Лечебная гипотермия. Гипотермия искусственная Терапевтическая гипотермия
В 1960 г. вышла монография В.А. Неговского «Оживление организма и искусственная гипотермия» обобщающая основные мировые достижения в области экспериментального и клинического изучения терапевтической гипотермии. Основной причиной обращения классика реаниматологии к гипотермии явился поиск средств и методов удлинения сроков клинической смерти на период более 5-6 минут, в течение которого можно достичь полного и стойкого восстановления жизненных функций организма. В данном подходе, в отличие от гибернотерапии, основная роль в продлении периода обратимых изменений органов и тканей при тотальной ишемии и гипоксии принадлежала гипотермии, разумеется, с соответствующим фармакологическим сопровождением.
В сердечно-сосудистой хирургии и нейрохирургии гипотермия применялась особенно часто для защиты мозга от ишемических и реперфузионных осложнений, борьбы с шоком и послеоперационной гипертермией.
Как специальный метод искусственная гипотермия нашла свое применение в первую очередь в качестве средства обеспечения безопасности хирургических вмешательств при манипуляциях на сердце, преследуя цель защиты мозга в условиях тотального угнетения кровообращения. Впервые такое вмешательство в условиях гипотермии у больного с пороком сердца синего типа было выполнено Мак-Квистоном (1949). При хирургической коррекции врожденных пороков сердца гипотермию особенно широко применяла группа канадских ученых во главе с Бигелоу (1950).
В 50-х годах прошлого столетия понижение температуры тела при хирургических вмешательствах применяли Бакулев А.Н., Шамов В.Н., Вишневский А.А, Мешалкин Е.Н. и многие другие известные хирурги СССР. Об успехах использования гипотермии свидетельствовал тот факт, что смертность при кардиохирургических вмешательствах, проводимых при пониженной температуре тела по сравнению с операциями, выполненными в условиях нормотермии, понизилась с 13,7% до 5,5%. При коррекции сложных пороков сердца период относительно безопасного выключения общего кровообращения без применения аппарата искусственного кровообращения составил более 15-20 минут. Такого рода факты подчеркивали сближение исследований применения гипотермии в хирургии и реаниматологии с работами по оказанию помощи при терминальных состояниях, с проблемами восстановления угасающих или только что угасших жизненных функций организма.
В хирургической практике тех лет наиболее распространенными способами понижения температуры тела пациентов было наружное охлаждение, например, путем погружения пациента в ванну с ледяной водой (до 2/3 поверхности тела) и размещения в проекциях магистральных сосудов пузырей со льдом.
Для более мягкой индукции гипотермии использовали специальные охлаждающие одеяла, в которых находились трубки с циркулирующей холодной водой, или «холодовые камеры», где обнаженная поверхность тела обдувалась холодным воздухом. Применение такого рода методик в середине ХХ века не избежало критики, в основе которой лежали вполне справедливые замечания по поводу развития плохо управляемой гипотермии, а также в связи с фактами холодового повреждения покровов тела и поражения нервных стволов в области отведения тепла. Для предотвращения указанных недостатков были разработаны различные подходы. В частности, Laine P. была предложена методика экстракорпорального охлаждения крови для индукции общей гипотермии. В экспериментах кровь из крупной артерии пропускали через силиконовую трубку, погруженную в ледяную воду, и возвращали, либо в эту же артерию, либо в вену. Использовали и методики перфузии органов, в том числе головного мозга, холодными растворами.
Поскольку основной областью применения гипотермии являлась хирургия, чрезвычайно важно было выделить необходимый уровень понижения температуры всего организма, достаточного для защиты различных органов, переживающих прекращение кровообращения на длительный срок. Экспериментальные исследования легли в основу рекомендаций понижения температуры при операциях на магистральных сосудах до +27-30ºС, а при операциях на сердце до +26-28ºС. Глубокая гипотермия удлиняла допустимый срок пережатия полых вен и аорты на период 15-20 минут и более без последующих нарушений функций жизненно важных органов, тогда как при нормотермии он не должен был превышать 3-5 минут. При температуре тела +24-25ºС даже полуторачасовое прекращение кровообращения не приводило к необратимым расстройствам, связанным с поражениями спинного и головного мозга у собак .
