Флюкостат инструкция по применению, противопоказания, побочные эффекты, отзывы.

Действующее вещество: 50 мг или 150 мг флуконазола в 1 капсуле.

Вспомогательные вещества: лактоза (сахар молочный), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

Ккапсулы твердые желатиновые: (для дозировки 50 мг) корпус, титана диоксид (Е 171). железа оксид красный (Е 172), желатин; кры-шечка: титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172). же-латин. (для дозировки 150 мг) корпус и крышечка: титана диоксид (Е 171), желатин.

Фармакодинамика. Флуконазол, представитель класса триазольных противогрибковых средств, является селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Препарат эффективен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также актив-ность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis и Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетика. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его биодоступность - 90%. Максимальная концентрация после приема внутрь, натощак 150 мг составляет 90% от со-держания в. плазме при внутривенном введении в дозе 2,5 - 3,5 мг/л. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата, принятого внутрь. Концентрация в плазме достига-ет пика через 0.5-1.5 ч после приема, период полувыведения флуконазола составляет около 30 ч. Концентрации в плазме находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы. 90 % уровень равновесной концентрации достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут).

Введение ударной дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровень, соответствующий 90% равновесной концентрации, ко вто-рому дню. Очевидный объем распределения приближается к общему содержанию воды в ор-ганизме. Связывание с белками плазмы -11-12%.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концен-трации препарата в слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме. У больных грибко-вым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от уровня его в плазме.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концен-трации, которые превышают сывороточные.Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы выводит-ся в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Мета-болитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

• криптококкоз, включая и другие локализации данной ин-фекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т. ч. у больных , при ); препарат может использоваться для профилактики крипто-кокковой инфекции у больных СПИДом;
• в генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со зло-качественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, боль-ных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза; в , в т.ч. полости рта и глотки (в т.ч. атрофический , связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидозы кожи;
• профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
• генитальный кандидоз: лечение вагинального кандидоза (острого и хронического ре-цидивирующего), профилактическое применение с целью уменьшения частоты реци-дивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); ;
• профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразова-ниями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или ;
• микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный , ; ;
• в глубокие эндемические микозы, включая , паракокцидиомикоз, спорот-рихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Внутр. Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день обычно назначают 400 мг (8 капсул по 50 мг), а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения, флуконазол назначают в дозе 200 мг/сут в течение длительного периода времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг в первые сутки, а затем - по 200 мг. При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе препарат обычно назначают по 50-100 мг 1 раз/сут; продолжительность лечения - 7-14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, флуконазол обычно назначают по 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза обычно составляет 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИД после завершения полного курса первичной терапии препарат может быть назначен по 150 мг 1 раз в неделю.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз в мес. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.

При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм 3 лечение продолжают еще в течение 7 суток.

При микозах кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области, и кандидозах кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).

При отрубевидном лишае - 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 нед, некоторым больным требуется третья доза 300 мг в нед, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократного приема 300-400 мг; альтернативной схемой лечения является применение по 50 мг 1 раз в день в течение 2-4 нед.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 мес при кокцидиомикозе; 2-17 мес при паракокцидиомикозе; 1-16 мес при споротрихозе и 3-17 мес при гистоплазмозе.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут.

Для лечения генерализованного кандидоза или криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении, максимальная суточная доза не более 600 мг.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.

Применение препарата у больных с нарушениями функции почек. При однократном приеме изменение дозы не требуется. При многократном назначении препарата при клиренсе креатинина (КК) более 50 мл/мин применяется обычная доза препарата, при КК от 11 до 50 мл/мин следует сначала ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, затем применяется доза, равная 50% рекомендуемой. Больным, регулярно находящимся на диализе, одна доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.

Беременность и лактация. Адекватных и контролируемых исследований применения флукопазола у беременных жен-щин нс проводилось. В настоящее время нет доказательств вли-яния низких доз флукопазола (150 мг одно-кратно для лечения вульвовагинального кан- дидоза) на повышение частоты неблагопри-ятных исходов беременности, а также взаи-мосвязи с возникновением каких-либо спе-цифических пороков развития у ребенка.

