры нанометрового диапазона, может быть описана с позиции термодинамики нелинейных процессов. Суммарный эффект нанотехнологий в фармакологии – это принципиально новый подход, который состоит из следующих составляющих компонентов:

• 1) лекарственные средства применяются в дозах, которые значительно меньше, чем известные фармакопейные;
• 2) препарат упакован или связан с мембраной наноструктуры и в таком виде достигает органа-мишени;
• 3) метаболическая трансформация препарата замедляется, и он оказывает более длительное и сильное действие в организме больного;
• 4) деградация наноструктуры происходит не сразу, а в течение определенного времени, это еще более продлевает действие препарата в организме больного;
• 5) наноструктура сама по себе обладает биологической активностью, так как размер и заряд наноструктуры (липосомы, фуллерены и др.) влияют на энергию связей и взаимодействие с клеточными и молекулярными структурами;
• 6) фармакокинетические параметры для каждого конкретного препарата, упакованного в наноструктуры, значительно изменяются.

Наиболее распространенной в настоящее время системой для целевой доставки лекарств являются липосомы. Липосомы нетоксичны и неиммуногенны, не вызывают гемолиза даже при повторных инъекциях, они биосовместимы и биоразлагаемы.

Современные системы направленной доставки лекарств – drug delivery systems (DDS ) – липосомы, снабженные "молекулярным компасом" (антителами, помогающими найти пораженный орган).

Вопросы практики

Липосомы представляют собой коллоидные, везикулярные структуры, состоящие из одного или нескольких бислоев, окружающих равное количество водных отсеков. Проблемами при использовании липосом в естественных условиях является их поглощение ретикулоэндотелиальной системой в организме и их относительно низкая стабильность в пробирке. Для борьбы с этим к поверхности липосом могут быть добавлены молекулы полиэтиленгликоля. Доступный препарат липосомальной структуры – амбизом (амфотерицин В).

Нанотехнологии позволяют проводить микроскопически точные операции но деструкции патологических очагов. Адресная доставка лекарств с помощью моноклональных антител позволяет значительно улучшить качество жизни онкологических больных за счет снижения побочных эффектов, а также повысить избирательность, следовательно, и эффективность лечения . Для этого в организм вводятся наночастицы металла с фиксированными на них лекарствами и антителами. При помощи специфических антител наноструктуры, выполняющие роль "молекулярного компаса", безошибочно опознают мишени для воздействия на патологически измененные клетки, присоединяются к ним благодаря реакции "антиген – антитело" и разрушают их с помощью транспортируемого лекарства (антибластомные антибиотики).

Нанонейрофармакология предполагает применение лекарств в новых лекарственных формах – наноструктурах нейротропного действия, которые обладают свойствами корригировать функцию ЦНС (липосомы, фуллерены, дендримеры, нанокластеры, нанотрубки и др.). Разработана методика биохимического синтеза наночастиц металлов (Ag, Au, Сu, Zn, Со, Ni и др.). Стандартизированные наночастицы (15 нм) сохраняют свою стабильность на воздухе в течение длительного времени и могут использоваться в мицеллярных и водных растворах. При этом они приобретают высокие антимикробные, каталитические и другие полезные свойства.

Характеристика наночастиц представлена в табл. 2.3.

Таблица 2.3

Характеристика наночастиц

Название	Структура	Размер, нм	Фармакодинамика	Фармакокинетика
1. Фуллерен	Углеродные		Антиоксидант, антибластомное действие	Повышает проницаемость мембран клеток, проникает через гистогематические барьеры и клеточные мембраны
2. Дендример	Ветвистое строение		Антибластомное действие	Транспортеры лекарств
3. Нанотрубки	Карбоновые, фосфолипидные		Антиоксиданты, антибластомное действие	Замыкаются в липосомы при самосборке
4. Липосомы	Фосфолипидные		Антиагреганты, антиоксиданты	Повышают биодоступность, транспортируют лекарства
5. Нано-кластеры	Кремнезем, сафлоровое масло		Структурируют воду, повышают синтез АТФ, антиоксиданты	Усиливают комплементарность к лекарствам, ускоряют биохимические процессы и метаболизм лекарств

Фармакокинетика («человек – лекарство») - изучает влияние организма на лекарственное вещество, пути его поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарств из организма. Физиологические системы организма в зависимости от их врожденных и приобретенных свойств, а также способов и путей введения лекарственных препаратов будут в разной степени изменять судьбу лекарственного вещества. Фармакокинетика лекарственного вещества зависит от пола, возраста и характера заболевания.

Основным интегральным показателем для суждения о судьбе лекарственных веществ в организме является определение концентрации этих веществ и их метаболитов в жидкостях, тканях, клетках и клеточных органеллах.

Длительность действия препаратов зависит от его фармакокинетических свойств. Период полувыведения - время, необходимое для очищения плазмы крови от лекарственного вещества на 50%.

Этапы (фазы) фармакокинетики. Движение лекарственного вещества и изменение его молекулы в организме представляет собой ряд последовательных процессов всасывания, распределения, метаболизма и экскреции (выведения) лекарственных средств. Для всех этих процессов необходимым условием служит их проникновение через клеточные оболочки.

Прохождение лекарственных веществ через клеточные оболочки.

Проникновение лекарственных веществ через оболочки клеток регулируется естественными процессами диффузии, фильтрации и активного транспорта.

Диффузия основана на естественном стремлении любого вещества двигаться из области высокой концентрации в направлении к области более низкой концентрации.

Фильтрация. Водные каналы в местах тесного соединения прилегающих эпителиальных клеток пропускают через поры только некоторые водорастворимые вещества. Нейтральные или незаряженные (т. е. неполярные) молекулы проникают быстрее, так как поры обладают электрическим зарядом.

Активный транспорт - этот механизм регулирует движение некоторых лекарственных веществ в клетки или из них против концентрационного градиента. Для реализации этого процесса требуется энергия, и он происходит быстрее, чем перенос веществ путем диффузии. Молекулы со сходным строением конкурируют за молекулы-переносчики. Механизм активного транспорта высокоспецифичен для определенных веществ.

Некоторые органные особенности клеточных мембран.

Мозг и спинномозговая жидкость. Капилляры в мозге отличаются от большинства капилляров других участков организма тем, что их эндотелиальные клетки не имеют пространств, через которые вещества проникают во внеклеточную жидкость. Тесно примыкающие друг к другу эндотелиальные клетки капилляров, соединенные с базальной мембраной, а также тонкий слой отростков астроцитов препятствуют контакту крови с мозговой тканью. Этот гематоэнцефалический барьер предотвращает проникновение некоторых веществ из крови в мозг и спинномозговую жидкость (СМЖ). Жиронерастворимые вещества через этот барьер не проникают. Напротив, жирорастворимые вещества легко проникают через гематоэнцефалический барьер.

