Функции холинергических синапсов. Строение холинергического синапса Локализация в организме холинергических синапсов

Мышечную и железистую клетку передается посредством специального структурного образования — синапса.

Синапс — структура, обеспечивающая проведение сигнала от одной к другой. Термин был введен английским физиологом Ч. Шеррингтоном в 1897 г.

Строение синапса

Синапсы состоят из трех основных элементов: пресинаптической мембраны, постсинаптической мембраны и синаптической щели (рис. 1).

Рис. 1. Строение синапса: 1 — микротрубочки; 2 — митохондрии; 3 — синаптические пузырьки с медиатором; 4 — пресинаптическая мембрана; 5 — постсинаптическая мембрана; 6 — рецепторы; 7 -синаптическая щель

Некоторые элементы синапсов могут иметь и другие названия. Например, синаптическая бляшка — это синапс между , концевая пластинка — постсинаптическая мембрана , моторная бляшка — пресинаптическое окончание аксона на мышечном волокне.

Пресинаптическая мембрана покрывает расширенное нервное окончание, которое представляет собой нейросекреторный аппарат. В пресинаптической части находятся пузырьки и митохондрии, обеспечивающие синтез медиатора. Медиаторы депонируются в гранулах (пузырьках).

Постсинаптическая мембрана - утолщенная часть мембраны клетки, с которой контактирует пресинаптическая мембрана. Она имеет ионные каналы и способна к генерации потенциала действия. Кроме того, на ней расположены специальные белковые структуры — рецепторы, воспринимающие действие медиаторов.

Синаптическая щель представляет собой пространство между пресинаптической и постсинаптической мембранами, заполненное жидкостью, близкой по составу к .

Рис. Строение синапса и процессы, осуществляемые в ходе синаптической передачи сигнала

Виды синапсов

Синапсы классифицируются по местоположению, характеру действия, способу передачи сигнала.

По месту положения выделяют нервно-мышечные синапсы, нервно-железистые и нейро-нейрональные; последние, в свою очередь, делятся на аксо-аксональные, аксо-дендритические, аксо-соматические, дендро-соматические, дендро-дендротические.

По характеру действия на воспринимающую структуру синапсы могут быть возбуждающими и тормозящими.

По способу передачи сигнала синапсы делятся на электрические, химические, смешанные.

Таблица 1. Классификация и виды синапсов

Классификация синапсов и механизм передачи возбуждения

Синапсы классифицируют следующим образом:

по местоположению — периферические и центральные;
по характеру их действия — возбуждающие и тормозящие;
по способу передачи сигналов — химические, электрические, смешанные;
по медиатору, с помощью которого осуществляется передача, — холинергические, адренергические, серотонинергические и т.д.

В возбуждение передается с помощью медиаторов (посредников).

Медиаторы — молекулы химических веществ, которые обеспечивают передачу возбуждения в синапсах. Другими словами химические вещества, участвующие в передаче возбуждения или торможения от одной возбудимой клетки к другой.

Свойства медиаторов

Синтезируются в нейроне
Накапливаются в окончании клетки
Выделяются при появлении иона Са2+ в пресинаптическом окончании
Оказывают специфическое действие на постсинаптическую мембрану

По химическому строению медиаторы можно подразделить на амины (норадреналин, дофамин, серотонин), аминокислоты (глицин, гамма-аминомасляная кислота) и полипептиды (эндорфины, энкефалины). Ацетилхолин известен в основном как возбуждающий медиатор и содержится в различных отделах ЦНС. Медиатор находится в пузырьках пресинаптического утолщения (синаптической бляшки). Медиатор синтезируется в клетках нейрона и может ресинтезироваться из метаболитов его расщепления в синаптической щели.

При возбуждении терминалей аксона происходит деполяризация мембраны синаптической бляшки, вызывающая поступление ионов кальция из внеклеточной среды внутрь нервного окончания через кальциевые каналы. Ионы кальция стимулируют перемещение синаптических пузырьков к пресинаптической мембране, их слияние с ней и последующий выход медиатора в синаптическую щель. После проникновения в щель медиатор диффундирует к постсинаптической мембране, содержащей на своей поверхности рецепторы. Взаимодействие медиатора с рецепторами вызывает открытие натриевых каналов, что способствует деполяризации постсинаптической мембраны и возникновению возбуждающего постсинаптического потенциала. В нервно-мышечном синапсе этот потенциал называется потенциалом концевой пластинки. Между деполяризованной постсинаптической мембраной и соседними с ней поляризованными участками этой же мембраны возникают местные токи, которые деполяризуют мембрану до критического уровня с последующей генерацией потенциала действия. Потенциал действия распространяется по всем мембранам, например, мышечного волокна и вызывает его сокращение.

Выделившийся в синаптическую щель медиатор связывается с рецепторами постсинаптической мембраны и подвергается расщеплению соответствующим ферментом. Так, холинэстераза разрушает медиатор ацетилхолин. После этого некоторое количество продуктов расщепления медиатора поступает в синаптическую бляшку, где из них снова ресинтезируется ацетилхолин.

В организме имеются не только возбуждающие, но и тормозные синапсы. По механизму передачи возбуждения они сходны с синапсами возбуждающего действия. В тормозных синапсах медиатор (например, гамма-аминомасляная кислота) связывается с рецепторами постсинаптической мембраны и способствует открытию в ней . При этом активизируется проникновение этих ионов внутрь клетки и развивается гиперполяризация постсинаптической мембраны, обусловливающая возникновение тормозного постсинаптического потенциала.

В настоящее время выяснено, что один медиатор может связываться с несколькими различными рецепторами и индуцировать различные реакции.

Химические синапсы

Физиологические свойства химических синапсов

Синапсы с химической передачей возбуждения обладают определенными свойствами:

возбуждение проводится в одном направлении, так как медиатор выделяется только из синаптической бляшки и взаимодействует с рецепторами на постсинаптической мембраны;
распространение возбуждения через синапсы происходит медленнее, чем по нервному волокну (синаптическая задержка);
передача возбуждения осуществляется с помощью специфических медиаторов;
в синапсах изменяется ритм возбуждения;
синапсы способны утомляться;
синапсы обладают высокой чувствительностью к различным химическим веществам и гипоксии.

Одностороннее проведение сигнала. Сигнал передается только от пресинаптической мембраны к постсинаптической. Это вытекает из особенностей строения и свойств синаптических структур.

Замедленная передача сигнала. Обусловлена синаптической задержкой в передаче сигнала с одной клетки на другую. Задержка вызывается временными затратами на процессы выброса медиатора, его диффузии к постсинаптической мембране, связывания с рецепторами постсинаптической мембраны, деполяризации и преобразования постсинаптического потенциала в ПД (потенциал действия). Длительность синаптической задержки колеблется от 0,5 до 2 мс.

Способность к суммации эффекта от приходящих к синапсу сигналов. Такая суммация проявляется, если последующий сигнал приходит к синапсу через короткое время (1- 10 мс) после предыдущего. В таких случаях амплитуда ВПСП возрастает и на постсинаптическом нейроне может генерироваться большая частота ПД.

Трансформация ритма возбуждении. Частота нервных импульсов, приходящих к пресинаптической мембране, обычно не соответствует частоте ПД, генерируемых постсинаптическим нейроном. Исключение составляют синапсы, передающие возбуждение с нервного волокна на скелетную мышцу.

Низкая лабильность и высокая утомляемость синапсов. Синапсы могут проводить 50-100 нервных импульсов в секунду. Это в 5-10 раз меньше, чем максимальная частота ПД, которую могут воспроизводить нервные волокна при их электростимуляции. Если нервные волокна считаются практически неутомляемыми, то в синапсах утомление развивается весьма быстро. Это происходит из-за истощения запасов медиатора, энергетических ресурсов, развития стойкой деполяризации постсинаптической мембраны и т.д.

Высокая чувствительность синапсов к действию биологически активных веществ, лекарственных препаратов и ядов. Например, яд стрихнин блокирует функцию тормозных синапсов ЦНС, связываясь с рецепторами, чувствительными к медиатору глицину. Столбнячный токсин блокирует тормозные синапсы, нарушая выделение медиатора из пресинаптической терминали. В обоих случаях развиваются опасные для жизни организма явления. Примеры действия биологически активных веществ и ядов на передачу сигналов в нервно-мышечных синапсах рассмотрены выше.