При применении высоких доз (400- 800 мг/сут) флукопазола описано несколько случаев множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протя-жении большей части или всего первого три-местра получали терапию флуконазолом.

Применение препарата у беременных не-целесообразно, за исключением тяжелых или угрожающих жизни форм грибковых инфек-ций, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции .

Флуконазол находится в грудном молоке в такой же концентрации, как и в плазме, по-этому его назначение в период лактации про-тивопоказано.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими измене-ниями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопут-ствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, по-ла, и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении бул-лезных изменений или многоформной эритемы.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цито-хрома Р 450.

Лечение необходимо продолжать до появления клиникогематологической ремиссии, так как преждевременное его превращение приводит к рецидивам.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех. В связи с возможностью возникновения и других побочных эффек-тов. связанных с приемом препарата, в пери-од лечения пациентам рекомендуется воз-держаться от управления автотранспортом и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повы-шенной концентрации внимания, быстроты психомоторных и двигательных реакций.

Со стороны желудочно-кишечного трак-та: сухость слизистой оболочки полости рта, аб-доминальные боли.

Со стороны печени и желчевыводящих пу-тей: редко - (желтуха, гепатонекроз, гипербилирубипемия, повышение активности аланинаминотрансфсразы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы), гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным ис-ходом, холесгаз, генатоцеллюлярное повре-ждение.

Со стороны нервной системы: , головокружение, изменение вкуса, па-рестезия. бессонница, сонливость, ; редко - .

Со стороны кроен и лимфатической си-стемы: ; редко - , иейтропения, .

Со стороны сердечно-сосудистой систе-мы: увеличение продолжительности интерва-ла Q-T; мерцание, трепетание желудочков, желудочковая тахисистолическая типа "пируэт" (torsade de pointes).

Со стороны кожных покровов: сыпь, ало-пеция, эксфолиативпые поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и ток-сический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, повышенное потоотделение, .

Со стороны обмена веществ: повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, .

Со стороны опорно-двигательного аппара-та .

Прочие: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, повышенная пот-ливость, вертиго; редко - нарушение функ-ции почек.

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на мета-болизм феназона (Антипирина) при их одно-временном приеме.

Одновременное применение флуконазо-ла со следующими препаратами противопоказано Цизаприд. При одновременном при-менении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т. ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт" (torsade dc pointes). При-менение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плаз-менных концентраций цизаприда и увеличе-нию интервала Q-T на ЭКГ.

Терфенадин. При одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфинадина возможно возникно-вение серьезных аритмий в результате увели-чения интервала Q-T. При приеме флукона-зола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала Q-T не установлено. Однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вы-зывает значительное увеличение концентра-ции терфенадина в плазме крови. Одновре-менный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противо-показан (см. раздел "Противопоказания"). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином сле-дует проводить под тщательным контролем.

Астемизол. Одновременное примене- ние флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществ-ляется системой цитохрома Р450, может со-провождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови мо-гут приводить к удлинению интервала Q-T и в некоторых случаях к развитию аритмии же-лудочковой тахисистолической типа "пи-руэт" (torsade dc pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола про-тивопоказано.

Пимозид. Несмотря па то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентра-ций пимозида может приводить к удлинению интервала Q-T и в некоторых случаях разви-тию аритмии желудочковой тахисистоличе-ской типа "пируэт" (torsade de pointes). Одно-временное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин. Несмотря на то. что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флукоиазола и хинидина может также приво-дить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала Q-T и в некоторых случаях с раз-витием аритмии желудочковой тахисистоли- ческой типа "пируэт" (torsade dc pointes). Од-новременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин. Одновременное применение флуконазола и эритромицина потен-циально приводит к повышенному риску раз-вития кардиотоксичности (удлинение интер-вала Q-T, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одно-временное применение флуконазола и эрит-ромицина противопоказано.