Плацента. Хорионические ворсины, состоящие из слоя трофобластов, т.е. клеток, окружающих капилляры плода, погружены в материнскую кровь. Кровоток беременной и плода разделены барьером, особенности которого те же, что у всех липидных мембран организма, т.е. он проницаем только для жирорастворимых веществ и непроницаем для веществ, растворимых в воде (особенно если их относительная молекулярная масса (ОММ) превышает 600). Кроме того, плацента содержит моноаминоксидазу, холинэстеразу и систему микросомальных ферментов (сходную с таковой в печени) способную метаболизировать лекарственные вещества и реагирующую на препараты, которые принимает беременная.

Всасывание - процесс поступления лекарства из места введения в кровеносное русло. Независимо от пути введения скорость всасывания препарата определяется тремя факторами: а) лекарственной формой (таблетки, свечи, аэрозоли); б) растворимостью в тканях; в) кровотоком в месте введения.

Существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:

1) Пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества. Скорость всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны;

2) Активный транспорт. В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных систем, содержащихся в самих мембранах;

3) Фильтрация. Вследствие фильтрации лекарства проникают через поры, имеющиеся в мембранах (вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы лекарственных веществ). Интенсивность фильтрации зависит от гидростатического и осмотического давления;

4) Пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посредством образования из структур клеточных мембран специальных пузырьков, в которых заключены частицы лекарственного вещества. Пузырьки перемещаются к противоположной стороне мембраны и высвобождают свое содержимое.

Распределение. После введения в кровеносное русло лекарственное вещество распределяется по всем тканям организма. Распределение лекарственного вещества определяется его растворимостью в липидах, качеством связи с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и другими факторами.

Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются (сердце, печень, легкие, почки).

Многие естественные вещества циркулируют в плазме частично в свободном виде, а частично в связанном состоянии с белками плазмы. Лекарственные средства также циркулируют как в связанном, так и в свободном состоянии. Важно, что фармакологически активна только свободная, несвязанная фракция препарата, а связанная с протеином представляет собой биологически неактивное соединение. Соединение и распад комплекса препарата с белком плазмы происходят как правило быстро.

Метаболизм (биотрансформация) - это комплекс физико-химических и биохимических превращений, которым подвергаются лекарственные вещества в организме. В результате образуются метаболиты (водорастворимые вещества), которые легко выводятся из организма.

В результате биотрансформации вещества приобретают большой заряд (становятся более полярными) и как следствие большую гидрофильность, т. е. растворимость в воде. Подобное изменение химической структуры влечет за собой изменение фармакологических свойств (как правило, уменьшение активности), скорости выделения из организма.

Это происходит по двум основным направлениям: а) снижение растворимости препаратов в жирах и б) снижение их биологической активности.

Этапы метаболизма: Гидроксилирование. Диметилирование. Окисление. Образование сульфоксидов.

Выделяют два типа метаболизма лекарственных препаратов в организме:

Несинтетические реакции метаболизма лекарств, осуществляемые ферментами. К несинтетическим реакциям относится окисление, восстановление и гидролиз. Они разделяют на катализируемые ферментами лизосом клеток (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные).

Синтетические реакции, которые реализуются с помощью эндогенных субстратов. В основе этих реакций лежит конъюгация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, глицин, сульфаты, вода и др.).

Биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и в других тканях. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника.

На биотрансформацию влияют заболевания печени, характер питания, половые особенности, возраст и ряд других факторов. При поражении печени усиливается токсическое действие многих лекарственных веществ на центральную нервную систему и резко возрастает частота развития энцефалопатии. В зависимости от тяжести заболевания печени, некоторые лекарственные препараты применяются с осторожностью или они вовсе противопоказаны (барбитураты, наркотические анальгетики, фенотиазины, андрогенные стероиды и др.).

Клинические наблюдения показали, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных веществ у различных больных неодинакова. Эти отличия определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и др. Изучение генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным веществам составляет предмет фармакогенетики. Проявляется это чаще всего недостаточностью ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции могут проявляться и при наследственных нарушениях обмена веществ.

Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов - ферментопатии. В зависимости от характера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

Среди наследственных дефектов ферментных систем часто встречается недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогенезы (Г-6-ФДГ). Она проявляется массивным разрушением эритроцитов (гемолитические кризы) при применении сульфаниламидов, фуразолидона и других препаратов. Кроме того, люди с недостаточностью Г-6-ФДР-чувствительны к пищевым продуктам, содержащим конские бобы, крыжовник, красную смородину. Существуют больные с недостаточностью ацетилтрансферазы, каталазы и других ферментов в организме. Атипичные реакции на лекарственные средства при наследственных нарушениях обмена веществ встречаются при врожденной метгемоглобинемии, порфирии, наследственных негемолитических желтухах.

Элиминация. Различают несколько путей выведения (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма: с калом, мочой, выдыхаемым воздухом, слюнными, потовыми, слезными и молочными железами.

Элиминация почками. Экскреция лекарственных веществ и их метаболитов почками происходит с участием нескольких физиологических процессов:

Клубочковая фильтрация. Скорость, с которой вещество переходит в клубочковый фильтрат, зависит от его концентрации в плазме, ОММ и заряда. Вещества с ОММ более 50 000 не попадают в клубочковый фильтрат, а с ОММ менее 10 000 (т. е. практически большинство лекарственных веществ) фильтруются в почечных клубочках.

Экскреция в почечных канальцах. К важным механизмам экскреторной функции почек относится способность клеток проксимальных почечных канальцев активно переносить заряженные (катионы и анионы) молекулы из плазмы в канальцевую жидкость.

Почечная канальцевая реабсорбция. В клубочковом фильтрате концентрация лекарственных веществ та же, что и в плазме, но по мере продвижения по нефрону он концентрируется с увеличением концентрационного градиента, поэтому концентрация препарата в фильтрате превышает его концентрацию в крови, проходящей через нефрон.

Элиминация через кишечник.

После приема препарата внутрь для системного действия часть его, не абсорбируясь, может экскретироваться с каловыми массами. Иногда внутрь принимают лекарственные средства, специально не предназначенные для абсорбции в кишечнике (например, неомицин). Под влиянием ферментов и бактериальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта лекарственные препараты могут превращаться в другие соединения, которые вновь могут доставляться в печень, где и проходит новый цикл.

К важнейшим механизмам, способствующим активному транспорту препарата в кишечник, относится билиарная экскреция (печенью). Из печени с помощью активных транспортных систем лекарственные вещества в виде метаболитов или, не изменяясь, поступают в желчь, затем в кишечник, где и выводятся с калом.

Степень выведения лекарственных веществ печенью следует учитывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей.

Элиминация через легкие. Легкие служат основным путем введения и элиминации летучих анестезирующих средств. В других случаях медикаментозной терапии их роль в элиминации невелика.