Свойства облегчения и депрессии синоптической передачи. Облегчение синаптической передачи имеет место, когда нервные импульсы поступают к синапсу через короткое время (10-50 мс) друг за другом, т.е. достаточно часто. При этом в течение некоторого промежутка времени каждый последующий ПД, приходящий к пресинаптической мембране, вызывает увеличение содержания медиатора в синаптической щели, возрастание амплитуды ВПСП и увеличение эффективности синаптической передачи.

Одним из механизмов облегчения является накопление ионов Са 2 в пресинаптической терминали. Для удаления кальциевым насосом порции кальция, вошедшей в синаптическую терминаль при поступлении ПД, необходимо несколько десятков миллисекунд. Если в это время приходит новый потенциал действия, то новая порция кальция входит в терминаль и ее эффект на высвобождение нейромедиатора складывается с остаточным количеством кальция, которое кальциевый насос не успел удалить из нейроплазмы терминали.

Имеются и другие механизмы развития облегчения. Этот феномен в классических руководствах по физиологии называют также посттетанической потенциацией. Облегчение синаптической передачи имеет значение в функционировании механизмов памяти, для образования условных рефлексов и обучения. Облегчение передачи сигналов лежит в основе развития пластичности синапсов и улучшения их функций при частой активации.

Депрессия (угнетение) передачи сигналов в синапсах развивается при поступлении очень частых (для нервно-мышечного синапса более 100 Гц) нервных импульсов к пресинаптической мембране. В механизмах развития явления депрессии имеют значение истощение запасов медиатора в пресинаптической терминали, снижение чувствительности рецепторов постсинаптической мембраны к медиатору, развитие стойкой деполяризации постсинаптической мембраны, затрудняющих генерацию ПД на мембране постсинаптической клетки.

Электрические синапсы

Кроме синапсов с химической передачей возбуждения в организме есть синапсы с электрической передачей. Эти синапсы имеют очень узкую синаптическую щель и пониженное электрическое сопротивление между двумя мембранами. Благодаря наличию поперечных каналов между мембранами и низкому сопротивлению, электрический импульс легко проходит через мембраны. Электрические синапсы обычно характерны для однотипных клеток.

В результате воздействия раздражителя пресинаптический потенциал действия раздражает постсинаптическую мембрану, где возникает распространяющийся потенциал действия.

Характеризуются большей скоростью проведения возбуждения по сравнению с химическими синапсами и низкой чувствительностью к воздействию химических веществ.

Электрические синапсы бывают с одно- и двусторонней передачей возбуждения.

В организме встречаются и электрические тормозные синапсы. Тормозное влияние развивается за счет действия тока, который вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны.

В смешанных синапсах может происходить передача возбуждения с помощью как электрических импульсов, так и медиаторов.

На рисунке 10 показана схема синапса, в котором возбуждение передается с помощью ацетилхолина. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме холинергических нервных окончаний из ацетилкоэн-зима А и холина; путем активного транспорта проникает в везикулы и депонируется в везикулах.

При поступлении нервных импульсов происходит деполяризация мембраны нервного окончания, открываются потенциал-зависимые кальциевые каналы, ионы Са 2+ поступают в цитоплазму нервного окончания и способствуют взаимодействию белков мембраны везикул с белками пресинаптической мембраны. В результате везикулы встраиваются в пресинаптическую мембрану, открываются в сторону синаптической щели и высвобождают ацетилхолин.

Рис. 10. Холинергический синапс.

ХАТ - холинацетилтрансфераза; АцКоА - ацетилкоэнзим А; Ацх - ацетилхолин;

АХЭ - ацетилхолинэстераза.

Ацетилхолин возбуждает рецепторы постсинаптической мембраны (холинорецепторы) и расщепляется ферментом ацетилхолин-эстеразой на холин и уксусную кислоту. Холин подвергается обратному захвату нервными окончаниями (обратный нейрональный захват) и вновь участвует в синтезе ацетилхолина.

Известны вещества, действующие на разные этапы холинергической передачи.

Везамикол блокирует вход ацетилхолина в везикулы.

Ионы Mg 2+ и аминогликозиды препятствуют входу Са 2+ в нервное окончание через потенциал-зависимые кальциевые каналы (аминогликозиды могут нарушать нервно-мышечную передачу).

Ботулиновый токсин вызывает протеолиз синаптобревина (белок мембраны везикул, который взаимодействует с белками пресинаптической мембраны) и поэтому препятствует встраиванию везикул в пресинаптическую мембрану. Таким образом уменьшается выделение ацетилхолина из холинергического окончания. При ботулизме нарушается нервно-мышечная передача; в тяжелых случаях возможен паралич дыхательных мышц.

4-Аминопиридин блокирует К + -каналы пресинаптической мембраны. Это способствует деполяризации мембраны и высвобождению ацетилхолина. 4-Аминопиридин облегчает нервно-мышечную передачу.

Антихолинэстеразные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу и таким образом препятствуют расщеплению ацетилхолина; холи-нергическая передача активируется.

Вещества, стимулирующие холинорецепторы, называют холино-миметиками (от греч. mimesis - подражание; эти вещества в своем действии «подражают» ацетилхолину).

Вещества, которые блокируют холинорецепторы, называют хо-линоблокаторами.

Гемихолиний препятствует обратному нейрональному захвату ацетилхолина.

А. Средства, стимулирующие холинергические синапсы

Из средств, стимулирующих холинергические синапсы, в медицинской практике применяют вещества, которые стимулируют холинорецепторы - холиномиметики, а также антихолинэстеразные средства (блокируют ацетилхолинэстеразу).

Холиномиметики

Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к фармакологическим веществам. Холинорецепторы клеток органов и тканей в области окончаний парасимпатических нервных волокон проявляют повышенную чувствительность к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов мухоморов). Эти холинорецепторы обозначают как М-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы).

Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявляют высокую чувствительность к стимулирующему действию никотина (Nicotine; алкалоид табака), поэтому их называют N-холинорецепторами (никотиночувствительные холинорецепторы). Различают 2 типа N-холинорецепторов: N N -холинорецепторы и N м -холиноре-цепторы (рис. 11).

Рис. 11. Локализация хопинорецепторов.

Адр - адреналин; НА - норадреналин; М - М-холинорецепторы; N N - N-холинорецеп-

торы нейронального типа; N M - N-холинорецепторы скелетных мышц.

К N N -холинорецепторам относят ганглионарные N-холинорецеп-торы (N-холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев), а также N-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, которые выделяют адреналин и норадреналин. Такие же рецепторы находятся в каро-тидных клубочках (расположены в местах деления общих сонных артерий); при их стимуляции рефлекторно возбуждаются дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

К N M -холинорецепторам относят N-холинорецепторы скелетных мышц.

Как М-холинорецепторы, так и N-холинорецепторы имеются также в ЦНС.

В соответствии с делением холинорецепторов на М- и N-холинорецепторы холиномиметики делят на М-холиномиметики, N-холиномиметики и М, N-холиномиметики (стимулируют и М-, и N-холинорецепторы).

М-холиномиметики

Различают подтипы М-холинорецепторов - М 1 -, М 2 - и М 3 -холинорецепторы.

В ЦНС, в энтерохромаффиноподобных клетках желудка локализованы M 1 -холинорецепторы; в сердце - М 2 -холинорецепторы, в гладких мышцах внутренних органов, железах и в эндотелии сосудов - М 3 -холинорецепторы (табл. 1).

При возбуждении М,-холинорецепторов и М 3 -холинорецепто-ров через G -белки активируется фосфолипаза С; образуется ино-зитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению Са 2+

Таблица 1. Локализация подтипов М-холинорецепторов

1 При стимуляции М 3 -холинорецепторов эндотелия кровеносных сосудов высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор - N0, который расширяет кровеносные сосуды.

из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума. Повышается уровень внутриклеточного Са 2+ , развиваются возбудительные эффекты.

При стимуляции М 2 -холинорецепторов сердца через G.-белки угнетается аденилатциклаза, снижаются уровень цАМФ, активность протеинкиназы и уровень внутриклеточного Са 2+ . Кроме того, при возбуждении М 2 -холинорецепторов через G о -белки активируются К + -каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Все это ведет к развитию тормозных эффектов.

М 2 -холинорецепторы имеются на окончаниях постганглионар-ных парасимпатических волокон (на пресинаптической мембране); при их возбуждении выделение ацетилхолина уменьшается.

Мускарин стимулирует все подтипы М-холинорецепторов.

Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому на ЦНС существенного влияния не оказывает.

В связи со стимуляцией М 1 -холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка мускарин увеличивает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками.