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одно-временном применении следующих препа-ратов и флукоиазола:

Гидрохлоротиазид. Одновременное многократное применение флукоиазола и гидрохлортиазида может привести к возрас-танию концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой степени выра-женности не требует изменения режима до-зирования флуконазола у больных, получаю-щих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин. Комбинация с рифампиципом приводит к снижению AUC (площа-ди под кривой "концентрация-время") на 25 % и укорочению периода полувыведения флуконазола из плазмы на 20 %. Поэтому больным, получающим одновременно рифампицин, дозу флуконазола целесообразно увеличить.

Флуконазол является мощным ингибитором нзофермента CYP2C9 и CYP2C19 цито-хрома Р450 и умеренным ингибитором изо-фермента CYP3A4. Помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекар-ственных средств, мстаболизируемых изо-ферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом.

В связи с этим, следует соблюдать осто-рожность при одновременном применении нижеперечисленных препаратов, а при необ-ходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным меди-цинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола со-храняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.
Алфентанил. Отмечается уменьшение кли- репса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Воз-можно, это связано с ингибированием изо-фермента CYP3A4 флуконазолом. Может по-требоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин. Увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю по-сле начала лечения. При необходимости сле-дует корректировать дозу амитриптили- на/нортринтилина.

Амфотспицин В. В исследованиях па мышах (в том числе, с иммуносупрессисй) были от-мечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричереп-ной инфекции, вызванной Cryptococcus neofonmms и антагонизм при системной ин-фекции, вызванной Л. fumigants. Клиническое значение данных результатов не ясно.

При применении флуконазола и дру-гих противогрибковых средств (производных азола) с варфарином увеличивается про- тромбиновос время (в среднем на 12 %). Воз-можно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно- кишечного тракта, гематурия, мелена). У па-циентов, получающих кумариновые антикоа-гулянты, необходимо постоянно контролиро-вать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновремепного- примепения. Также следует оценить целесо-образность коррекции дозы варфарина. Азитромицин. При одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800мг с азитромицином в однократной до-зе 1200 мг выраженного фармакокинетиче-ского взаимодействия между обоими препа-ратами не установлено.

Бензодиазепины. (короткого действия). После приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопут-ствующей терапии бензодиазепинами паци-ентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50 %, С max - на 25-50 % и период полувыведения на 25-50 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Капбамазепин. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает его сыво-роточную концентрацию па 30 %. Необходи-мо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходи-мость коррекции дозы карбамазепина в зави-симости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальциыевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) фелодипин) метаболизируются изофермен-том CYP3A4. Флуконазол увеличивает си-стемную экспозицию антагонистов кальцие-вых каналов. Рекомендован контроль побоч-ных эффектов.

Циклоспорин. Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, так как у больных с пересаженной ночкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приво-дит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме. Однако при много-кратном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклос-порина у реципиентов костного мозга не наблюдалось.

Циклофосфамид. При одновременном применении циклофосфамида и флуконазола от-мечается увеличение сывороточных концен-траций билирубина и креатинина. Сочетание препаратов возможно е учетом риска данных нарушений.

Фентанил. Имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одно-временным приемом фентанила и флуконазо-ла. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила мо-жет привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин. Флуконазол может увеличивать концентрацию галофаитина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогриб-ковыми препаратами азолового ряда возмож-но развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт", поэтому сов-местное применение их не рекомендуется.

Ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы. При одновновременном применении флуконазола с ин-гибиторами ГМК-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изофер-ментом CYP2D6 (флувастагин), риск разви-тия миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной те-рапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необ-ходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увели-чения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозре-ние на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан. Флукопазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим регу-лярный контроль артериального давления.

Метадон. Флукопазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81 % соот вет-ственно. Аналогично С max и AUC фармако-логически активного изомера повышались на 15 % и 82 % соот-ветственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400мг).

При одновременном применении флу-коназола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увели-чиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправ-ленных исследований флуконазол может уве-личивать системную экспозицию других ИПВП, метаболизирусмых изоферментом CYP2C9 (напроксен, лорноксикам, мелоксикам. диклофенак). Может понадобиться кор-рекция дозы ИПВП.