Элиминация лекарственных веществ грудным молоком. Лекарственные вещества, содержащиеся в плазме кормящих женщин, экскретируются с молоком; их количества в нем слишком малы для того, чтобы существенным образом влиять на их элиминацию. Однако иногда лекарственные средства, попадающие в организм грудного ребенка, могут оказывать на него существенное воздействие (снотворные, анальгетики и др.).

Клиренс позволяет определить выведение лекарственного вещества из организма. Термином «почечный клиренс креатинина» определяют выведение эндогенного креатинина из плазмы. Большинство лекарственных веществ элиминируется либо через почки, либо через печень. В связи с этим общий клиренс в организме представляет собой сумму печеночного и почечного клиренса, причем печеночный клиренс рассчитывают путем вычитания значения почечного клиренса из общего клиренса организма (снотворные, анальгетики и др.).

Фармакокинетика – это раздел фармакологии (греч. pharmakon – лекарство и kinētikos – относящийся к движению), изучающий закономерности абсорбции, распределения, превращения (биотрансформации) и экскреции (элиминации) лекарственных веществ в организме человека и животных.

Абсорбция – всасывание лекарственного препарата. Введенное лекарство переходит из места введения (например, желудочно-кишечный тракт, мышца) в кровь, которая разносит его по организму и доставляет в различные ткани органов и систем. Скорость и полнота всасывания характеризуют биодоступность лекарства (параметр фармакокинетики, показывающий, какая часть лекарства достигла системного кровотока). Естественно, что при внутривенном и внутриартериальном введении лекарственное вещество попадает в кровоток сразу и полностью, и его биодоступность составляет 100%.

При всасывании лекарство должно пройти через клеточные мембраны кожи, слизистых оболочек, стенок капилляров , клеточных и субклеточных структур.

В зависимости от свойств лекарства и барьеров, через которые оно проникает, а также способа введения все механизмы всасывания можно разделить на четыре основных вида: диффузия (проникновение молекул за счет теплового движения), фильтрация (прохождение молекул через поры под действием давления), активный транспорт (перенос с затратами энергии) и осмос , при котором молекула лекарства как бы продавливается через оболочку мембраны. Эти же механизмы транспорта через мембраны участвуют в распределении лекарств в организме, и при их выведении.

Распределение – проникновение лекарственного средства в различные органы, ткани и жидкости организма. От распределения лекарства в организме зависит скорость наступления фармакологического эффекта, его интенсивность и продолжительность. Для того чтобы начать действовать, лекарственное вещество должно сконцентрироваться в нужном месте в достаточном количестве и оставаться там длительное время.

В большинстве случаев лекарство распределяется в организме неравномерно, в различных тканях его концентрации отличаются в 10 и более раз. Неравномерное распределение лекарственного препарата в тканях обусловлено различиями в проницаемости биологических барьеров, интенсивности кровоснабжения тканей и органов. Клеточные мембраны – главное препятствие на пути молекул лекарственного вещества к месту действия. Различные ткани человека обладают набором мембран с различной “пропускной способностью”. Легче всего преодолеваются стенки капилляров, самые труднопреодолимые барьеры между кровью и тканями мозга – гематоэнцефалический барьер и между кровью матери и плода – плацентарный барьер .

В сосудистом русле лекарственное вещество в большей или меньшей степени связывается с белками плазмы. Комплексы “белок + лекарство” не способны “протиснуться” сквозь стенку капилляра. Как правило, связывание с белками плазмы крови носит обратимый характер и ведет к замедлению наступления эффекта и увеличению продолжительности действия лекарств.

Неравномерность распределения лекарства в организме часто вызывает побочные действия. Необходимо научиться управлять распределением лекарств в человеческом организме. Находить лекарственные вещества, способные избирательно накапливаться в определенных тканях. Создавать лекарственные формы, высвобождающие лекарство там, где необходимо его действие.

Метаболизм – биотрансформация лекарственного средства с образованием одного или нескольких метаболитов.

Часть лекарственных средств действует в организме и выводится в неизмененном виде, а часть подвергается в организме биотрансформации. В биотрансформации лекарственных веществ в организме человека и животных принимают участие различные органы и ткани – печень, легкие, кожа, почки, плацента. Наиболее активно процессы биотрансформации лекарственных средств протекают в печени, что связано с выполнением этим органом детоксикационной, барьерной и экскреторной функций.

Можно выделить два основных направления биотрансформации лекарственных веществ – метаболическую трансформацию и конъюгацию.

Под метаболической трансформацией понимают окисление, восстановление или гидролиз поступившего лекарственного вещества микросомальными оксидазами печени либо других органов.

Под конъюгацией понимают биохимический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам различного рода химических группировок или молекул эндогенных соединений.

При описанных процессах лекарственные средства, поступающие в организм, превращаются в более водорастворимые соединения. Это, с одной стороны, может привести к изменению активности, а с другой к выведению этих веществ из организма.

В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно изменяются, либо же совсем лишаются своей фармакологической активности.

Метаболизм или биотрансформация лекарственного препарата часто приводит к превращению жирорастворимых веществ в полярные и наконец, водорастворимые. Эти метаболиты в меньшей степени биологически активны, а биотрансформация облегчает их экскрецию с мочой или желчью.

Экскреция – выведение лекарств из организма после того, как они частично или полностью превращаются в водорастворимые метаболиты (некоторые препараты экскретируются в неизмененном виде); экскреция лекарств осуществляется с мочой, желчью, выдыхаемым воздухом, потом, молоком, калом, со слюной.

Экскреция лекарств кишечная – выведение лекарств сначала с желчью, а затем с калом.

Экскреция лекарств легочная – выведение лекарств через легкие, преимущественно средств для ингаляционного наркоза.

Экскреция лекарств почечная – основной путь экскреции лекарств; зависит от величины почечного клиренса, концентрации лекарства в крови, степени связывания препарата с белками.

Экскреция лекарств с грудным молоком – выделение лекарств во время лактации с молоком (снотворные, анальгетики, фенилин, амиодорон, ацетилсалициловая кислота, соталол, этиловый спирт).

Большинство лекарственных веществ или растворимых в воде метаболитов жирорастворимых веществ выделяются почками. Водорастворимые вещества, находящиеся в крови, могут выделяться с мочой путем пассивной клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции или путем блокады активной, или чаще пассивной канальцевой реабсорбции.

Фильтрация – основной механизм экскреции почками лекарств, не связанных с белками плазмы крови. В связи с этим в фармакокинетике элиминирующую функцию почек оценивают по скорости именно этого процесса.

Фильтрация лекарств в клубочках осуществляется пассивно. Молекулярная масса веществ не должна быть больше 5-10 тыс, они не должны быть связаны с белками плазмы крови.

Секреция – процесс активный (с затратой энергии при участии специальных транспортных систем), не зависящий от связывания препаратов с белками плазмы крови. Реабсорбция глюкозы, аминокислот, катионов и анионов происходит активно, а жирорастворимых веществ - пассивно.