В связи со стимуляцией М 2 -холинорецепторов мускарин урежа-ет сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атри-овентрикулярную проводимость.

В связи со стимуляцией М 3 -холинорецепторов мускарин:

1) суживает зрачки (вызывает сокращение круговой мышцы радужки);

2) вызывает спазм аккомодации (сокращение ресничной мышцы ведет к расслаблению цинновой связки; хрусталик становится более выпуклым, глаз устанавливается на ближнюю точку видения);

3) повышает тонус гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт и мочевой пузырь), за исключением сфинктеров;

4) увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;

5) снижает тонус кровеносных сосудов (большинство сосудов не получает парасимпатической иннервации, но содержит неиннер-вируемые М 3 -холинорецепторы; стимуляция М 3 -холинорецепторов эндотелия сосудов ведет к высвобождению N0, который расслабляет гладкие мышцы сосудов).

В медицинской практике мускарин не применяется. Фармакологическое действие мускарина может проявляться при отравлении мухоморами. Отмечаются сужение зрачков глаз, сильное слюнотечение и потоотделение, чувство удушья (усиленная секреция бронхиальных желез и повышение тонуса бронхов), брадикардия, снижение артериального давления, спастические боли в животе, рвота, диарея.

В связи с действием других алкалоидов мухоморов, обладающих М-холиноблокирующими свойствами, возможно возбуждение ЦНС: беспокойство, бред, галлюцинации, судороги.

При лечении отравлений мухоморами проводят промывание желудка, дают солевое слабительное. Для ослабления действия мускарина вводят М-холиноблокатор атропин. Если преобладают симптомы возбуждения ЦНС, атропин не используют. Для уменьшения возбуждения ЦНС применяют препараты бензодиазепинов (диазепам и др.).

Из М-холиномиметиков в практической медицине используют пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.

Пилокарпин - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат применяют в основном местно в глазной практике. Пилокарпин суживает зрачки и вызывает спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).

Сужение зрачков (миоз) наступает в связи с тем, что пилокарпин вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки (иннервируется парасимпатическими волокнами).

Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика. Это связано с тем, что пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, к которой прикрепляется циннова связка, растягивающая хрусталик. При сокращении ресничной мышцы циннова связка расслабляется и хрусталик принимает более выпуклую форму. В связи с увеличением кривизны хрусталика увеличивается его преломляющая способность, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (человек хорошо видит близкие предметы и плохо - дальние). Такое явление называют спазмом аккомодации. При этом возникает мак-ропсия (видение предметов в увеличенном размере).

В офтальмологии пилокарпин в виде глазных капель, глазной мази, глазных пленок применяют при глаукоме - заболевании, которое проявляется повышением внутриглазного давления и может вести к нарушениям зрения.

При закрытоуголъной форме глаукомы пилокарпин снижает внутриглазное давление за счет сужения зрачков и улучшения доступа внутриглазной жидкости в угол передней камеры глаза (между радужкой и роговицей), в котором расположена гребешковая связка (рис. 12). Через крипты между трабекулами гребешковой связки (фонтановы пространства) происходит отток внутриглазной жидкости, которая далее поступает в венозный синус склеры - шлеммов канал (трабекуло-каналикулярный отток); повышенное внутриглазное давление снижается. Миоз, вызываемый пилокарпином, сохраняется 4-8 ч. Пилокарпин в виде глазных капель применяют 1-3 раза в день.

При открытоугольной форме глаукомы пилокарпин также может улучшать отток внутриглазной жидкости за счет того, что при сокращении цилиарной мышцы напряжение передается на трабекулы гребешковой связки; при этом происходит растяжение трабекулярной сети, фонтановы пространства увеличиваются и улучшается отток внутриглазной жидкости.

Иногда пилокарпин в малых дозах (5-10 мг) назначают внутрь для стимуляции секреции слюнных желез при ксеростомии (сухость рта), вызванной лучевой терапией опухолей головы или шеи.

Ацеклидин - синтетическое соединение, менее токсичное, чем пилокарпин. Ацеклидин вводят под кожу при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.

Бетанехол - синтетический М-холиномиметик, который применяют при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.

Рис. 12. Строение глаза.

N-холиномиметики

N-холиномиметиками называют вещества, возбуждающие N-xo-линорецепторы (никотиночувствительные рецепторы).

N-холинорецепторы непосредственно связаны с Nа + -каналами клеточной мембраны. При возбуждении N-холинорецепторов Na + -каналы открываются, вход Na + ведет к деполяризации клеточной мембраны и возбудительным эффектам.

N N -холинорецепторы находятся в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках. Кроме того, N N -холинорецепторы обнаружены в ЦНС, в частности, в клетках Рен-шоу, которые оказывают тормозное влияние на мотонейроны спинного мозга.

N м -холинорецепторы локализованы в нервно-мышечных синапсах (в концевых пластинках скелетных мышц); при их стимуляции происходит сокращение скелетных мышц.

Никотин - алкалоид из листьев табака. Бесцветная жидкость, которая на воздухе приобретает коричневый цвет. Хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, дыхательных путей, через кожу. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Большая часть никотина (80-90%) метаболизируется в печени. Никотин и его метаболиты выводятся в основном почками. Период полуэлиминации (t l /2) 1-1,5 ч. Никотин выделяется молочными железами.

Никотин стимулирует в основном N N -холинорецепторы и в меньшей степени М м -холинорецепторы. В действии никотина на синапсы, имеющие на постсинаптической мембране N-холинорецепторы, по мере увеличения дозы выделяют 3 фазы: 1) возбуждение, 2) деполяризационный блок (стойкая деполяризация постсинаптической мембраны), 3) недеполяризационный блок (связан с десен-ситизацией N-холинорецепторов). При курении проявляется 1-я фаза действия никотина.

Никотин стимулирует нейроны симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинные клетки надпочечников, каротидные клубочки.

В связи с тем, что никотин одновременно стимулирует на уровне ганглиев симпатическую и парасимпатическую иннервацию, некоторые эффекты никотина непостоянны. Так, обычно никотин вызывает миоз, тахикардию, но возможны и противоположные эффекты (мидриаз, брадикардия). Никотин обычно стимулирует моторику желудочно-кишечного тракта, секрецию слюнных и бронхиальных желез.

Постоянным эффектом никотина является его сосудосуживающее действие (большинство сосудов получает только симпатическую иннервацию). Никотин суживает сосуды потому что: 1)стиму-лирует симпатические ганглии, 2) увеличивает выделение адреналина и норадреналина из хромаффинных клеток надпочечников, 3) стимулирует N-холинорецепторы каротидных клубочков (рефлекторно активируется сосудодвигательный центр). В связи с сужением сосудов никотин повышает артериальное давление.

При действии никотина на ЦНС регистрируют не только возбудительные, но и тормозные эффекты. В частности, стимулируя N N -xo-линорецепторы клеток Реншоу, никотин может угнетать моносинап-тические рефлексы спинного мозга (например, коленный рефлекс). Угнетающее действие никотина, связанное с возбуждением тормозных клеток, возможно и в высших отделах ЦНС.

N-холинорецепторы в синапсах ЦНС могут быть локализованы как на постсинаптических, так и на пресинаптических мембранах. Действуя на пресинаптические N-холинорецепторы, никотин стимулирует высвобождение медиаторов ЦНС - дофамина, норадреналина, ацетилхолина, серотонина, β -эндорфина, а также секрецию некоторых гормонов (АКТГ, антидиуретический гормон).

У курильщиков никотин вызывает повышение настроения, приятное ощущение успокоения или активизации (зависит от типа высшей нервной деятельности). Повышает обучаемость, концентрацию внимания, бдительность, Снижает стрессовые реакции, проявления депрессии. Понижает аппетит и массу тела.

Эйфорию, вызываемую никотином, связывают с повышенным выделением дофамина, антидепрессивное действие и снижение аппетита - с выделением серотонина и норадреналина.

Курение. В сигарете содержится 6-11 мг никотина (смертельная доза никотина для человека около 60 мг). За время курения сигареты в организм курильщика попадает 1-3 мг никотина. Токсическое действие никотина умеряется его быстрой элиминацией. Кроме того, к никотину быстро развивается привыкание (толерантность).

Еще больший вред при курении приносят другие вещества (около 500), которые содержатся в табачном дыме и обладают раздражающими и канцерогенными свойствами. Большинство курильщиков страдают воспалительными заболеваниями органов дыхания (ларингит, трахеит, бронхит). Рак легких у курильщиков бывает значительно чаще, чем у некурящих. Курение способствует развитию атеросклероза (никотин повышает в плазме крови уровень ЛПНП и снижает уровень ЛПВП), возникновению тромбозов, ос-теопорозу (особенно у женщин старше 40 лет).