Постепенно накапливались факты, свидетельствовавшие о значимом увеличении допустимого времени выключения кровообращения, остановки сердца и дыхания, по мере углубления гипотермии, что было особенно важно при проведении вмешательств без аппарата искусственного кровообращения. Однако и здесь были обнаружены ограничения, связанные, в частности, с уровнем средней летальной температуры человека при гипотермии, которая была определена на основании многочисленных наблюдений и оказалась в пределах +24-26ºС. Достижение этих предельных температур обязательно сопровождается появлением на ЭКГ характерных признаков нарушений деятельности сердца (удлинение интервала P-Q, комплекса QRS, аритмии, электромеханическая диссоциация и пр.), включая появление специфического «потенциала повреждения» или волн Осборна.
Зубец Осборна (Osborn wave), который также называют зубцом J или «гипотермическим зубцом», представляет собой хорошо выраженный поздний положительный зубец, следующий за комплексом QRS, либо зазубренность на нисходящем колене зубца R . Начальная часть сегмента ST расположена высоко (имеется подъем точки J), что отражает нарушения ранней реполяризации желудочков и проявляется при гиперкальциемии и других патологических состояниях (рис. 1).
Рис. 1. Зубец Осборна (Osborn wave), зарегистрирован у пациента в состоянии гипотермии.
Уровень средней летальной температуры обусловлен в первую очередь нарастающими нарушениями деятельности сердца и глубокой блокадой функций отделов центральной нервной системы. По мере понижения температуры головного мозга в первую очередь угасала активность коры больших полушарий (около +25ºС), а при более низких температурах – деятельность дыхательного центра.
Весьма интересными оказались данные о метаболизме мозга при гипотермии. Еще в 1950 г. было установлено, что потребление кислорода мозгом при температуре тела+28ºС снижается на 50% и на 80% – при +25ºС . При этом объемная скорость кровотока в ткани мозга при таком уровне гипотермии уменьшается более чем в три раза. В этих условиях, не смотря на существенное снижение потребления кислорода, артериовенозная разница увеличивается на 20-30%, что объясняется уменьшением объема протекающей крови в связи с депрессией общего кровообращения.
Было также установлено, что при понижении температуры проградиентно угнетается окислительное фосфорилирование, достигая своего минимума при температуре +25-26ºС, а дальнейшее понижение температуры тела не вносит существенных изменений в скорость обменных процессов в мозге .
Обнаружение фактов метаболической депрессии даже в условия мягкой гипотермии (до+32°С) и снижения уровня потребления кислорода на 5-9% при понижении температуры мозга на 1ºС (от +37 до +32°С) позволило рассматривать терапевтическую гипотермию как эффективный способ предупреждения развития деструктивных процессов в центральной нервной системе при терминальных состояниях, фокальных нарушениях перфузии.
Большинство экспериментальных и клинических результатов, демонстрирующих защитные эффекты гипотермии, были получены при предварительном охлаждении организма. То есть оперативные вмешательства, моделирование клинической смерти, воспроизведение тотальной ишемии и шока проводили на фоне уже сформированной (превентивной) общей гипотермии различной глубины.
Кроме того, было отмечено, что на результаты гипотермической защиты существенное влияние оказывает скорость повышения температуры при выходе из гипотермии. В частности, по мнению В.А. Неговского, интенсивный обогрев после гипотермии ухудшал результаты реанимации и способствовал увеличению частоты сердечно-сосудистых осложнений.
Позитивные эффекты гипотермии проявлялись и в том, что после реанимации животных с длительным периодом клинической смерти (до 30 минут) на фоне пониженной температуры тела сердечная деятельность легко восстанавливалась при трансторакальной дефибрилляции. При этом оказалось, что в состоянии гипотермии успешная дефибрилляция могла быть осуществлена разрядом с напряжением вдвое меньшим, чем это требовалось у нормотермических животных в аналогичных условиях.
В условиях гипотермии у экспериментальных животных значительно повышалась выживаемость после тяжелого геморрагического, гемолитического и травматического шока. Однако, охлаждение организма, предпринимаемое на поздних сроках после развития шокового состояния, оказывалось менее эффективным . Напомним, что по мнению А.Лабори, гибернотерапия весьма эффективна при шоке в первые 6 часов после экстремального воздействия в первую очередь за счет применения сочетанного воздействия – «литических коктейлей» и гипотермии, прерывающих избыточное возбуждение и угнетающих метаболизм.
В середине ХХ века реаниматологи успешно разрабатывали принципы оживления после клинической смерти, развившейся от разных причин в условиях пониженной температуры тела. Большое внимание уделялось превентивной гипотермии в хирургии. В тоже время, экспериментальное изучение и клинический опыт применения гипотермии в терапии терминальных состояний, сформировавшихся в условиях нормотермии, были весьма ограничены.