Способность почек к выведению лекарств путем фильтрации проверяется по экскреции эндогенного креатинина, так как оба процесса происходят параллельно с одинаковой скоростью.

При почечной недостаточности корректировку режима дозирования осуществляют с помощью расчета клиренса эндогенного креатинина (С/кр). Клиренс – это гипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного средства за единицу времени. В норме клиренс эндогенного креатинина составляет 80-120 мл/мин. Кроме того, для определения клиренса эндогенного креатинина существуют специальные номограммы. Они составлены с учетом уровня креатинина в сыворотке крови, массы тела и роста больного.

Количественно элиминацию ксенобиотика можно оценить и с помощью коэффициента элиминации. Он отражает ту часть (в процентах) лекарственного вещества, на которую происходит уменьшение его концентрации в организме в единицу времени (чаще за сутки).

Связь между объемом распределения и клиренсом вещества выражается периодом полувыведения (T1/2). Период полувыведения вещества – это время, за которое концентрация его в плазме крови снижается наполовину.

Основная задача фармакокинетики заключается в выявлении связей между концентрацией лекарственного средства или его метаболита (метаболитов) в биологических жидкостях и тканях и фармакологическим эффектом.

Все количественные и качественные процессы входят в понятие первичной фармакологической реакции. Обычно она протекает скрыто и проявляется в виде клинически диагностируемых реакций организма или, как их принято называть, фармакологических эффектов, обусловленных физиологическими свойствами клеток, органов и систем. Каждый эффект лекарства, как правило, по времени можно разделить на латентный период, время максимального лечебного эффекта и его продолжительность. Каждый из этапов обусловлен рядом биологических процессов. Так, латентный период определяется в основном путем введения, скоростью всасывания и распределения вещества по органам и тканям, в меньшей степени - его скоростью биотрансформации и экскреции. Продолжительность эффекта обусловлена преимущественно скоростью инактивации и выделения. Определенное значение имеют перераспределение действующего агента между местами действия и депонирования, фармакологические реакции и развитие толерантности. В большинстве случаев с увеличением дозы лекарства уменьшается латентный период, увеличиваются эффект и его продолжительность. Удобно и практически важно выражать продолжительность лечебного действия полупериодом снижения эффекта. Если полупериод совпадает с концентрацией вещества в плазме, получают объективный критерий для контроля и направленной регуляции терапевтической активности.

Фармакодинамика и фармакокинетика лекарств усложняется при различных патологических состояниях. Каждое заболевание как бы по-своему моделирует фармакологический эффект, в случае нескольких заболеваний картина еще более усложняется.

Конечно, при поражении печени преимущественно нарушается биотрансформация лекарств; болезни почек, как правило, сопровождаются замедлением экскреции ксенобиотика. Однако такие однозначные фармакокинетические модуляции наблюдаются редко, чаще фармакокинетические сдвиги переплетаются со сложными фармакодинамическими изменениями. Тогда не только при одном заболевании повышается или понижается действие лекарства, но в течение заболевания отмечаются существенные колебания, обусловленные как динамикой самого патологического процесса, так и применяемыми в процессе лечения средствами.

ГЛОССАРИЙ

Абсорбция – всасывание, процесс попадание лекарственного вещества с места введения в общий кровоток

Абстиненция – болезненное состояние, возникающее при резком прекращении приема наркотических и других веществ, вызывающих зависимость, сопровождающееся психическими и неврологическими расстройствами.

Авитаминоз – витаминная недостаточность.

Агонист – вещество, вызывающее при взаимодействии с рецептором эффект медиатора.

Аккомодация – приспособление.

Активный транспорт – перенос лекарственных веществ внутрь клетки или из клетки, протекающий с затратой энергии.

Анафилаксия – аллергическая реакция немедленного типа, сопровождается бронхоспазмом и отеком гортани.

Анемия – малокровие.

Анорексигенные средства – средства, снижающие аппетит.

Антагонист – лекарственное вещество, ослабляющее действие другого препарата.

Антациды – лекарственные средства, применяемые при заболеваниях органов пищеварения с целью нейтрализации содержащейся в желудке соляной кислоты.

Антиагреганты – средства, препятствующие склеиванию форменных элементов крови.

Антиангинальные средства – лекарственные средства, применяемые для купирования и профилактики приступов стенокардии.

Антикоагулянты – средства, тормозящие свертываемость крови.

Биодоступность – параметр фармакокинетики, показывающий, какая часть лекарства попала в общий кровотк.

Биотрансформация – процесс превращения лекарственных веществ в организме в другие химические соединения.

Бронхолитики – Средства, вызывающие расслабление гладкой мускулатуры бронхов, расширяющие их просвет и устраняющие спазм.

Витамины – низкомолякулярные соединения, участвующие в различных биохимических процессах организма.

Ганглиоблокаторы – средства, препятствующие передаче возбуждения в ганглиях вегетативной нервной системы.

Гастропротекторы – средства, защищающие слизистую желудка от повреждающего воздействия.

Гематоэнцефалический барьер – барьер, препятствующий обмену веществ между кровью и нервной тканью (мозгом).

Гемопоэз – процесс образования, развития и созревания клеток крови.

Гепатопротекторы – средства, повышающие устойчивость печени к различным воздействиям.

Гипергликемия – повышенное содержание глюкозы в крови.

Гипоксия – недостаточное снабжение клеток кислородом.

Гомеостаз – постоянство внутренней среды организма.

Дезинфицирующие средства – противомикробные средства, предназначенные для уничтожения микробов в окружающей среде.

Дисбактериоз – изменение соотношения и состава естественной микробной флоры человека.

Диспепсия – расстройство пищеварения.

Доза – количество лекарственного вещества, введенное в организм.

Дофамин – медиатор нервной системы.

Желчегонные средства – средства, усиливающие желчеобразование.

Идиосинкразия – необычный эффект лекарства, не связанный с аллергией.

Иммунодепрессанты – средства, угнетающие процессы иммунитета.

Иммуномодуляторы – средства, изменяющие иммунные реакции.

Иммуностимуляторы – средства, стимулирующие процессы иммунитета.

Ингибиторы протонного насоса – средства, препятствующие выходу ионов водорода из клеток слизистой оболочки желудка и в результате этого – образованию соляной кислоты.

Клиренс – очищение, определяется способностью организма элиминировать лекарственные препараты за единицу времени.

Коагулянты – средства, стимулирующие процессы свертывания крови и останавливающие кровотечение.

Контрацептивные средства – средства для предупреждения беременности.

Кумуляция – накопление биологически активных веществ при повторных воздействиях.

Медиатор – биологически активное вещество, образуемое клетками или нгервными окончаниями, осуществляют межклеточные контакты.

Метаболиты – промежуточные продукты обмена веществ.

Мидриаз – расширение зрачка.

Миоз – сужение зрачка.

Минералокортикоиды – группа стероидных гормонов, преимущественно влияющих на водно-солевой обмен.

