Лауреаты нобелевской премии по физиологии. Нобелевскую премию по медицине присудили за иммунотерапию рака

Каждый год, 10 декабря, в Стокгольме вручают одну из самых престижных премий в области научных достижений - Нобелевскую. В понедельник, 1 октября, стали известны имена первых нобелевских лауреатов 2018 года . 70-летний профессор Техасского университета Джеймс Эллисон и его 76-летний коллега Тасуку Хондзё из Киотского университета удостоились наивысшей награды за знаменательный вклад в терапию онкологических заболеваний.

«Так Просто!» расскажет тебе последние и объяснит, что за принципиально новый подход к лечению рака предложили ученые и как он изменит современную медицину.

Нобелевская премия по медицине

Понятие «рак» - это не одна болезнь, их уйма, и все они характеризуются неконтролируемым ростом аномальных клеток, способных поглощать совершенно здоровые органы и ткани человеческого организма. Рак ежечасно отбирает жизни у сотен людей, а для современного здравоохранения эта болезнь - самая большая проблема и один из самых серьезных вызовов.

Нобелевские лауреаты выдвинули исключительно инновационный подход к терапии рака: Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё показали, как «снять иммунную систему с тормоза» и использовать собственные силы организма для борьбы со страшным недугом.

«Лауреаты этого года показали, как разные стратегии сдерживания иммунной системы могут быть использованы в лечении рака. Их совместное открытие - знаменательная веха в борьбе против рака» , - заявила Шведская королевская академия наук.

«Иммунная терапия не обладает самостоятельным противоопухолевым эффектом - она заставляет иммунные клетки убивать опухоль. Правда, снятие с тормоза в ряде случаев приводит к тому, что иммунитет атакует свои собственные клетки.

Это в чём-то похоже на аутоиммунные болезни, и проблема немаленькая. Частые побочные эффекты - усталость, кашель, тошнота, сыпь, зуд, потеря аппетита, диарея, воспаление кишечника и легких», - объясняет онколог Михаил Ласков.

Отечественный онколог не сомневается, что подобная терапия будет настоящим прорывом: «Есть заболевания, которые трудно лечить. Это меланома, рак легких, рак поджелудочной железы, рак желудка и так далее. Иммунотерапия позволила значительно улучшить результаты по некоторым из этих заболеваний, а именно меланоме и раку легких. Некоторые онкологические пациенты, по результатам исследования, могут жить несколько лет без признаков заболевания» .

И если раньше такая терапия использовалась в основном для метастатического рака в почти безнадежных случаях, то сейчас подобные препараты назначают в качестве послеоперационной терапии, например, при меланоме.

© DepositPhotos

Эллисон и Хондзё вдохновили исследователей в разных уголках мира объединять различные стратегии активизации иммунной системы, чтобы как можно эффективнее противостоять раковым клеткам. В настоящее время проводится множество тестов и клинических опытов в области иммунотерапии рака и в качестве цели тестируются новые контрольные белки, обнаруженные нобелевскими лауреатами.

© DepositPhotos

Многие препараты для иммунотерапии рака есть в России, но все они очень дорогие и доступны единицам. «Это, например, пембролизумаб (“Китруда”), ниволумаб (“Опдиво”), ипилимумаб (“Ервой”) и атезолизумаб (“Тецентрик”) . К сожалению, нельзя сказать, что такие лекарства всем доступны.

По одному тарифу в государственной больнице на него могут выделять 180 тысяч рублей, хотя в реальной жизни препарат будет стоить 300 и больше. То есть лекарство просто не назначат, потому что не на что покупать», - объясняет Михаил Ласков.

© DepositPhotos

В попытках победить смертельный недуг, ученые пытались вовлечь иммунную систему в борьбу с раком на протяжение 100 лет, но все попытки были тщетны. До открытий, сделанных Джеймсом Эллисоном и Тасуку Хондзё, клинический прогресс в этой области был весьма скромным.

В начале октября Нобелевский комитет подвёл итоги работы за 2016 год в различных сферах деятельности людей, принёсшими наибольшую пользу и назвал номинантов премии Нобеля.