Курение во время беременности приводит к снижению массы плода, повышению послеродовой смертности детей, отставанию детей в физическом и психическом развитии.

К никотину развивается психическая зависимость; при прекращении курения курильщики испытывают тягостные ощущения: ухудшение настроения, нервозность, беспокойство, напряжение, раздражительность, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение познавательных способностей, депрессию, повышение аппетита и массы тела. Наиболее выражено большинство этих симптомов через 24-48 ч после прекращения курения. Затем они уменьшаются примерно в течение 2 нед. Многие курильщики, понимая вред курения, тем не менее не могут избавиться от этой вредной привычки.

Для того, чтобы уменьшить неприятные ощущения при прекращении курения, рекомендуют: 1) жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), 2) трансдермальную терапевтическую систему с никотином - специальный пластырь, равномерно выделяющий небольшие количества никотина в течение 24 ч (наклеивается на здоровые участки кожи), 3) мунштук, содержащий картридж с никотином и ментолом.

Указанные препараты никотина пробуют использовать в качестве лекарственных средств при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсо-на, язвенном колите, синдроме Туретта (моторные и вокальные тики у детей) и некоторых других патологических состояниях.

Острое отравление никотином проявляется такими симптомами, как тошнота, рвота, диарея, боли в животе, головная боль, головокружение, потливость, нарушения зрения и слуха, дезориентация. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, нарушается дыхание, падает артериальное давление. В качестве лечебных мероприятий проводят промывание желудка, назначают внутрь активированный уголь, принимают меры борьбы с сосудистым коллапсом и нарушениями дыхания.

Цитизин (алкалоид термопсиса) и лобелии (алкалоид лобелии) сходны по строению и действию с никотином, но менее активны и токсичны.

Цитизин в составе таблеток «Табекс» и лобелии в составе таблеток «Лобесил» применяют для облегчения отвыкания от курения.

Цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания.

M.N-холиномиметики

К М,N-холиномиметикам следует отнести прежде всего ацетилхолин - медиатор, с помощью которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах. Выпускается лекарственный препарат ацетилхолина. В клинике препарат используют редко из-за кратковременности действия (несколько минут; препарат быстро инактивируется холинэстеразой плазмы крови и ацетилхолинэсте-разой). В то же время ацетилхолин - излюбленный препарат для экспериментальной работы; кратковременность действия позволяет вводить препарат в течение исследования многократно.

Ацетилхолин возбуждает одновременно М- и N-холинорецепто-ры. Преобладает действие ацетилхолина на М-холинорецепторы. Поэтому обычно проявляются «мускариноподобные» эффекты ацетилхолина. Ацетилхолин оказывает выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему:

1) урежает сокращения сердца (отрицательное хронотропное действие);

2) ослабляет сокращения предсердий и в меньшей степени - желудочков (отрицательное инотропное действие);

3) затрудняет проведение импульсов в атриовентрикулярном узле (отрицательное дромотропное действие);

4) расширяет кровеносные сосуды.

Большинство кровеносных сосудов не получает парасимпатической иннервации, но содержит в эндотелии и в гладких мышцах неиннервируемые М 3 -холинорецепторы. При возбуждении ацетил-холином М 3 -холинорецепторов эндотелия из эндотелиальных клеток высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор - N0, который вызывает расширение кровеносных сосудов (при удалении эндотелия ацетилхолин суживает сосуды - стимуляция М 3 -холинорецепторов гладких мышц сосудов). Кроме того, ацетилхолин уменьшает сосудосуживающее влияние симпатической иннервации (стимулирует М 2 -холинорецепторы на окончаниях симпатических адренергических волокон и за счет этого уменьшает выделение норадреналина).

В связи с брадикардией и расширением артерий ацетилхолин в эксперименте при внутривенном введении выражение снижает артериальное давление. Но если блокировать М-холинорецепторы атропином, большие дозы ацетилхолина вызывают не снижение, а повышение артериального давления (рис. 13). На фоне блокады М-холинорецепторов проявляется «никотиноподобное» действие ацетилхолина: возбуждение симпатических ганглиев и хромаффинных клеток надпочечников (высвобождение адреналина и норадреналина, которые суживают кровеносные сосуды).

Ацетилхолин повышает тонус бронхов, стимулирует моторику кишечника, повышает тонус детрузора мочевого пузыря, увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез.

Путем некоторого изменения структуры ацетилхолина был синтезирован карбахолин, который не разрушается ацетилхолинэсте-разой и действует более продолжительно. Растворы карбахолина иногда используют в виде глазных капель при глаукоме.

Холинергические синапсы локализованы во внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна, в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах. Передача возбуждения в холинергических синапсах происходит с помощью ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нервов из ацетил- Ко А и холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холи-нацетилазы) и депонируется в синаптических пузырьках (везикулах). Под влиянием нервных импульсов ацетилхолин высвобождается из везикул в синаптическую щель. Происходит это следующим образом. Импульс, достигший пресинаптической мембраны, вызывает ее деполяризацию, в результате чего открываются потенциалозависимые кальциевые каналы, через которые ионы кальция проникают в нервное окончание. Концентрация Са 2+ в цитоплазме нервного окончания повышается, что способствует слиянию мембраны везикул с пресинаптической мембраной и экзоцитозу везикул (рис. 8.1). Процесс слияния везикулярной и пресинаптической мембран, а, следовательно, экзоцитоз везикул и выделение ацетилхолина блокируется ботулиновым токсином. Высвобождение ацетилхолина блокируют также вещества, которые снижают поступление Са 2+ в цитоплазму нервных окончаний, например, аминогликозидные антибиотики.

После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин стимулирует холи-норецепторы, локализованные как на постсинаптической, так и на пресинаптической мембране холинергических синапсов.

В синаптической щели ацетилхолин очень быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты. Холин захватывается нервными окончаниями (подвергается обратному нейрональному захвату) и вновь включается в синтез ацетилхолина. В плазме крови, печени и других органах присутствует фермент - бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза, ложная холинэстераза), которая также может инактивировать ацетилхолин.

На передачу возбуждения в холинергических синапсах могут воздействовать вещества, которые оказывают влияние на следующие процессы: синтез ацетилхолина и его депонирование в везикулах; высвобождение ацетилхолина; взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами; гидролиз ацетилхолина в синаптической щели; обратный нейрональный захват холина пресинаптическими окончаниями. Депонирование ацетилхолина в везикулах уменьшает везамикол, который блокирует транспорт ацетилхолина из цитоплазмы в везикулы. Высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель стимулирует 4-аминопиридин (пимадин). Блокирует высвобождение ацетилхолина ботулиновый токсин (ботокс). Обратный нейрональный захват холина ингибирует гемихолиний, который применяют в экспериментальных исследованиях.

В медицинской практике в основном используют вещества, которые непосредственно взаимодействуют с холинорецепторами: холиномиметики (вещества, стимулирующие холинорецепторы), или холиноблокаторы (вещества, которые блокируют холинорецепторы и таким образом препятствуют действию на них ацетилхолина). Применяют вещества, которые ингибируют гидролиз ацетилхолина, - ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэсте-разные средства).

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

В этой группе выделяют холиномиметики - вещества, которые подобно ацетилхолину непосредственно стимулируют холинорецепторы, и антихо-линэстеразные средства, которые, ингибируя ацетилхолинэстеразу, повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели и таким образом усиливают и пролонгируют действие ацетилхолина.

Холиномиметики

Холинорецепторы разных холинергических синапсов обладают неодинаковой чувствительностью к одним и тем же веществам. Холинорецепторы, локализованные в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон, проявляют повышенную чувствительность к мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых видов мухоморов). Такие рецепторы называют мускариночувствительными, или М-холи-норецепторами.

Холинорецепторы, расположенные в постсинаптической мембране нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках (которые находятся в месте деления общих сонных артерий) и на концевой пластинке скелетных мышц, наиболее чувствительны к никотину и поэтому называются никотиночувствитель-ными рецепторами или Н-холинорецепторами. Эти рецепторы подразделяются на Н-холинорецепторы нейронального типа (Н н) и Н-холинорецепторы мышечного типа (Н м), различающиеся по локализации (см. табл. 8.1) и по чувствительности к фармакологическим веществам.