Миорелаксанты – средства, снижающие тонус скелетной мускулатуры с уменьшением двигательной активности вплоть до полного обездвиживания.

Мочегонные средства (диуретики) – средства, увеличивающие мочеотделение и способствующие выведению из организма солей и воды.

Муколитики – средства, способствующие разжижению мокроты.

Наркотические анальгетики (опиоиды) – средства, избирательно подавляющие болевую чувствительность за счет взаимодействия со специфическими опиоидными рецепторами, вызывают развитие психической и физической зависимости.

Нейролептики (антипсихотические средства) – средства, оказывающие тормозящее влияние на функции ЦНС, устраняют проявления психозов.

Ненаркотические анальгетики (НПВС) – средства, ослабляющие или устраняющие боль, главным образом, воспалительного характера.

Ноотропные средства – средства, стимулирующие обмен веществ в нервных клетках и защищающие от гипоксии, способствуют нормализации психических процессов (мышление, память, обучаемость).

Отхаркивающие средства – средства, облегчающие при кашле отделение и удаление мокроты.

Парентеральный путь введения – введение в организм, минуя пищеварительный тракт.

Премедикация – применение лекарственных средств для подготовки больного к общей или местной анестезии.

Распределение – процесс проникновения лекарства из кровотока в ткани.

Резорбтивное действие – действие лекарственного вещества после всасывания в кровь.

Селективное действие – избирательное действие.

Синергизм – взаимно усиливающее действие лекарственных средств при совместном применении.

Сублингвально – под язык.

Тератогенность – токсичность лекарственных средств, характеризующаяся способностью оказывать повреждающее действие на плод.

Токсичность – действие лекарственных средств, наносящее вред организму.

Толерантность – способность противостоять действию лекарственных веществ в больших дозах без проявлений его повреждающего фактора.

Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающий действие лекарств на организм, механизм действия, характер, силу и длительность эффектов.

Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий процессы абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции лекарственных средств в организме.

Фармакология – медико-биологическая наука о действии лекарственных веществ на организм человека.

Фибринолитики – средства, способствующие растворению фибринового сгустка.

Химиотерапевтические средства – средства, избирательно действующие на подавление жизнедеятельности микроорганизмов или клеток опухолей.

Холиноблокаторы (холинолитики) – средства, препятствующие взаимодействию с холинорецепторами ацетихолина.

Холиномиметики – средства, возбуждающие и способствующие возбуждению холинорецепторов.

Экскреция – выведение.

Энтеральное введение лекарства – введение лекарственных средств через желудочно-кишечный тракт.

Контрольные вопросы к I части Конспекта лекций

1. Что изучает фармакология?

2. Как развивалась наука о лекарствах в древние времена

3. Фармакология на территории России

4. Путь лекарственного препарата от химического синтеза до внедрения в производство

5. Основные понятия фармакологии: лекарственное вещество, фармацевтическая субстанция, лекарственный препарат, лекарственная форма.

6. Классификация лекарственных форм

7. Назвать твердые лекарственные формы

8. Пути введения твердых лекарственных форм

9. Какие лекарственные формы относятся к мягким

10. Особенности применения мягких лекарственных форм

11. Какие лекарственные формы относятся к жидким?

12. Растворы для внутреннего применения

13. Растворы для инъекций

14. Дать определение фармакодинамике

15. Механизм действия лекарств

16. Фармакологические эффекты

17. Дать определение фармакокинетике

18. Абсорбция лекарственных препаратов

19. Распределение лекарств

20. Биотрансформация лекарств

21. Экскреция лекарственных препаратов

История развития

Основы фармакокинетики создавались учёными разных специальностей в различных странах.

В 1913 немецкие биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен предложили уравнение кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной фармакокинетике для описания метаболизма лекарственных средств .

При приёме внутрь лекарственного вещества основного характера (амины) всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лекарственные формы всасываются из ротовой полости , ректальные - из прямой кишки), лекарственные вещества нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке .

Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (так называемой биодоступностью). Степень всасывания - это количество лекарственного вещества (в процентах или в долях), которое попадает в кровь при различных способах введения. Скорость и степень всасывания зависит от лекарственной формы, а также от других факторов. При приёме внутрь многие лекарственные вещества в процессе всасывания под действием ферментов печени (или кислоты желудочного сока) биотрансформируются в метаболиты, в результате чего лишь часть лекарственных веществ достигает кровяного русла. Степень всасывания лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта , как правило, снижается при приёме лекарства после еды.

Распределение по органам и тканям

Для количественной оценки распределения дозу лекарственного вещества делят на его начальную концентрацию в крови (плазме , сыворотке), экстраполированную к моменту введения, или используют метод статистических моментов. Получают условную величину объёма распределения (объём жидкости, в котором нужно растворить дозу, чтобы получить концентрацию, равную кажущейся начальной концентрации). Для некоторых водорастворимых лекарственных веществ величина объёма распределения может принимать реальные значения, соответствующие объёму крови, внеклеточной жидкости или всей водной фазы организма . Для жирорастворимых лекарственных средств эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объём организма благодаря избирательной кумуляции лекарственного вещества жировыми и другими тканями.

Метаболизм

Лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений (метаболитов). При метаболизме наиболее распространены процессы окисления , восстановления, гидролиза , а также соединения с остатками глюкуроновой, серной , уксусной кислот, глутатионом. Метаболиты, как правило, более полярны и лучше растворимы в воде по сравнению с исходным лекарственным веществом, поэтому быстрее выводятся с мочой . Метаболизм может протекать спонтанно, но чаще всего катализируется ферментами (например, цитохромами), локализованными в мембранах клеток и клеточных органелл печени , почек , лёгких , кожи , мозга и других; некоторые ферменты локализованы в цитоплазме . Биологическое значение метаболических превращений - подготовка липорастворимых лекарственных средств к выведению из организма.

Экскреция

Лекарственные вещества выводятся из организма с мочой , калом , потом , слюной , молоком , с выдыхаемым воздухом. Выведение зависит от скорости доставки лекарственного вещества в выделительный орган с кровью и от активности собственно выделительных систем . Водорастворимые лекарственные вещества выводятся, как правило, через почки . Этот процесс определяется алгебраической суммой трёх основных процессов: гломерулярной (клубочковой) фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации свободного лекарственного вещества в плазме крови ; канальцевая секреция реализуется насыщаемыми транспортными системами в нефроне и характерна для некоторых органических анионов , катионов и амфотерных соединений; реабсорбции могут подвергаться нейтральные формы лекарственных веществ. Полярные лекарственные вещества с молекулярной массой более 300 выводятся преимущественно с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лекарственного вещества в крови и желчи.

Остальные пути выделения менее интенсивны, но могут быть исследованы при изучении фармакокинетики. В частности, нередко анализируют содержание лекарственного вещества в слюне, поскольку концентрация в слюне для многих препаратов пропорциональна их концентрации в крови, исследуют также концентрацию лекарственных веществ в грудном молоке , что важно для оценки безопасности грудного вскармливания.