При одновременном применении ИПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявлений токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы. При одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уро-вень гормонов не установлено. При ежеднев-ном приеме 200 мг флуконазола AUC этинил- эстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно. При приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возраста-ют на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазо-ла в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированно-го перорального противозачаточного сред-ства.

Фенитоин. Одновременное применение флуконазола и фенитоина может привести к воз-растанию концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому при необходимости совместного применения этих препаратов нужно мониторировать кон-центрации фенитоина с коррекцией его дозы с целью поддержания уровня препарата в пределах терапевтического интервала.

Преднизон. Имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесяч-ного курса терапии. Предположительно, пре-кращение терапии флуконазолом вызвало по-вышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочеч-ников.

Рифабутин. Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопро-вождавшегося повышением сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одно-временном применении флуконазола и рифа-бутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновремен-но получающих рифабутин и флуконазол.

Саквинавир. AUC повышается приблизительно на 50 %. Сmax - на 55 %. Клиренс саквинавира уменьшается приблизительно па 50 % в связи с нгибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и Р-гликопротсина. Может понадобиться кор-рекция дозы саквинавира.

Сиролимус. Повышение концентрации сиролимуса в плазме крови предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комби-нация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Пероральные гипогликемические средства. Флуконазол увеличивает период полувыведения из плазмы пероральных гипогли-кемических средств - производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Совместное применение флуконазола и пероральных гипогли-кемических средств допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии. Необходим регулярный кон-троль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус. Применение Флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значи-тельных изменений фармакокинетики препа-ратов не отмечено при применении такроли-муса внутривенно. Описаны случаи исфро- токсичиости. Больных, одновременно прини-мающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такроли-муса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин. При применении флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней одновременно (или в комбинации) с теофиллином средняя скорость плазменного клиерснса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флукона-зола больным, принимающим тсофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответсвтующим образом.

Алкалоид барвинка. Несмотря па отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может уве-личивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к исйротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А. Имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одно-временном применении полностью трансре-тиноевой кислоты п флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Приме-нение данной комбинации возможно, но сле-дует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин. У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина, наблюда-ется повышение Сmах и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, которое вызвано снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увели-чение AUC зидовудина (20 %). Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изофермента CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуко-назола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней), приводит к увели-чению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79 % соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при умень-шении дозы и/или кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендует-ся.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном примене-нии с препаратами, которые являются одно-временно умеренными ингибиторами изо- ферменга CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррек-ция дозы тофацитиниба.

Исследования взаимодействия перо-ральных форм флуконазола при его одновре-менном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказыва-ют клинически значимого влияния на всасы-вание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия уста-новлены при многократном применении флукопазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного прие-ма флуконазола не известны.

Врачам следует учитывать, что взаи-модействие с другими лекарственными сред-ствами специально не изучалось, но оно воз-можно.

• Одновременный прием терфенадина (на фоне многократного приема флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) (см. раздел "Взаимодействие с други-ми лекарственными средствами");
• Повышенная чувствительность к флуконазолу и другим компонентам пре-парата или близким по структуре азольным соединениям;
• Детский возраст до 3-х лет (для дан-ной лекарственной формы);
• Период лактации (см. раздел "Приме-нение при беременности и в период грудного вскармливания");
• Одновременное применение с препа-ратами, увеличивающими интервал Q-Tиметаболизирующимися с помо-щью изоферменга CY3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел "Взаи-модействие с другими лекарственны-ми средствами");
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция

С осторожностью:
- Нарушение показателей функции пе-чени;
- Одновременный прием потенциально гепатотоксичных лекарственных средств;
- Алкоголизм;
- Проаритмогеиные состояния у паци-ентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного ба-ланса, одновременный прием лекар-ственных средств, вызывающих арит-мии);
- Нарушение функции почек;
- Появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхност-ной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми ин-фекциями;
- Одновременное применение терфеиадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут.

Симптомы: , параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое, . в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50%.