Важно отметить, что рассмотренный материал касается в первую очередь общего охлаждения организма, тогда как селективной гипотермии головного мозга в нем практически не уделено внимание. Полагая, что вегетативная блокада в сочетании с общей гипотермией обеспечивает системную защиту организма, в том числе нейропротекцию, большинство авторов считало, что достаточно обеспечить сочетание этих двух факторов. Тем более, что в этот период превалировало мнение о невозможности снижения температуры головного мозга используя только краниоцеребральное отведение теплоты в связи с тем, что энергичные центральные теплопритоки нивелируют локальные эффекты охлаждения. Это же мнение доминирует и сегодня, базируясь на императивном утверждении, что охладить головной мозг можно только понизив температуру притекающей к нему крови, то есть охладив весь организм.
Дискуссии по этому вопросу будет уделено внимание в последующих разделах работы, однако, уместно сказать, что, представляя собственные результаты экспериментальных и клинических исследований краниоцеребрального охлаждения на форумах анестезиологов-реаниматологов в 2010-2014 г.г., мы не раз встречались со следующими возражениями: «вы охлаждаете плоские кости черепа, а не мозг»; или «краниоцеребральное охлаждение – это локальная гипотермия охлаждаемой области, а не организма и тем более головного мозга».
Впрочем, доказательства того, что краниоцеребральное охлаждение, то есть охлаждение только поверхности кожи волосистой части головы, позволяет индуцировать снижение температуры головного мозга, а при достаточной экспозиции и интенсивности вызвать снижение температуры тела были получены в крупных исследованиях, выполненных в ХХ веке и в сериях работ нашего коллектива.
Гипотермия (как метод) - это искусственное снижение температуры тела (или части тела) путем охлаждения. Применяется как самостоятельное или вспомогательное лечебное средство. Различают локальную (местную) и общую гипотермию.
Локальная гипотермия желудка производится при помощи специального аппарата ЛГЖ-1 при кровоточащих язвах двенадцатиперстной кишки, реже желудка, эрозивном и ряде воспалительных заболеваний (например, ). Больному через вводят зонд с тонкостенным баллоном, имеющим форму желудка. В баллон поступает охлаждающая жидкость (50% спирт t° 4-5°), постоянно циркулирующая через аппарат. Длительность гипотермии 3-4 часа. Одновременно переливают кровь. Локальная гипотермия мозга производится при помощи аппарата «Гипотерм», из которого струя холодной воды или охлажденного воздуха обтекает волосистую часть головы. Применяется при тяжелых отеках мозга (травмы, нарушение кровоснабжения мозга). Длительность гипотермии 2-4 часа; при этом показано одновременное вливание внутривенно гипертонического раствора, плазмы. Локальная гипотермия конечностей применяется как обезболивающее средство при ампутации у тяжелобольных. Конечность, обкладывают мешками со льдом, предварительно наложив (на , на 2-3 часа; на , на 1-2 часа).
Общую гипотермию используют при операциях, требующих временной остановки кровообращения (операции на открытом - «сухом» - , операции при и др.). При снижении температуры тела до 25° возможно прекращение кровообращения на 10-15 мин., при охлаждении ниже 20° - на 45 мин. и даже больше. Гипотермию получают двумя методами.
1. Наружное охлаждение (ванна t° 3-5°, обкладывание мешками со льдом, аппараты - гипотермы в виде , состоящие из системы трубок, по которым циркулирует холодный ). Больному дают эндотрахеальный наркоз с мышечными и управляемым дыханием. При достижении глубины (см. Наркоз) больного помещают в холодную ванну. Контролируют температуру в пищеводе или специальным термометром. За 30-60 мин. температура снижается до 32-30°. Больного вынимают из ванны, вытирают и кладут на . В течение 30 мин. температура продолжает снижаться самостоятельно на 2-5°. Мышечную дрожь в начале охлаждения снимают дополнительной инъекцией релаксанта.
После окончания операции, наложив наклейку на рану, больного помещают в ванну t° 40-45° и согревают до t° 33-35°, затем переносят на кровать, накрывают одеялом. Далее повышается самостоятельно. Гипотермия уменьшает чувствительность тканей к кислородному голоданию, что позволяет мозгу переносить без вреда снижение кровообращения.
Общие правила гипотермии с помощью аппарата или обкладывания мешками со льдом те же.
2. Экстракорпоральное (внеорганное) охлаждение; кровь по системам трубок отводят из вены больного в охлаждающий аппарат, а затем вливают в крупную артерию.