Можно сколько угодно проявлять скепсис к данной награде, сомневаться в объективности выбора лауреатов, подвергать сомнению ценность выдвинутых к номинированию теорий и заслуг.. . Всё это, конечно, имеет место быть… Ну, скажите, что стоит премия мира, присуждённая, например, Михаилу Горбачёву в 1990 году… или ещё более наделавшая шума в 2009 году аналогичная премия американскому президенту Бараку Абаме за мир на планете 🙂 ?

Премии имени Нобеля

И в этом 2016 году не обошлось без критики и обсуждений новых награждённых, например, мир неоднозначно принял присуждение премии в области литературы, которая досталась американскому рок-певцу Бобу Дилану за его стихи к песням, а ещё более неоднозначно отнёсся к награде сам певец, отреагировав на награждение спустя лишь две недели....

Однако независимо от нашего обывательского мнения эта высокая премия считается самой престижной наградой в научном мире, живёт уже более ста лет, имеет в своём активе сотни награждённых, призовой фонд в миллионы долларов.

Нобелевский фонд был основан в 1900 году после смерти его завещателя Альфреда Нобеля – выдающегося шведского учёного, академика, доктора философии, изобретателя динамита, гуманиста, борца за мир и так далее...

Россия в списке награждённых занимает 7 место , имеет за всю историю присуждений 23 нобелянта или 19 случаев награждений (есть групповые). Последним из россиян был удостоен этой высокий чести Виталий Гинзбург в 2010 году за открытия в области физики.

Итак, премии за 2016 год разделены, награды будут вручены в Стокгольме, общий размер фонда всё время меняется и соответственно меняются размеры премии.

Нобелевская премия в области физиологии и медицины за 2016 год

Мало кто из обычных людей, далёких от науки, вникает в суть научных теорий и открытий, заслуживших особое признание. И я из таких:-) . Но сегодня хочу лишь чуть подробнее остановиться на одной из премий за этот год. Почему именно медицина и физиология? Да всё просто, одна из самых насыщенных рубрик моего блога «Быть здоровым», потому работа японца меня заинтересовала и я чуть разобралась в её сути. Думаю, статья будет интересна людям, придерживающихся здорового образа жизни.

Итак, лауреатом Нобелевской премии в области физиологии и медицины за 2016 год стал 71 летний японец Ёсинори Осуми (Yoshinori Ohsumi) - молекулярный биолог из Токийского технологического университета. Тема его работы «Открытие механизмов аутофагии».

Аутофагия в переводе с греческого «самоедство» или «самопоедание» - это механизм переработки и утилизации ненужных, отслуживших частей клетки, который выполняет сама клетка. Просто говоря, клетка ест саму себя. Аутофагия присуща всем живым организмам, в том числе и человеку.

Сам процесс известен давно. Исследования учёного, проведённые ещё в 90-х годах столетия, открыли и позволили не только детально понять важность процесса аутофагии для множества физиологических процессов, происходящих внутри живого организма в частности при адаптации к голоду, ответе на инфекцию, но и выявить гены, которые запускают этот процесс.

Как происходит процесс очищения организма? А ровно так же как мы дома убираем свой мусор, только автоматически: клетки упаковывают весь ненужный хлам, токсины в специальные «контейнеры»-аутофагосомы, далее перемещают их в лизосомы. Вот здесь ненужные белки и поврежденные внутриклеточные элементы перевариваются, при этом выделяется топливо, которое поступает для питания клеток и на строительство новых. Вот так всё просто!

Но что самое интересно в этом исследовании: аутофагия запускается быстрее и протекает мощнее в случаях переживания организмом и особенно при ГОЛОДАНИИ.

Открытие лауреата Нобелевской премии доказывает: религиозный пост и даже периодический, ограниченный голод все-таки полезны для живого организма. Оба этих процесса стимулируют аутофагию, очищение организма, снимают нагрузку на органы пищеварения, тем самым и спасают от преждевременной старости.

Сбои в процессах аутофагии приводят к возникновению болезней, таких как Паркинсона, сахарного диабета и даже рака. Медики ищут пути борьбы с ними медикаментозными способами. А может быть нужно лишь не бояться подвергать свой организм оздоровительному голоданию, тем самым стимулируя процессы обновления в клетках? Хоть изредка...