Вещества, которые избирательно блокируют Н н -холинорецепторы ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, называются ганг-лиоблокаторами, а вещества, преимущественно блокирующие Н-холинорецепторы скелетных мышц - курареподобными средствами.

Среди холиномиметиков выделяют вещества, которые преимущественно стимулируют М-холинорецепторы (М-холиномиметики), Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики) или оба подтипа холинорецепторов одновременно (М-, Н-холиномиметики).

Классификация холиномиметиков

М-холиномиметики: мускарин, пилокарпин, ацеклидин.

Н-холиномиметики: никотин, цититон, лобелии.

М,Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахолин.

М-холиномиметики

М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию. М-холинорецепторы подразделяются на несколько подтипов, которые проявляют неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Обнаружено 5 подтипов М-холинорецепторов (М,-, М 2 -, М 3 -, М 4 -, М 5 -). Наиболее хорошо изучены М,-, М 2 - и М 3 -холинорецепторы (см. табл. 8.1). Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками, а через них с определенными ферментами или ионными каналами (см. гл. «Фармакодинамика»). Так, М 2 -холинорецепторы мембран кардио-

Таблица 8.1. Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией

М-холинорецепторы

м,	ЦНС Энтерохромаффиноподобные клетки желудка	Выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка
м 2	Сердце Пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон	Уменьшение частоты сердечных сокращений. Угнетение атриовентрикулярной проводимости. Снижение сократительной активности предсердий Снижение высвобождения ацетилхолина
м 3 (иннер- вируе- мые)	Круговая мышца радужной оболочки Цилиарная (ресничная) мышца глаза Гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки Экзокринные железы (бронхиальные железы, железы желудка, кишечника, слюнные, слезные, носоглоточные и потовые железы)	Сокращение, сужение зрачков Сокращение, спазм аккомодации (глаз устанавливается на ближнюю точку видения) Повышение тонуса (за исключением сфинктеров) и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря Повышение секреции
м 3 (неин- нервиру- емые)	Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов	Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (N0), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов

Н-холинорецепторы

миоцитов взаимодействуют с Gj-белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимой протеинкиназы, фосфорилирующей белки. В кардиомиоци-тах нарушается фосфорилирование кальциевых каналов - в результате меньше Са 2+ поступает в клетки синоатриального узла в фазу 4 потенциала действия. Это приводит к снижению автоматизма синоатриального узла и, следовательно,

к уменьшению частоты сердечных сокращений. Уменьшаются также и другие показатели работы сердца (см. табл. 8.1).

М 3 -холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется ино-зитол-1,4,5-трифосфат (1Р 3), который способствует высвобождению Са 2+ из сар-коплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция). В результате при стимуляции М 3 -холинорецепторов концентрация Са 2+ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез. Кроме того, в мембране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внеси-наптические) М 3 -холинорецепторы. При их стимуляции увеличивается высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (N0), который вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению артериального давления.

М,-холинорецепторы сопряжены с Gq-белками. Стимуляция М,-холино-рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повышению концентрации цитоплазматического Са 2+ и увеличению секреции этими клетками гистамина. Гистамин, в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты. Подтипы М-холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией, представлены в табл. 8.1.

Прототипом М-холиномиметиков является алкалоид мускарин, содержащийся в грибах мухоморах. Мускарин вызывает эффекты, связанные со стимуляцией всех подтипов М-холинорецепторов, приведенных в табл. 8.1. Через ге-матоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используется в качестве лекарственного средства. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, проявляется его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецепторов. При этом отмечаются сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и потоотделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхиальных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардия и снижение артериального давления, спастические боли в животе, диарея, тошнота и рвота. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка и дают солевые слабительные. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор атропин.

Пилокарпин является алкалоидом листьев кустарника Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (см. табл. 8.1). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). Но поскольку пилокарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазного давления.

Величина внутриглазного давления в основном зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза), которая продуцируется ресничным телом, а оттекает главным образом через дренажную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дренажная система включает трабекулярную сеть (гребенчатую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал). Через щелевидные пространства между трабеку-лами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры (рис. 8.2).

Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной жидкости во многом зависит от размера зрачка, который регулируется двумя мышцами радужной оболочки: круговой мышцей (m. sphincter pupillae) и радиальной мышцей (т. dilatator pupillae). Круговая мышца зрачка иннервируется парасимпатическими волокнами (п. oculomotorius), а радиальная - симпатическими (п. sympaticus). При сокращении круговой мышцы зрачок суживается, а при сокращении радиальной мышцы - расширяется.

Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). При этом радужная оболочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал. Это приводит к снижению внутриглазного давления.

Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используется при лечении глаукомы - заболевания, которое характеризуется постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления, что может привести к атрофии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома бывает открытоугольной и зак-рытоугольной. Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт. Закрытоугольная форма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давление при этом может повыситься до 60-80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давление составляет от 16 до 26 мм рт.ст.).

В связи со способностью суживать зрачки (миотическое действие) пилокарпин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной глаукомы ив этом случае используется в первую очередь (является препаратом выбора). Назначают пилокарпин и при открытоугольной глаукоме. Пилокарпин применяют в виде 1-2% водных растворов (продолжительность действия - 4-8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгированное действие (8-12 ч), мазей и специальных глазных пленок из полимерного материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1-2 раза в сутки).

Пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, что приводит к расслаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая способность - глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называется спазмом аккомодации, является побочным эффектом пилокарпина. При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокарпин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного действия.

Ацеклидин является синтетическим соединением с прямым стимулирующим действием на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов (см. табл. 8.1).

Ацеклидин можно применять местно (инсталлировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократной инсталляции снижение внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Однако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.

В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин применяется для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пузыря. Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных органов. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме.

При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты - М-хо-линоблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).

Н-холиномиметики

К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелии, цитизин, которые действуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа, локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаф-финных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На Н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значительно больших дозах.

Н-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами. По структуре они являются гликопротеинами и состоят из нескольких субъединиц. Так Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (а, а, (3, у, 6), которые окружают ионный (натриевый) канал. При связывании двух молекул ацетилхолина с α-субъе-диницами происходит открытие Na + -канала. Ионы Na + входят в клетку, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению.

Никотин - алкалоид, который содержится в листьях табака (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). В основном никотин попадает в организм человека во время курения табака, примерно 3 мг - за время курения одной сигареты (смертельная доза никотина - 60 мг). Он быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу).

Никотин.стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повышает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры). Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличению частоты сердечных сокращений, сужению сосудов и повышению артериального давления. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызывает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение секреции экзокрин-ныхжелез (большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев является также причиной брадикардии, которая может наблюдаться в начале действия никотина.

Так как никотин обладает высокой липофильностью (является третичным амином), он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга. В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биоген-

ных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъективные приятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин стимулирует дыхательный центр, а в больших дозах вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги. Действуя на триггерную зону рвотного центра, никотин может вызвать тошноту и рвоту.

Никотин в основном метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Таким образом он быстро элиминируется из организма (t ]/2 - 1,5-2 ч). К действию никотина быстро развивается толерантность (привыкание).

Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечаются гиперсаливация, тошнота, рвота, диарея, брадикардия, а затем тахикардия, повышение артериального давления, сначала одышка, а затем угнетение дыхания, возможны судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основной мерой помощи является искусственное дыхание.

При курении табака возможно хроническое отравление никотином, а также другими токсичными веществами, которые содержатся в табачном дыме и могут оказывать раздражающее и канцерогенное действие. Для большинства курильщиков типичны воспалительные заболевания дыхательных путей, например, хронический бронхит; чаще отмечается рак легких. Повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний.

К никотину развивается психическая зависимость, поэтому при прекращении курения у курильщиков возникает синдром отмены, который связан с возникновением тягостных ощущений, снижением работоспособности. Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную терапевтическую систему (специальный накожный пластырь, который в течение 24 ч равномерно выделяет небольшие количества никотина).

В медицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелии и цитизин.

Лобелии - алкалоид растения Lobelia inflata является третичным амином. Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелии рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.

Цитизин - алкалоид, который содержится в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata), по структуре является вторичным амином. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает дыхательный центр.

Цитизин и лобелии входят в состав таблеток «Табекс» и «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлекторной стимуляции дыхания. Однако эти препараты эффективны только при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, которые снижают возбудимость дыхательного центра (снотворные средства, наркотические анальгетики).