Гипотермия ниже 20° требует искусственного кровообращения (см. ). Основная опасность гипотермии - фибрилляция сердца. Частота этого осложнения возрастает при снижении температуры ниже 28°. При возникновении фибрилляции сердца следует произвести дефибрилляцию (см. ).
Гипотермия (от греч. hypo - ниже и therme - теплота; синоним общее охлаждение) - искусственное снижение температуры тела, достигаемое под наркозом, при помощи физического воздействия (холодная вода, лед, охлажденный воздух и т. п.). Гипотермия снижает потребность организма в кислороде, повышает его устойчивость к гипоксии (см.), уменьшает или даже устраняет опасность временной ишемии мозга. Гипотермия показана при оперативных вмешательствах на «сухом» сердце, в процессе которых его выключают на 10 мин. или долее (ишемия мозга вне гипотермии переносится без опасных последствий лишь в течение 3 мин.), при операциях, требующих пережатия аорты и выключения кровотока по легочной артерии. В нейрохирургии гипотермию применяют при операциях по поводу аневризм сосудов мозга и опухолей мозга. Гипотермия оказалась эффективной при тиреотоксическом кризе. У больных с тяжелым тиреотоксикозом и значительным повышением уровня обменных процессов целесообразно применять умеренную гипотермию в комбинации с нейровегетативной блокадой и эндотрахеальным наркозом. Гипотермию применяют и при больших операциях у тяжелобольных, компенсаторные силы которых истощены до операции (И. С. Жоров). В послеоперационном периоде гипотермия показана при гипоксических отеках головного мозга, интоксикации и травмах ЦНС (А. П. Колесов).
Сочетание наркоза (см.) с гипотермией - сложнейшая, технически трудная разновидность комбинированного обезболивания. При этом опасность тяжелых осложнений заставляет прибегать к гипотермии лишь тогда, когда опасность, обусловленная тяжестью состояния больного или сложностью вмешательства, превышает риск, связанный с самой гипотермией.
Гипотермия может быть общей и местной. При местной гипотермии по Аллену конечность, перетянутую жгутом, обкладывают толченым льдом (по мере таяния добавляют новый). Спустя 60-150 мин. температура охлаждаемых тканей падает до 6-8°, что уменьшает потребность их в кислороде и обусловливает обезболивающий эффект. У пожилых больных, находящихся в тяжелом состоянии, применение местной гипотермии при ампутациях по поводу атеросклеротической или диабетической гангрены оказалось весьма эффективным.
При общей гипотермии обязателен эндотрахеальный наркоз, который обеспечивает возможность управляемого дыхания и применение миорелаксантов (см.). Изменения при общем охлаждении носят циклический (фазовый) характер. 1-я фаза гипотермии - «адренергическая» - характеризуется снижением температуры сердца и пищевода до 34° (начальная, или легкая, гипотермия). Под влиянием выделения адреналина повышается артериальное и венозное давление, учащаются пульс и дыхание, увеличивается артериовенозная разница в содержании кислорода. Отмечаются гипергликемия, гиперкалиемия, усиленное поступление в кровь и тироксина.
2-я фаза наступает при снижении температуры до 28° (умеренная гипотермия). В конце этой фазы наблюдается значительное угнетение всех функций организма. Отмечаются окоченелость мышц, падение артериального и венозного давления, пульс урежается до 40 ударов, уменьшаются сердечный выброс и артериовенозная разница (артериолизация венозной крови), снижается внутричерепное давление. Эндокринные функции подавляются. Больной теряет сознание. Дозы наркотических веществ с этого момента следует значительно снижать, рекомендуют даже переходить на 100% инсуффляцию кислородом. В этой фазе можно осуществить выключение сердца сроком на 10 мин.
3-я фаза, наступающая при охлаждении ниже 28°, характеризуется полным истощением эндокринных функций гипофиза, щитовидной железы и надпочечников. Окоченелость мышц сменяется их расслаблением. Часто возникает фибрилляция сердца, грозящая смертью, но если поддерживать поверхностный уровень анестезии, то при температуре не ниже 21° ни респираторные, ни кардиоваскулярные рефлексы не исчезнут, хотя и будут постепенно снижаться. Т. М. Дарбинян фазу охлаждения организма с 27° до 20° выделяет как промежуточную гипотермию.