Работа учёного ещё раз подтвердила, как удивительно тонко и умно устроен наш организм, как далеко ещё не все процессы в нём познаны...

Заслуженную премию в восемь миллионов шведских крон (932 тысячи долларов США) японский учёный получит вместе с другими награждёнными в Стокгольме 10 декабря - в день смерти Альфреда Нобеля. И думаю, вполне заслуженно...

Вам было хоть чуть-чуть интересно? А как вы относитесь к подобным выводам японца? Они вас радуют?

Лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2018 году стали Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё за разработки в области терапии рака путем активации иммунного ответа. Прямая трансляция объявления победителя ведется на сайте Нобелевского комитета. Подробнее о заслугах ученых можно узнать в пресс-релизе Нобелевского комитета.

Ученые разработали принципиально новый подход к терапии рака, отличный от существовавших ранее радиотерапии и химиотерапии, который известен как «ингибирование чекпойнтов» клеток иммунитета (немного об этом механизме можно прочитать в нашем , посвященном иммунотерапии). Их исследования посвящены тому, как устранить подавление активности клеток иммунной системы со стороны раковых клеток. Японский иммунолог Тасуку Хондзё (Tasuku Honjo) из университета Киото открыл рецептор PD-1 (Programmed Cell Death Protein-1) на поверхности лимфоцитов, активация которого приводит к подавлению их активности. Его американский коллега Джеймс Эллисон (James Allison) из Андерсоновского ракового центра университета Техаса впервые показал,что антитело, блокирующее ингибиторный комплекс CTLA-4 на поверхности Т-лимфоцитов, введенное в организм животных с опухолью, приводит к активации противоопухолевого ответа и уменьшению опухоли.

Исследования этих двух иммунологов привели к появлению нового класса противораковых препаратов на базе антител, связывающихся с белками на поверхности лимфоцитов, либо раковых клеток. Первый такой препарат, ипилимумаб - антитело, блокирующее CTLA-4, был одобрен в 2011 году для лечения меланомы. Антитело против PD-1, Ниволумаб, было одобрено в 2014 году против меланомы, рака легкого, почки и некоторых других типов рака.

«Раковые клетки, с одной стороны, отличаются от наших собственных, с другой стороны, являются ими. Клетки нашей иммунной системы эту раковую клетку узнают, но не убивают, - пояснил N+1 профессор Сколковского института наук и технологий и университета Ратгерса Константин Северинов. - Авторы в числе прочего открыли белок PD-1: если убрать этот белок, то иммунные клетки начинают узнавать раковые клетки и могут их убить. На этом основана терапия рака, которая сейчас широко используется даже в России. Такие препараты, ингибирующие PD-1, стали существенным компонентом современного арсенала борьбы с раком. Он очень важный, без него было бы гораздо хуже. Эти люди действительно подарили нам новый способ контроля над раком - люди живут, потому что есть вот такие терапии».

Онколог Михаил Масчан, заместитель директора Центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Димы Рогачева, говорит, что иммуннотерапия стала революцией в области лечения рака.

«В клинической онкологии это одно из крупнейших событий в истории. Мы сейчас только начинаем пожинать плоды, которые принесла разработка этого типа терапии, но то, что она перевернула ситуацию в онкологии, стало ясно еще около десяти лет назад - когда появились первые клинические результаты применения лекарств, созданных на основе этих идей», - сказал Масчан в беседе с N+1 .

По его словам, с помощью комбинации чекпойнт-ингибиторов долгосрочная выживаемость, то есть фактически выздоровление, может быть достигнута у 30-40 процентов пациентов с некоторыми видами опухолей, в частности, меланомой и раком легкого. Он отметил, что в ближайшем будущем появятся новые разработки, основанные на этом подходе.

«Это самое начало пути, но уже есть много видов опухолей - и рак легкого и меланома, и ряд других, при которых терапия показала эффективность, но еще больше - при которых она только исследуется, исследуются ее комбинации с обычными видами терапии. Это самое начало, и очень многообещающее начало. Число людей, которые выжили благодаря этой терапии, уже сейчас измеряется десятками тысяч», - сказал Масчан.