Литература

• Соловьев В.H., Фирсов А. А., Филов В. А., Фармакокинетика , М., 1980.
• Лакин К. M., Крылов Ю. Фармакокинетика. Биотрансформация лекарственных веществ , M., 1981.
• Холодов Л.E., Яковлев В. П., Клиническая фармакокинетика . M., 1985.
• Wagner J. G., Fundamentals of clinical pharma-cokinetics , Hamilton, 1975.

См. также

Ссылки

• Общие вопросы клинической фармакологии. Глава 6. Основные вопросы фармакокинетики
• Распределение лекарственных средств в организме. Биологические барьеры. Депонирование (Лекции, на русском)
• Программное обеспечение для анализа данных фармакокинетических/фармакодинамических исследований
• Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. // Методические указания Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г.
• Лаборатория клинической (прикладной) фармакокинетики: стандартизация, аккредитация и лицензирование

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Фармакокинетика" в других словарях:

Фармакокинетика … Орфографический словарь-справочник

- (от греч. pharmakon лекарство и kinetikos приводящий в движение), раздел фармакологии, изучающий скорости процессов поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных веществ из организма. Фармакокинетика токсических веществ… … Экологический словарь

Сущ., кол во синонимов: 1 фармация (5) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов

фармакокинетика - – раздел фармацевтической химии, задачей которого является изучение закономерностей всасывания, распределения и выделения лекарственных препаратов из организма … Краткий словарь биохимических терминов

фармакокинетика - Раздел фармакологии, связанный с изучением концентрации и скорости прохождения лекарственного средства в организме Тематики биотехнологии EN pharmacokinetics … Справочник технического переводчика

I Фармакокинетика (греч. pharmakon лекарство kinētikos относящийся к движению) раздел фармакологии, изучающий закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств. Исследование этих закономерностей основано на… … Медицинская энциклопедия

- (фармако + греч. kinetikos относящийся к движению) раздел фармакологии, изучающий пути поступления, распределение и метаболизм лекарственных веществ в организме, а также их выведение … Большой медицинский словарь

- (от греч. pharmakon лекарство и kinetikos приводящий в движение), изучает кинетич. закономерности процессов, происходящих с лек. ср вом в организме. Осн. фармакокинетич. процессы: всасывание, распределение, метаболизм и экскреция (выведение).… … Химическая энциклопедия

I . Общая фармакология

А. Фармакокинетика

Фармакокинетика - всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ.

Все эти процессы связаны с проникновением лекарственных веществ через клеточную (цитоплазматическую) мембрану. Основные способы проникновения веществ через клеточную мембрану: пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт, облегченная диффузия, пиноцитоз.

Пассивная диффузия - проникновение веществ через мембрану в любом ее месте по градиенту концентрации (если с одной стороны мембраны концентрация вещества выше, чем с другой стороны, вещество проникает через мембрану в сторону меньшей концентрации). Так как мембраны состоят в основном из липидов, путем пассивной диффузии через клеточную мембрану легко проникают липофильные неполярные вещества, т.е. вещества, которые хорошо растворимы в липидах и не несут электрических зарядов. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (вещества, хорошо растворимые в воде и имеющие электрические заряды) путем пассивной диффузии через мембрану практически не проникают.

Многие лекарственные вещества являются слабыми электролитами - слабокислыми соединениями или слабыми основаниями. В растворе часть таких веществ находится в неионизированной (неполярной) форме, а часть - в виде ионов, несущих электрические заряды. Ионизация кислых соединений происходит путем их диссоциации.

Ионизация оснований происходит путем их протонирования.

Путем пассивной диффузии через мембраны проникает неионизированная (неполярная) часть слабого электролита. Таким образом, пассивная диффузия слабых электролитов обратно пропорциональна степени их ионизации.

В кислой среде увеличивается ионизация оснований, а в щелочной среде - ионизация кислых соединений. Однако при этом следует учитывать показатель рК а - отрицательный логарифм константы ионизации. Численно рК а равен рН, при котором ионизирована половина молекул соединения.

Значения рК а для разных кислот и разных оснований могут существенно различаться. Можно предположить, например, что ацетилсалициловая кислота (аспирин) при рН 4,5 будет мало диссоциировать. Однако для ацетилсалициловой кислоты рК а =3,5 и результат получается неожиданным.

Для определения степени ионизации используют формулу Henderson - Hasselbalch :

Следовательно, при рН 4,5 ацетилсалициловая кислотапочти полностью диссоциирована.

Фильтрация. В клеточной мембране имеются водные каналы (водные поры), через которые проходит вода и могут проходить растворенные в воде гидрофильные полярные вещества, если размеры их молекул не превышают диаметра каналов. Этот процесс называют фильтрацией.

Так как через водные каналы цитоплазматической мембраны нет постоянного однонаправленного движения воды, ряд авторов считают, что через водные каналы гидрофильные полярные вещества проникают путем пассивной диффузии по градиенту концентрации (пассивная диффузия в водной фазе).

Однако диаметр водных каналов цитоплазматической мембраны очень мал - 0,4нм, поэтому большинство лекарственных веществ через эти каналы не проходят.

Фильтрацией называют также прохождение воды и растворенных в ней веществчерез межклеточные промежутки. Путем фильтрации через межклеточные промежутки проходят гидрофильные полярные вещества. Степень их фильтрации зависит от величины межклеточных промежутков.

В эндотелии сосудов мозга межклеточные промежутки отсутствуют и фильтрация большинства лекарственных веществ невозможна. Эндотелий сосудов мозга образует барьер, который препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг, -гематоэнцефалический барьер.

В некоторых областях головного мозга имеются «дефекты» гематоэнцефалического барьера, через которые возможно прохождение гидрофильных полярных веществ. Так, в areapostrema продолгова­того мозга гидрофильные полярные вещества могут проникать в триггер-зону рвотного центра.

Некоторые гидрофильные полярные вещества проникают через гематоэнцефалический барьер путем активного транспорта (например, леводопа).

Липофильные неполярные вещества легко проходят через гематоэнцефалический барьер путем пассивной диффузии.

В эндотелии сосудов периферических тканей (мышцы, подкожная клетчатка, внутренние органы) межклеточные промежутки достаточно велики и большинство гидрофильных полярных лекар­ственных веществ легко проходят через них путем фильтрации. При внутривенном введении эти вещества быстро проникают в ткани. При подкожном, внутримышечном введении вещества проникают из тканей в кровь и распространяются по организму.

В желудочно-кишечном тракте промежутки между клетками эпителия слизистой оболочки невелики и фильтрация веществ ограничена, поэтому в желудочно-кишечном тракте гидрофильные полярные соединения всасываются плохо. Так, гидрофильное полярное соединение неостигмин (прозерин) под кожу вводят в дозе 0,0005г, а для получения сходного эффекта при приеме внутрь требуется доза 0,015г.