М, Н-холиномиметики

Ацетилхолин является медиатором во всех холинергических синапсах и стимулирует как М-, так и Н-холинорецепторы. Ацетилхолин выпускают в виде лиофилизированного препарата ацетилхолин-хлорида. При введении ацетилхо-

лина в организм преобладают его эффекты, связанные со стимуляцией М-холинорецепторов: брадикардия, расширение сосудов и понижение артериального давления, повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ, повышение тонуса гладких мышц бронхов, желчного и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Стимулирующее влияние ацетилхолина на периферические Н-холинорецепторы (никотиноподобное действие) проявляется при блокаде М-холинорецепторов (например, атропином). В результате на фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, сужение сосудов и, как следствие, повышение артериального давления. Происходит это вследствие возбуждения симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции каротидных клубочков.

В очень больших дозах ацетилхолин может вызвать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны и блокаду передачи возбуждения в холинергических синапсах.

По химической структуре ацетилхолин является четвертичным аммониевым соединением и поэтому плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного влияния на ЦНС.

В организме ацетилхолин быстро разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому оказывает кратковременное действие (несколько минут). По этой причине ацетилхолин почти не используют в качестве лекарственного средства. В основном ацетилхолин применяют при проведении экспериментов.

Карбахол (карбахолин) является аналогом ацетилхолина, но в отличие от
него практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому действует бо
лее продолжительно (в течение 1-1,5 ч). Вызывает такие же фармакологичес
кие эффекты. Раствор карбахола в виде глазных капель изредка используют при
глаукоме.

Ацетилхолин (АХ) - медиатор в постганглионарных синапсах - накапливается в высокой концентрации в везикулах аксоплазмы нервного окончания. АХ образуется из холина и активированной уксусной кислоты (ацетилкофермент А) под действием фермента ацетилхолинтрансферазы.

Высокополярный холин активно захватывается аксоплазмой. На мембране холинергического аксона и нервных окончаний имеется специальная транспортная система. Механизм высвобождения медиатора до конца не раскрыт. Везикулы закреплены в цитоскелете при помощи белка синапсина таким образом, что их концентрация около преси- наптической мембраны высокая, однако контакт с мембраной отсутствует. При возникновении возбуждения повышается концентрация Са2+ в аксоплазме, активируются протеинкиназы, и происходит фосфорилирование синапсина, приводящее к отсоединению везикул и связыванию их с пресинап- тической мембраной. Затем содержимое везикул выбраоывается в синаптическую щель. Ацетилхолин мгновенно проходит сквозь синаптическую щель (молекула АХ имеет длину около 0,5 нм, а ширина щели составляет 30-40 нм). На постсинаптической мембране, т. е. мембране целевого органа, АХ взаимодействует с рецепторами. Эти рецепторы возбуждаются также алкалоидом мускарином и поэтому называются мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами (М-холинорецепторы). Никотин имитирует действие ацетилхолина на рецепторы ганглионарных синапсов и концевой пластинки. Никотин возбуждает холинорецепторы ганглионарных синапсов и концевой пластинки мотонейрона (о. 190), поэтому этот тип рецепторов назван никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (Н-холинорецепторы).

В синаптической щели ацетилхолин быстро инактивируется специфической ацетилхолинэстеразой, находящейся в щели, а также менее специфической сывороточной холинэстеразой (бутирилхолинэс- теразой), находящейся в сыворотке крови и интеротициальной жидкости.

По своему строению, способу передачи сигнала и сродству к различным лигандам М-холинорецепторы подразделяются на несколько типов. Рассмотрим Mi-, М2- и М3-рецепторы. Мт-Рецепторы находятся на нервных клетках, например ганглиях, и их активация способствует переходу возбуждения с первого на второй нейрон. М2-Ре- цепторы расположены в сердце: открытие калиевых каналов приводит к замедлению диастолической деполяризации и уменьшению частоты сердечных сокращений. М3-Рецепторы играют роль в поддержании тонуса гладких мышц, например, кишечника и бронхов. Возбуждение этих рецепторов приводит к активации фосфолипазы С, деполяризации мембраны и повышению тонуса мышц. М3-Рецепторы расположены также в клетках желез, которые активируются посредством фосфолипазы С. В головнем мозге имеются разные типы М-холиноре- цепторов, играющие роль во многих функциях: передаче возбуждения, памяти, обучаемости, болевой чувствительности, контроле активности ствола мозга. Активация М3-рецепторов в эндотелии сосудов может приводить к высвобождению оксида азота N0 и таким образом расширять сосуды (с. 132).

Глава 3.

Вещества, действующие на холинергические синапсы (фармакология)

Рис. 10. Холинергический синапс.

ХАТ - холинацетилтрансфераза; АцКоА - ацетилкоэнзим А; Ацх - ацетилхолин;

АХЭ - ацетилхолинэстераза.

Известны вещества, действующие на разные этапы холинергической передачи.

Везамикол блокирует вход ацетилхолина в везикулы.

Антихолинэстеразные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу и таким образом препятствуют расщеплению ацетилхолина; холинергическая передача активируется.

Вещества, стимулирующие холинорецепторы, называют холиномиметиками (от греч. mimesis - подражание; эти вещества в своем действии «подражают» ацетилхолину).

Вещества, которые блокируют холинорецепторы, называют холиноблокаторами.

Гемихолиний препятствует обратному нейрональному захвату ацетилхолина.

А. Средства, стимулирующие холинергические синапсы

3.1. Холиномиметики (фармакология)

Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к фармакологическим веществам. Холинорецепторы клеток органов и тканей в области окончаний парасимпатических нервных волокон проявляют повышенную чувствительность к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов мухоморов). Эти холинорецепторы обозначают какМ-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы).

Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявляют высокую чувствительность к стимулирующему действию никотина (Nicotine ; алкалоид табака), поэтому их называют N -холинорецепторами (никотиночувствительные холинорецепторы). Различают 2 типа N -холинорецепторов: N N -холинорецепторы и N м -холинорецепторы (рис. 11).

Рис. 11. Локализация хопинорецепторов.

Адр- адреналин; НА- норадреналин; М- М-холинорецепторы; N N - N -холинорецепторы нейронального типа; N M - N

К N N -холинорецепторам относят ганглионарные N -холинорецеп-торы (N -холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев), а также N-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, которые выделяют адреналин и норадреналин. Такие же рецепторы находятся в каротидных клубочках (расположены в местах деления общих сонных артерий); при их стимуляции рефлекторно возбуждаются дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

К N M -холинорецепторам относят N -холинорецепторы скелетных мышц.

Как М-холинорецепторы, так и N -холинорецепторы имеются также в ЦНС.

В соответствии с делением холинорецепторов на М- и N -холинорецепторы холиномиметики делят на М-холиномиметики, N -холиномиметики и М, N -холиномиметики (стимулируют и М-, и N -холинорецепторы).

3.1.1. М-холиномиметики (фармакология)

Различают подтипы М-холинорецепторов - М 1 -, М 2 - и М 3 -холинорецепторы.

Таблица 1. Локализация подтипов М-холинорецепторов

	М 1 ,	M 2	М 3
цнс
Кардиомиоциты
Эндотелий кровеносных сосудов 1
Гладкие мышцы бронхов, ЖКТ
Слюнные, бронхиальные, потовые железы
Энтерохромаффиноподобные клетки желудка

1 При стимуляции М 3 -холинорецепторов эндотелия кровеносных сосудов высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор - N0, который расширяет кровеносные сосуды из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума. Повышается уровень внутриклеточного Са 2+ , развиваются возбудительные эффекты.

При стимуляции М 2 -холинорецепторов сердца через G .-белки угнетается аденилатциклаза, снижаются уровень цАМФ, активность протеинкиназы и уровень внутриклеточного Са 2+ . Кроме того, при возбуждении М 2 -холинорецепторов через G о -белки активируются К + -каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Все это ведет к развитию тормозных эффектов.

Мускарин стимулирует все подтипы М-холинорецепторов.

В связи со стимуляцией М 2 -холинорецепторов мускарин урежает сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атриовентрикулярную проводимость.

В связи со стимуляцией М 3 -холинорецепторов мускарин:

1) суживает зрачки (вызывает сокращение круговой мышцы радужки);

4) увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;

5) снижает тонус кровеносных сосудов (большинство сосудов не получает парасимпатической иннервации, но содержит неиннер-вируемые М 3 -холинорецепторы; стимуляция М 3 -холинорецепторов эндотелия сосудов ведет к высвобождению NО, который расслабляет гладкие мышцы сосудов).

Из М-холиномиметиков в практической медицине используют пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.