Каждый год в преддверие объявления лауреатов аналитики пытаются угадать, кому будет вручена премия. В этом году агентство Clarivate Analytics, которое традиционно делает прогнозы на основании цитируемости научных работ, включило в «Нобелевский список» Наполеоне Феррара, который открыл ключевой фактор формирования кровеносных сосудов, Минору Канехиса, который создал базу данных KEGG, и Саломона Снайдера, который занимался рецепторами для ключевых регуляторных молекул в нервной системе. Интересно, что Джеймса Эллисона агентство указало в качестве возможного лауреата Нобелевской премии в 2016 году, то есть в его отношении прогноз сбылся довольно скоро. Кого агентство прочит в лауреаты по остальным нобелевским дисциплинам - физике, химии и экономике, можно узнать из нашего блога . По литературе в этом году премию вручать .

Дарья Спасская

В 2018 году лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине стали двое ученых с разных концов света - Джеймс Эллисон из США и Тасуку Хондзё из Японии, - независимо открывшие и изучавшие один и тот же феномен. Они обнаружили два разных чекпоинта - механизма, с помощью которых организм подавляет активность Т-лимфоцитов, иммунных клеток-убийц. Если заблокировать эти механизмы, то Т-лимфоциты «выходят на свободу» и отправляются на битву с раковыми клетками. Это называют иммунотерапией рака, и она уже несколько лет применяется в клиниках.

Нобелевский комитет любит иммунологов: по меньшей мере каждая десятая премия по физиологии и медицине вручается за теоретические иммунологические работы. В этом же году речь зашла о практических достижениях. Нобелевские лауреаты 2018 года отмечены не столько за теоретические открытия, сколько за последствия этих открытий, которые уже шесть лет помогают онкобольным в борьбе с опухолями.

Общий принцип взаимодействия иммунной системы с опухолями выглядит следующим образом. В результате мутаций в клетках опухоли образуются белки, отличающиеся от «нормальных», к которым организм привык. Поэтому Т-клетки реагируют на них как на чужеродные объекты. В этом им помогают дендритные клетки - клетки-шпионы, которые ползают по тканям организма (за их открытие, кстати, присудили Нобелевскую премию в 2011 году). Они поглощают все проплывающие мимо белки, расщепляют их и выставляют получившиеся кусочки на свою поверхность в составе белкового комплекса MHC II (главный комплекс гистосовместимости , подробнее см.: Кобылы определяют, беременеть или нет, по главному комплексу гистосовместимости... соседа , «Элементы», 15.01.2018). С таким багажом дендритные клетки отправляются в ближайший лимфатический узел, где показывают (презентируют) эти кусочки пойманных белков Т-лимфоцитам. Если Т-киллер (цитотоксический лимфоцит, или лимфоцит-убийца) узнает эти белки-антигены своим рецептором, то он активируется - начинает размножаться, образуя клоны. Дальше клетки клона разбегаются по организму в поисках клеток-мишеней. На поверхности каждой клетки организма есть белковые комплексы MHC I, в которых висят кусочки внутриклеточных белков. Т-киллер ищет молекулу MHC I с антигеном-мишенью, который он может распознать своим рецептором. И как только распознавание произошло, Т-киллер убивает клетку-мишень, проделывая дырки в ее мембране и запуская в ней апоптоз (программу гибели).

Но этот механизм не всегда работает эффективно. Опухоль - это гетерогенная система клеток, которые используют самые разные способы ускользнуть от иммунной системы (об одном из недавно открытых таких способов читайте в новости Раковые клетки повышают свое разнообразие, сливаясь с иммунными клетками , «Элементы», 14.09.2018). Некоторые опухолевые клетки скрывают белки MHC со своей поверхности, другие уничтожают дефектные белки, третьи выделяют вещества, подавляющие работу иммунитета. И чем «злее» опухоль, тем меньше шансов у иммунной системы с ней справиться.