Липофильные неполярные вещества в желудочно-кишечном тракте хорошо всасываются путем пассивной диффузии.

Активный транспорт - транспорт лекарственных веществ через мембраны с помощью специальных транспортных систем. Такими транспортными системами обычно являются функционально активные белковые молекулы, встроенные в цитоплазматическую мембрану. Лекарственное вещество, имеющее аффинитет к транспортной системе, соединяется с местами связывания этой системы с одной стороны мембраны; затем происходит конформация белковой молекулы и вещество высвобождается с другой стороны мембраны.

Активный транспорт избирателен, насыщаем, требует затрат энергии, может происходить против градиента концентрации.

Облегченная диффузия - перенос вещества через мембраны специальными транспортными системами по градиенту концентрации без затрат энергии.

Пиноцитоз - впячивания клеточной мембраны, окружающие молекулы вещества и образующие вакуоли, которые проникают через клетку и высвобождают вещество с другой стороны клетки.

1. Всасывание (абсорбция)

При большинстве путей введения лекарственные вещества, прежде чем они попадут в кровь, проходят процесс всасывания.

Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (помимо пищеварительного тракта) пути введения лекарственных веществ.

Энтеральные пути введения - введение веществ под язык, внутрь, ректально. При этих путях введения вещества всасываются в основном путем пассивной диффузии. Поэтому хорошо всасываются липофильные неполярные вещества и плохо - гидрофильные полярные соединения.

При введении веществ под язык (сублингвально) всасывание происходит быстро и вещества попадают в кровь, минуя печень. Однако всасывающая поверхность невелика и таким путем можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малых дозах. Например, сублингвально применяют таблетки нитроглицерина, содержащие 0,0005г нитроглицерина; действие наступает через 1-2 мин.

При назначении веществ внутрь ( peros ) лекарственные средства (таблетки, драже, микстуры и др.) проглатывают; всасывание веществ происходит в основном в тонком кишечнике.

Из тонкого кишечника вещества через систему воротной вены попадают в печень и только затем - в общий кровоток. В печени многие вещества подвергаются превращениям (биотрансформация); некоторые вещества выделяются из печени с желчью. В связи с этим в кровь может попасть лишь часть вводимого вещества; остальная часть подвергаетсяэлиминации при первом прохождении (пассаже) через печень.

Лекарственные вещества могут неполностью всасываться в кишечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника. Поэтому часто используют более общий термин -«пресистемная элиминация».

Количество неизмененного вещества, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству обозначают термином«биодоступность». Например, биодоступность про-пранолола 30%. Это означает, что при приеме внутрь в дозе 0,01г (10мг) только 0,003г (3мг) неизмененного пропранолола попадает в кровь.

Для определения биодоступности лекарственное вещество вводят в вену (при внутривенном введении биодоступность вещества - 100%). Через определенные интервалы времени определяют концентрации вещества в плазме крови и строят кривую изменения концентрации вещества во времени. Затем ту же дозу вещества назначают внутрь, определяют концентрации вещества в крови и строят кривую концентрация-время (рис. 1).

Измеряют площади под кривыми - AUC (AreaUndertheCurve ). Биодоступность - F (Fraction ) определяют как отношение AUC при назначении внутрь к AUC при внутривенном введении и обозначают в процентах

При одинаковой биодоступности двух веществ скорость их поступления в общий кровоток может быть различной. Соответственно различными будут время достижения пиковой концентрации, максимальная концентрация в плазме крови, величина фармакологического эффекта. В связи с этим вводят понятие «биоэквивалентность». Биоэквивалентность двух веществ означает сходные биодоступность, пик действия, характер и величину фармакологического эффекта.

Некоторые лекарственные средства вводят ректально (в прямую кишку) в виде ректальных суппозиториев (свечей) или лекарственных клизм. При этом 50% вещества после всасывания попадает в кровь, минуя печень.

Время, ч

Рис. 1. Биодоступность лекарственного вещества

Биодоступность (F - Fraction ) определяется как отношение площадей под кривыми

концентрация - время (AUC ) при приеме вещества внутрь и введении внутривенно.

Парентеральные пути введения - введение веществ, минуя пищеварительный тракт. Наиболее употребительные парентеральные пути введения - в вену, под кожу, в мышцы.

При внутривенном введении лекарственное вещество сразу попадает в кровь; действие вещества развивается очень быстро, обычно в течение 1-2мин. Чтобы не создавать в крови слишком высокой концентрации вещества, большинство лекарственных средств перед внутривенным введением разводят в 10-20мл изотонического (0,9%) раствора натрия хлорида или изотонического (5%) раствора глюкозы и вводят медленно - в течение нескольких минут. Нередко лекарственные вещества в 250-500мл изотоническо­го раствора водят в вену капельно, иногда в течение многих часов.

В вену нельзя вводить масляные растворы и взвеси (суспензии) в связи с опасностью закупорки сосудов (эмболии). Однако внутривенно иногда вводят небольшие количества гипертонических растворов (например, 10-20мл 40% раствора глюкозы), которые быстро разводятся кровью.

При внутримышечном введении (чаще всего в мышцы ягодицы) вещества могут всасываться путем пассивной диффузии и путем фильтрации (через межклеточные промежутки в эндотелии кровеносных сосудов). Таким образом, внутримышечно можно вводить и липофильные неполярные, и гидрофильные полярные соединения.

В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества. В то же время, в мышцы вводят масляные растворы и взвеси (суспензии). При введении взвеси в мышце создается депо препарата, из которого лекарственное вещество может медленно и длительно всасываться в кровь.

При подкожном введении (в подкожную жировую клетчатку) вещества всасываются так же, как и при внутримышечном введении, но более медленно, так как кровоснабжение подкожной клетчатки меньше, чем кровоснабжение скелетных мышц. Под кожу иногда вводят масляные растворы и взвеси. Однако по сравнению с введением в мышцы масляные растворы и взвеси медленнее всасываются и могут образовывать инфильтраты.

Из других путей введения лекарственных средств в клинической практике используют ингаляционное введение (вдыхание газообразных веществ, паров летучих жидкостей, аэрозолей), введение веществ под оболочки мозга, внутриартериальное введение и некоторые другие.

2. Распределение

При попадании в общий кровоток липофильные неполярные вещества распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные вещества - неравномерно, Препятствиями для распределения гидрофильных полярных веществ являются, в частности,гистогемагпические барьеры, т.е. барьеры, отделяющие некоторые ткани от крови. К таким барьерам относятся гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.

Гематоэнцефалический барьер образован слоем эндотелиальных клеток капилляров мозга, в котором отсутствуют межклеточные промежутки. Гематоэнцефалический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани мозга. При воспалении мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.

Гематоофтальмический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани глаз.

Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению ряда веществ из организма матери в организм плода.

Для характеристики распределения лекарственного вещества используюткажущийся объем распределения - V d (Volumeofdistribution ).

В системе однокамерной фармакокинетической модели ,

где D - доза, С о - начальная концентрация. Поэтому кажущийся объем распределения можно определить как гипотетический объем жидкостей организма, в котором после внутривенного введения, при условии мгновенного и равномерного распределения концентрация вещества равна его концентрации в плазме крови. V d определяют в литрах или л/кг.

Если для условного человека с массой тела 70 кг V d =3л (объем плазмы крови), это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла.

V d =15л означает, что вещество находится в плазме крови (3л), в межклеточной жидкости (12л) и не проникает в клетки тканей.

V d =40л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.

V d =400-600-1000л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина (трициклический антидепрессант) V d =23л/кг, т.е. примерно 1600л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.

3. Депонирование

При распределении лекарственного вещества в организме часть вещества может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из «депо» вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие. Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Так, средство для внутривенного наркоза тиопентал-натрий вызывает наркоз, который продолжается 15-20мин. Кратковременность действия связана с тем, что 90% тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После прекращения наркоза наступает посленаркозный сон, который продолжается 2-3ч и связан с действием препарата, высвобождаемого из жирового депо.

Антибиотики из группы тетрациклинов на длительное время депонируются в костной ткани. Тетрациклины не рекомендуют назначать детям до 8 лет, так как, депонируясь в костной ткани, они могут нарушать развитие скелета.

Многие вещества депонируются в крови, связываясь с белками плазмы крови. В соединении с белками плазмы вещества не проявляют фармакологической активности. Однако часть вещества выс­вобождается из связи с белками и оказывает фармакологическое действие. Вещества, которые более прочно связываются с белками, могут вытеснять вещества с меньшей прочностью связывания. Действие вытесненного вещества при этом усиливается, так как увеличивается концентрация в плазме крови его свободной (активной) формы. Например, сульфаниламиды, салицилаты могут таким образом усиливать действие назначаемых одновременно непрямых антикоагулянтов. При этом свертываемость крови может чрезмерно снижаться, что ведет к кровотечениям.

4. Биотрансформация

Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформации). Различаютметаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) иконъюгацию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно, продукты превращений называют метаболитами и конъюгатами. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации, а затем конъюгации. Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исходных веществ. Конъюгаты обычно малоактивны.

Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансформации в печени под влиянием ферментов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемыхмикросомальными ферментами (в основном изоферменты цитохрома Р-450).

Эти ферменты действуют на липофильные неполярные вещества, превращая их в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма. Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств.

Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколько выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устойчивы к действию многих фармакологических веществ.

У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием.

Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты лицам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с ли­цами среднего возраста.

При заболеваниях печени активность микросомальных ферментов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарственных средств, усиливается и удлиняется их действие.

Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез микросомальных ферментов печени, например, фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. Индукция синтеза микросомальных ферментов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение 2 нед). При одновременном назначении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для приема внутрь) действие последних может ослабляться.

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени и поэтому могут усиливать действие других препаратов.

5. Выведение (экскреция)

Большинство лекарственных веществ выводится из организма через почки в неизмененном виде или в виде продуктов биотрансформации. В почечные канальцы вещества могут поступать при фильтрации плазмы крови в почечных клубочках. Многие вещества секретируются в просвет проксимальных канальцев. Транспортные системы, которые обеспечивают эту секрецию, малоспецифичны, поэтому разные вещества могут конкурировать за связывание с транспортными системами. При этом одно вещество может задерживать секрецию другого вещества и таким образом задерживать его выведение из организма. Например, хинидин замедляет секрецию дигоксина, концентрация дигоксина в плазме крови повышается, возможно проявление токсического действия дигоксина (аритмии и др.).

Липофильные неполярные вещества в канальцах подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные соединения мало реабсорбируются и вы­водятся почками.

Выведение (экскреция) слабых электролитов прямо пропорционально степени их ионизации (ионизированные соединения мало реабсорбируются). Поэтому для ускоренного выведения кислых соединений (например, производных барбитуровой кислоты, салицилатов) реакцию мочи следует изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований - в кислую.

Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться через желудочно-кишечный тракт (выделение с желчью), с секретами потовых, слюнных, бронхиальных и других желез. Летучие лекарственные вещества выделяются из организма через легкие с выдыхаемым воздухом.

У женщин в период кормления грудью лекарственные вещества могут выделяться молочными железами и с молоком попадать в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям не следует назначать лекарства, которые могут неблагоприятно воздействовать на ребенка.

Биотрансформация и экскреция лекарственных веществ объединяются термином«элиминация». Для характеристики элиминации используют константу элиминации - к е1 (к е) и период полуэлиминации - t 1/2 .

Константа элиминации показывает, какая часть вещества элиминируется в единицу времени. Например, внутривенно введено вещество А в дозе 10 мг; к е1 =0,1/ч. Через 1 ч в плазме крови останется 9 мг, через 2 ч - 8,1мг.

Период полуэлиминации - t 1/2 - время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину. В основное время элиминации t 1/2 не зависит от дозы вещества и одинаков в разное

Общий (total ) клиренс определяется по формуле Cl t = V d * k e [ .

Другими словами, Cl t показывает, какая часть объема распределения освобождается от вещества в единицу времени.

Для оптимального терапевтического эффекта и для предупреждения токсического действия необходимо поддерживать в плазме крови постоянную (стационарную) терапевтическую концентрацию лекарственного вещества. Стационарную концентрацию обозначают как C ss (steady - stateconcentration ). В справочниках и руководствах по фармакологии приводят значения средних терапевтичес­ких концентраций для наиболее употребительных лекарственных веществ.

Определяют также минимальную терапевтическую концентрацию (минимальную эффективную концентрацию) - C ss min и максимальную терапевтическую концентрацию (максимальную безопасную концентрацию) - C ss max , выше которой концентрации становятся токсическими. Интервал между C ss min и C ss max соответствуеттерапевтической широте (рис.2). Чем больше терапевтическая широта лекарственного средства, тем легче его использовать в практической медицине. Наоборот, при малой терапевтической широте увеличивается вероятность попадания в зону токсических концентраций.

Для поддержания средней терапевтической концентрации лекарственного вещества можно вводить раствор этого вещества внутривенно капельно. При этом концентрация вещества в плазме крови сначала повышается быстро, затем медленнее и, наконец, устанавливается стационарная концентрация, при которой скорость введения вещества равна скорости его элиминации (биотрансформация+экскреция). Скорость введения определяют по формуле

Однако значительно чаще лекарственные вещества назначают внутрь или в виде отдельных инъекций. В этих случаях целесообразно сначала вводитьнагрузочную дозу для быстрого достижения терапевтической концентрации, а затем назначать малые дозы, которые поддерживают терапевтическую концентрацию, - ..