Пилокарпин - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат применяют в основном местно в глазной практике. Пилокарпин суживает зрачки и вызывает спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).

Призакрытоуголъной форме глаукомы пилокарпин снижает внутриглазное давление за счет сужения зрачков и улучшения доступа внутриглазной жидкости в угол передней камеры глаза (между радужкой и роговицей), в котором расположена гребешковая связка (рис. 12). Через крипты между трабекулами гребешковой связки (фонтановы пространства) происходит отток внутриглазной жидкости, которая далее поступает в венозный синус склеры - шлеммов канал (трабекуло-каналикулярный отток); повышенное внутриглазное давление снижается. Миоз, вызываемый пилокарпином, сохраняется 4-8 ч. Пилокарпин в виде глазных капель применяют 1-3 раза в день.

Приоткрытоугольной форме глаукомы пилокарпин также может улучшать отток внутриглазной жидкости за счет того, что при сокращении цилиарной мышцы напряжение передается на трабекулы гребешковой связки; при этом происходит растяжение трабекулярной сети, фонтановы пространства увеличиваются и улучшается отток внутриглазной жидкости.

Рис. 12. Строение глаза.

3.1.2. N -холиномиметики (фармакология)

N -холиномиметиками называют вещества, возбуждающие N - xo -линорецепторы (никотиночувствительные рецепторы).

N -холинорецепторы непосредственно связаны с N а + -каналами клеточной мембраны. При возбуждении N -холинорецепторов Na + -каналы открываются, вход Na + ведет к деполяризации клеточной мембраны и возбудительным эффектам.

N N -холинорецепторы находятся в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках. Кроме того, N N -холинорецепторы обнаружены в ЦНС, в частности, в клетках Реншоу, которые оказывают тормозное влияние на мотонейроны спинного мозга.

Никотин - алкалоид из листьев табака. Бесцветная жидкость, которая на воздухе приобретает коричневый цвет. Хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, дыхательных путей, через кожу. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Большая часть никотина (80-90%) метаболизируется в печени. Никотин и его метаболиты выводятся в основном почками. Период полуэлиминации (t l /2 ) 1-1,5ч. Никотин выделяется молочными железами.

1) возбуждение

2) деполяризационный блок (стойкая деполяризация постсинаптической мембраны)

3) недеполяризационный блок (связан с десен-ситизацией N -холинорецепторов).

При курении проявляется 1-я фаза действия никотина. Никотин стимулирует нейроны симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинные клетки надпочечников, каротидные клубочки.

1)стимулирует симпатические ганглии

2) увеличивает выделение адреналина и норадреналина из хромаффинных клеток надпочечников

3) стимулирует N -холинорецепторы каротидных клубочков (рефлекторно активируется сосудодвигательный центр).

В связи с сужением сосудов никотин повышает артериальное давление.

При действии никотина на ЦНС регистрируют не только возбудительные, но и тормозные эффекты. В частности, стимулируя N N - xo линорецепторы клеток Реншоу, никотин может угнетать моносинаптические рефлексы спинного мозга (например, коленный рефлекс). Угнетающее действие никотина, связанное с возбуждением тормозных клеток, возможно и в высших отделах ЦНС.

N -холинорецепторы в синапсах ЦНС могут быть локализованы как на постсинаптических, так и на пресинаптических мембранах. Действуя на пресинаптические N -холинорецепторы, никотин стимулирует высвобождение медиаторов ЦНС - дофамина, норадреналина, ацетилхолина, серотонина, β -эндорфина, а также секрецию некоторых гормонов (АКТГ, антидиуретический гормон).

Курение. В сигарете содержится 6-11 мг никотина (смертельная доза никотина для человека около 60 мг). За время курения сигареты в организм курильщика попадает 1-3мг никотина. Токсическое действие никотина умеряется его быстрой элиминацией. Кроме того, к никотину быстро развивается привыкание (толерантность).

Еще больший вред при курении приносят другие вещества (около 500), которые содержатся в табачном дыме и обладают раздражающими и канцерогенными свойствами. Большинство курильщиков страдают воспалительными заболеваниями органов дыхания (ларингит, трахеит, бронхит). Рак легких у курильщиков бывает значительно чаще, чем у некурящих. Курение способствует развитию атеросклероза (никотин повышает в плазме крови уровень ЛПНП и снижает уровень ЛПВП), возникновению тромбозов, остеопорозу (особенно у женщин старше 40 лет).

К никотину развивается психическая зависимость; при прекращении курения курильщики испытывают тягостные ощущения: ухудшение настроения, нервозность, беспокойство, напряжение, раздражиельность, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение познавательных способностей, депрессию, повышение аппетита и массы тела. Наиболее выражено большинство этих симптомов через 24-48 ч после прекращения курения. Затем они уменьшаются примерно в течение 2 нед. Многие курильщики, понимая вред курения, тем не менее не могут избавиться от этой вредной привычки.

Для того, чтобы уменьшить неприятные ощущения при прекращении курения, рекомендуют:

1) жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг),

2) трансдермальную терапевтическую систему с никотином - специальный пластырь, равномерно выделяющий небольшие количества никотина в течение 24 ч (наклеивается на здоровые участки кожи),

3) мунштук, содержащий картридж с никотином и ментолом.

Указанные препараты никотина пробуют использовать в качестве лекарственных средств при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, язвенном колите, синдроме Туретта (моторные и вокальные тики у детей) и некоторых других патологических состояниях.

Цитизин (алкалоид термопсиса) илобелии (алкалоид лобелии) сходны по строению и действию с никотином, но менее активны и токсичны.

3.1.3. M . N -холиномиметики (фармакология)

К М, N -холиномиметикам следует отнести прежде всегоацетилхолин - медиатор, с помощью которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах. Выпускается лекарственный препарат ацетилхолина. В клинике препарат используют редко из-за кратковременности действия (несколько минут; препарат быстро инактивируется холинэстеразой плазмы крови и ацетилхолинэсте-разой). В то же время ацетилхолин - излюбленный препарат для экспериментальной работы; кратковременность действия позволяет вводить препарат в течение исследования многократно.

Ацетилхолин возбуждает одновременно М- и N -холинорецепторы. Преобладает действие ацетилхолина на М-холинорецепторы. Поэтому обычно проявляются «мускариноподобные» эффекты ацетилхолина. Ацетилхолин оказывает выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему:

1) урежает сокращения сердца (отрицательное хронотропное действие);

2) ослабляет сокращения предсердий и в меньшей степени - желудочков (отрицательное инотропное действие);

3) затрудняет проведение импульсов в атриовентрикулярном узле (отрицательное дромотропное действие);

4) расширяет кровеносные сосуды.

Большинство кровеносных сосудов не получает парасимпатической иннервации, но содержит в эндотелии и в гладких мышцах неиннервируемые М 3 -холинорецепторы. При возбуждении ацетил-холином М 3 -холинорецепторов эндотелия из эндотелиальных клеток высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор - NО, который вызывает расширение кровеносных сосудов (при удалении эндотелия ацетилхолин суживает сосуды - стимуляция М 3 -холинорецепторов гладких мышц сосудов). Кроме того, ацетилхолин уменьшает сосудосуживающее влияние симпатической иннервации (стимулирует М 2 -холинорецепторы на окончаниях симпатических адренергических волокон и за счет этого уменьшает выделение норадреналина).

Путем некоторого изменения структуры ацетилхолина был синтезированкарбахолин, который не разрушается ацетилхолинэсте-разой и действует более продолжительно. Растворы карбахолина иногда используют в виде глазных капель при глаукоме.

3.2. Антихолинэстеразные вещества

Антихолинэстеразные вещества получили свое название в связи со способностью ингибировать холинэстеразы. Антихолинэстеразные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу (фермент, гидро-лизующий ацетилхолин в холинергических синапсах) и бутирилхолинэстеразу (холинэстераза плазмы крови; псевдохолинэстераза). Ингибируя ацетилхолинэстеразу в холинергических синапсах, антихолинэстеразные вещества препятствуют гидролизу ацетилхолина и в связи с этим значительно усиливают и удлиняют действие ацетилхолина. Непосредственно на холинорецепторы антихолинэстеразные вещества либо совсем не действуют, либо это действие выражено незначительно.