Классические методы борьбы с опухолью предполагают разные способы убийства ее клеток. Но как отличить опухолевые клетки от здоровых? Обычно используют критерии «активное деление» (раковые клетки делятся гораздо интенсивнее большинства здоровых клеток организма, и на это нацелена лучевая терапия , повреждающая ДНК и препятствующая делению) или «устойчивость к апоптозу» (с этим помогает бороться химиотерапия). При таком лечении страдают многие здоровые клетки, например стволовые, и не затрагиваются малоактивные раковые клетки, например спящие (см.: , «Элементы», 10.06.2016). Поэтому сейчас часто делают ставку на иммунотерапию, то есть активацию собственного иммунитета больного, так как иммунная система лучше, чем внешние лекарства, отличает опухолевую клетку от здоровой. Активировать иммунную систему можно самыми разными способами. Например, можно забрать кусочек опухоли, выработать антитела к ее белкам и ввести их в организм, чтобы иммунная система лучше «видела» опухоль. Или же забрать иммунные клетки и «натаскать» их на распознавание специфических белков. Но Нобелевскую премию в этом году вручают за совсем другой механизм - за снятие блокировки с Т-киллерных клеток.

Когда эта история только начиналась, никто не думал об иммунотерапии. Ученые пытались разгадать принцип взаимодействия Т-клеток с дендритными клетками. При ближайшем рассмотрении оказывается, что в их «общении» участвуют не только MHC II c белком-антигеном и рецептор Т-клетки. Рядом с ними на поверхности клеток расположены и другие молекулы, которые тоже участвуют во взаимодействии. Вся эта конструкция - множество белков на мембранах, которые соединяются друг с другом при встрече двух клеток, - называется иммунным синапсом (см. Immunological synapse). В состав этого синапса входят, например, костимулирующие молекулы (см. Co-stimulation) - те самые, которые посылают сигнал Т-киллерам активироваться и отправляться на поиски врага. Их обнаружили первыми: это рецептор CD28 на поверхности Т-клетки и его лиганд В7 (CD80) на поверхности дендритной-клетки (рис. 4).

Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё независимо обнаружили еще две возможные составляющие иммунного синапса - две ингибирующие молекулы. Эллисон занимался открытой в 1987 году молекулой CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, см.: J.-F. Brunet et al., 1987. A new member of the immunoglobulin superfamily - CTLA-4). Изначально считалось, что это еще один костимулятор, потому что она появлялась только на активированных Т-клетках. Заслуга Эллисона в том, что он предположил, что всё наоборот: CTLA-4 появляется на активированных клетках специально, чтобы их можно было остановить! (M. F. Krummel, J. P. Allison, 1995. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation). Дальше оказалось, что CTLA-4 похожа по структуре на CD28 и тоже может связываться с B7 на поверхности дендритных клеток, причем даже сильнее, чем CD28. То есть на каждой активированной Т-клетке есть ингибирующая молекула, которая конкурирует с активирующей молекулой за прием сигнала. А поскольку в состав иммунного синапса входит множество молекул, то результат определяется соотношением сигналов - тем, сколько молекул CD28 и CTLA-4 смогли связаться с B7. В зависимости от этого Т-клетка либо продолжает работу, либо замирает и не может никого атаковать.

Тасуку Хондзё обнаружил на поверхности Т-клеток другую молекулу - PD-1 (ее название - сокращение от programmed death), которая связывается с лигандом PD-L1 на поверхности дендритных клеток (Y. Ishida et al., 1992. Induced expression of PD‐1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death). Оказалось, что мыши, нокаутные по гену PD-1 (лишенные соответствующего белка), заболевают чем-то похожим на системную красную волчанку. Это аутоиммунное заболевание, то есть состояние, когда иммунные клетки атакуют нормальные молекулы организма. Поэтому Хондзё заключил, что PD-1 тоже работает как блокатор, сдерживая аутоиммунную агрессию (рис. 5). Это еще одно проявление важного биологического принципа: каждый раз, когда запускается какой-либо физиологический процесс, параллельно запускается противоположный ему (например, свертывающая и противосвертывающая системы крови), чтобы избежать «перевыполнения плана», которое может оказаться губительным для организма.

Обе блокирующие молекулы - CTLA-4 и PD-1 - и соответствующие им сигнальные пути назвали иммунными чекпоинтами (от англ. checkpoint - контрольная точка, см. Immune checkpoint). По всей видимости, это аналогия с чекпоинтами клеточного цикла (см. Cell cycle checkpoint) - моментами, в которые клетка «принимает решение», может ли она продолжать делиться дальше или какие-то ее компоненты существенно повреждены.

Но на этом история не закончилась. Оба ученых решили найти применение новооткрытым молекулам. Их идея состояла в том, что можно активировать иммунные клетки, если заблокировать блокаторы. Правда, побочным эффектом неизбежно будут аутоиммунные реакции (как и происходит сейчас у пациентов, которых лечат ингибиторами чекпоинтов), зато это поможет победить опухоль. Блокировать блокаторы ученые предложили с помощью антител: связываясь с CTLA-4 и PD-1, они механически их закрывают и мешают взаимодействовать с B7 и PD-L1, при этом Т-клетка не получает ингибирующих сигналов (рис. 6).

Прошло не меньше 15 лет между открытиями чекпоинтов и одобрением лекарств на основе их ингибиторов. На данный момент применяют уже шесть таких препаратов: один блокатор CTLA-4 и пять блокаторов PD-1. Почему блокаторы PD-1 оказались удачнее? Дело в том, что клетки многих опухолей тоже несут на своей поверхности PD-L1, чтобы блокировать активность Т-клеток. Таким образом, CTLA-4 активирует Т-киллеры в целом, а PD-L1 более специфично действуют на опухоль. И осложнений в случае блокаторов PD-1 возникает несколько меньше.

Современные методы иммунотерапии пока, увы, не являются панацеей. Во-первых, ингибиторы чекпоинтов всё равно не обеспечивают стопроцентной выживаемости пациентов. Во-вторых, они действуют не на все опухоли. В-третьих, их эффективность зависит от генотипа пациента: чем более разнообразны его молекулы MHC, тем выше шанс на успех (о разнообразии белков MHC см.: Разнообразие белков гистосовместимости повышает репродуктивный успех у самцов камышовок и снижает у самок , «Элементы», 29.08.2018). Тем не менее получилась красивая история о том, как теоретическое открытие сначала меняет наши представления о взаимодействии иммунных клеток, а затем рождает лекарства, которые можно применять в клинике.

А нобелевским лауреатам есть над чем работать дальше. Точные механизмы работы ингибиторов чекпоинтов всё еще не известны до конца. Например, в случае CTLA-4 так и непонятно, с какими именно клетками взаимодействует лекарство-блокатор: с самими Т-киллерами, или с дендритными-клетками, или вообще с Т-регуляторными клетками - популяцией Т-лимфоцитов, отвечающей за подавление иммунного ответа. Поэтому эта история, на самом деле, еще далека от завершения.

Полина Лосева

Профессору Токийского технологического института Ёсинори Осуми. Японский ученый удостоился ее за свои фундаментальные работы, объяснившие миру, как происходит аутофагия - ключевой процесс переработки и реутилизации клеточных компонентов.

Благодаря работам Ёсинори Осуми другие ученые получили инструменты для изучения аутофагии не только у дрожжей, но и у других живых существ, включая человека. В ходе дальнейших исследований было установлено, что аутофагия - это консервативный процесс, и у людей он происходит приблизительно так же. При помощи аутофагии клетки нашего тела получают недостающие энергетические и строительные ресурсы, мобилизуя внутренние резервы. Аутофагия задействована при удалении поврежденных клеточных структур, что важно для поддержания нормальной работы клетки. Также этот процесс - один из механизмов программируемой клеточной смерти. Нарушения аутофагии могут лежать в основе рака и болезни Паркинсона. Кроме этого, аутофагия направлена на борьбу с внутриклеточными инфекционными агентами, например, с возбудителем туберкулеза. Возможно, благодаря тому, что когда-то дрожжи открыли нам секрет аутофагии, мы получим лекарство от этих и других заболеваний.