Таким образом, при введении в организм антихолинэстеразных веществ все возникающие при этом эффекты обусловлены действием эндогенного ацетилхолина. При этом отмечаются: сужение зрачков глаз, спазм аккомодации, брадикардия, повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря), увеличение секреции бронхиальных, пищеварительных, потовых желез. Отчетливо выражено стимулирующее влияние антихолинэстеразных веществ на нервно-мышечные синапсы, в связи с чем эти вещества повышают тонус скелетных мышц. Те антихо-линэстеразные вещества, которые легко проникают через гематоэн-цефалический барьер, оказывают возбуждающее действие на ЦНС.

Различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.

Кантихолинэстеразным веществам обратимого действия относят физостигмин, неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний, галантамин, ривастигмин, донепезил. Указанные вещества (за исключением эдрофония) обратимо связываются с анионным и эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и ингибируют активность фермента в течение нескольких часов. Эдрофоний взаимодействует только с анионным центром фермента и действует примерно 10 мин.

Первым антихолинэстеразным веществом, примененным в медицинской практике, былфизостигмин - алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке. Растворы физостигмина иногда используют в глазной практике при глаукоме в качестве средства, суживающего зрачки и улучшающего отток внутриглазной жидкости.

Неостигмин (прозерин) - синтетический антихолинэстеразный препарат; четвертичное аммониевое соединение. Действие неостигмина, как и других антихолинэстеразных веществ, связано с тем, что он ингибирует ацетилхолинэстеразу и тем самым усиливает и пролонгирует действие эндогенного ацетилхолина. Так же, как и при введении ацетилхолина, при этом преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации. Кроме того, облегчается нервно-мышечная передача.

Препарат назначают внутрь и парентерально (под кожу, в вену). Неостигмин - полярное соединение и плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Поэтому доза неостигмина для приема внутрь значительно выше, чем для парентерального введения (внутрь 0,015г, парентерально 0,0005г). Длительность действия неостигмина около 4 ч.

Фармакологические эффекты неостигмина:

1)сужение зрачков (миоз) - сокращение круговой мышцы радужки;

2)спазм акккомодации - хрусталик становится более выпуклым, так как вследствие сокращения ресничной (цилиарной) мышцы расслабляется циннова связка (ресничный поясок); глаз устанавливается на ближнюю точку видения;

3)брадикардия вследствие усиления тормозного влияния блуждающего нерва на синоатриальный узел;

4)затруднение атриовентрикулярной проводимости в связи с усилением тормозного влияния блуждающего нерва на атриовентрикулярный узел;

5)повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, матка);

6)увеличение секреции экзокринных желез (слюнные, бронхиальные железы, железы желудка и кишечника, потовые железы);

7)облегчение нервно-мышечной передачи - усиление сокращений скелетных мышц.

Показания к применению неостигмина

1.Миастения - аутоиммунное заболевание, при котором образуются аутоантитела к N м -холинорецепторам скелетных мышц, уменьшается количество N м -холинорецепторов и нарушается нервно-мышечная передача.

Заболевание проявляется слабостью скелетных мышц. В первую очередь снижается тонус экстраокулярных мышц, мышц лица, глотки, гортани. Развиваются птоз (опущение век), диплопия, нарушение жевания, а также дисфагия и дизартрия. В тяжелых случаях возможно ослабление сократимости мышц шеи, конечностей; при миастеническом кризе может быть нарушение дыхания из-за слабости дыхательных мышц.

Неостигмин при миастении оказывает симптоматическое действие, восстанавливая на время нервно-мышечную передачу. Препарат назначают внутрь, а при миастеническом кризе (сильная мышечная слабость, нарушение глотания, дыхания) - под кожу или внутримышечно.

Для устранения мускариноподобных эффектов неостигмина предварительно вводят М-холиноблокатор атропин. Не рекомендуют вводить неостигмин и атропин одновременно, так как атропин сначала может вызывать брадикардию.

2.В качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного действия.

3.Послеоперационная атония кишечника или мочевого пузыря. Препарат вводят под кожу или внутримышечно.

4.Глаукома; применяют редко

Побочные эффекты неостигмина: миоз, спазм аккомодации, увеличение секреции слюнных и бронхиальных желез, бронхоспазм, тошнота, рвота, диарея, спастические боли в животе, артериальная гипотензия, аллергические реакции. При передозировке неостигмина возможно развитие холинергического криза, который по симптомам сходен с миастеническим кризом (нарушение нервно-мышечной передачи, мышечная слабость).

Пиридостигмин (местинон) сходен по действию с неостигмином. Применяется при миастении. Действует более продолжительно - около 6 ч; мускариноподобные эффекты менее выражены.

Эдрофоний (тензилон) при внутривенном введении действует через 30-60 с; продолжительность действия около 10 мин. Эдрофоний применяют для диагностики миастении, а также для дифференцировки миастенического и холинергического кризов (холинергический криз может быть связан с передозировкой антихолинэстеразных средств и, как и миастенический криз, проявляется слабостью скелетных мышц). При миастеническом кризе эдрофоний проявляет терапевтический эффект; при холинергическом кризе нервно-мышечная передача ухудшается, однако действие эдрофония быстро проходит.

При мышечных параличах, связанных с нарушениями ЦНС, например, при параличах после полиомиелита, применяютгалантамин (нивалин), хорошо проникающий через гематоэнцефалический барьер.

Кроме того, галантамин используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении, в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного действия.

Галантамин был одним из первых антихолинэстеразных средств, которые стали применять при болезни Альцгеймера. При этом заболевании применяют такжеривастигмин (экселон).

Однако в настоящее время наиболее эффективным препаратом при болезни Альцгеймера считаютдонепезил, который избирательно ингибирует ацетилхолинэстеразуЦНС, мало влияя на периферическую ацетилхолинэстеразу.

Противопоказаниями к назначению антихолинэстеразных средств являются эпилепсия, болезнь Паркинсона, бронхиальная астма, стенокардия, нарушения проводящей системы сердца.

Кантихолинэстеразным средствам необратимого действия относятся фосфорорганические соединения (ФОС). В отличие от указанных выше антихолинэстеразных веществ ФОС на длительное время инактивируют ацетилхолинэстеразу. При этом происходит «старение» фермента и его инактивация становится практически необратимой.

ФОС отличаются высокой токсичностью. Некоторые из этих веществ используют в качестве инсектицидных средств. Так, в качестве инсектицидов применяются карбофос, тиофос и др. Эти вещества в связи с их широким применением в быту нередко бывают причиной отравлений (отравления возможны даже при попадании этих веществ на кожу, так как они легко всасываются через кожную поверхность).

Отравления фосфорорганическими соединениями проявляются такими симптомами, как миоз, потливость, слюнотечение, удушье (бронхоспазм и увеличение секреции бронхиальных желез), бради-кардия, а затем тахикардия, снижение, а затем повышение артериального давления, психомоторное возбуждение, рвота, спастические боли в животе. В более тяжелых случаях это сопровождается мышечными подергиваниями и судорогами; возбуждение сменяется заторможенностью, артериальное давление падает, развивается коматозное состояние; смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Большинство этих симптомов связано с возбуждением парасимпатической иннервации. Поэтому при отравлениях фосфорорганическими соединениями прежде всего назначают вещества, блокирующие парасимпатическую иннервацию. Обычно применяют М-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который в этих случаях вводят внутривенно в больших дозах (2-4 мл 0,1% раствора) и при необходимости повторяют введение. Кроме того, назначаютреактиваторы холинэстеразы, которые при их применении в первые часы после отравления восстанавливают активность ингибированной ацетилхолинэстеразы. К таким препаратам относятсятримедоксим (дипироксим) иизонитрозин. При отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия (физостигмин, неостигмин и др.) эти вещества неэффективны.

При повышении артериального давления (может быть связано с активацией симпатической иннервации и центральным действием ФОС) применяют гипотензивные средства. Дополнительными мероприятиями являются дача кислорода и, при необходимости, искусственное дыхание. При попадании фосфорорганических соединений на кожу надо вытереть ее сухим тампоном, а затем вымыть 5-6% раствором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом.

Б. Средства, блокирующие холинергические синапсы

3.3. Вещества, уменьшающие высвобождение ацетилхолина

Ботулиновый токсин вызывает протеолиз синаптобревина (белок мебраны везикул, взаимодействующий с белками пресинаптической мембраны) и поэтому препятствует экзоцитозу везикул с ацетилхолином. Лекарственный препарат ботулинового токсина - ботокс применяют при блефароспазме, спастической кривошее. Препарат вводят в спазмированные мышцы, после чего наступает их длительное расслабление.

Ботокс используют также в косметических целях. При введении препарата в мышцы лица происходят их расслабление и разглаживание морщин.