Глубокой гипотермией следует считать охлаждение ниже 20°, которое требует применения аппаратов экстракорпорального кровообращения. Дрю, Кин и Беназон (С. Е. Drew, G. Keen, D. В. Benazon) доказали, что при t° 13° ишемия мозга переносится в течение 45 мин. с полным последующим восстановлением всех функций. С. А. Колесников и сотр. проводили охлаждение до 9-15,6° с остановкой кровообращения на 7-45 мин. Однако клинический опыт применения глубокой гипотермии пока невелик. Летальность при ней еще очень высока из-за часто развивающегося синдрома декортикации.
Завершающей стадией гипотермии является период согревания. При нем должно быть обеспечено превалирование прихода кислорода к тканям над его потреблением. Рекомендуется активное медленное согревание (теплой водой, теплым воздухом, при помощи диатермии и т. д.) в сочетании с достаточной анестезией.
В начальной фазе гипотермии организм на снижение температуры отвечает дрожью, причем потребление кислорода не снижается, а, напротив, возрастает в 2-7 раз. Для подавления этой реакции с успехом применяют кураризацию недеполяризирующими релаксантами в сочетании с неглубоким наркозом. При появлении дрожи рекомендуют внутривенное введение 10-25 мг аминазина и 20 мг промедола.
Нарушение дыхания, возникающее при гипотермии, приводит к ацидозу, а ацидоз и гипоксия миокарда провоцируют фибрилляцию сердца. Для борьбы с дыхательным ацидозом рекомендуют гипервентиляцию. При наступившей фибрилляции наиболее действенна дефибрилляция конденсаторным разрядом (В. А. Неговский, Н. Л. Гурвич).
Для улучшения коронарного кровообращения целесообразно сдавление грудной аорты (см. Оживление организма).
Для достижения гипотермии применяют методы наружного охлаждения, охлаждение полостей организма и экстракорпорального кровообращения. Охлаждение контролируют термометрией в прямой кишке или пищеводе (специальным термометром).
Наружное охлаждение достигается обкладыванием больного пузырями со льдом, погружением в ванну с водой t° 3-5°, укутыванием в одеяло, через которое по трубкам пропускается холодная вода. Для наружного охлаждения наиболее удобны специальные холодильники, например аппарат «Автогипотерм» (шведского производства).
При любом способе наружного охлаждения необходимо прекратить его, когда температура крови, циркулирующей через охлажденные поверхностные ткани, снизится на 2/3 планируемого охлаждения: по окончании охлаждения температура продолжает падать, и, если не учесть этого, ее снижение перейдет заданный уровень гипотермии.
Гипотермия методом охлаждения полостей - промывание вскрытой грудной клетки холодной водой (1954), введение в полость желудка баллона с циркулирующей в нем ледяной водой и др.- не получила достаточного распространения. При экстракорпоральном охлаждении венозная кровь из полых вен попадает в холодильную систему, а затем поступает обратно в организм через бедренную артерию. А. А. Вишневский и Т. М. Дарбинян с сотр. разработали метод сочетанной регионарной перфузии мозга и сердца, который позволяет оперировать на открытом сердце в условиях умеренной гипотермии в течение 9-29 мин. Метод регионарной гипотермии головы при помощи наружного охлаждения благодаря быстроте и удобству выполнения стали применять в комплексе мероприятий по реанимации (см. Оживление организма).
Использование умеренной гипотермии после СЛР на протяжении 12-24 часов, достоверно улучшает прогноз для жизни у больных с остановкой сердца .
Внимание. На сегодняшний день применение терапевтической гипотермии рассматривается как стандарт лечения коматозных пациентов после остановки сердца.
И чем раньше будет достигнут оптимальный температурный уровень (центральная температура 32-34°C), тем лучше исходы. По оценке специалистов, каждый час задержки с выполнением гипотермии приводит приблизительно к 20% увеличению смертности . Противопоказанием служат: наличие
глубокой гипотонии, необходимость использовать высокие дозы вазопрессоров для поддержания гемодинамики, бесперспективность реанимационных мероприятий, коагулопатии.
Блокирование центра теплорегуляции
Дрожь - естественная реакция организма на охлаждение, увеличивает скорость обмена веществ и предотвращает или замедляет достижение заданной температуры. Обычно наблюдается при изменении температуры от 37°С к 35°C. При более низкой температуре дрожь обычно прекращается. Седация должна предотвратить возникновение дрожи и блокировать центр терморегуляции, но для этого она должна быть достаточно глубокой. Следует также обратить внимание, что гипотермия снижает клиренс седативных средств, анальгетиков, мышечных релаксантов.
Внимание. Фактически должна проводиться самая обычная общая внутривенная анестезия с использованием наркотических анальгетиков (фентанил), мышечных релаксантов, гипнотиков (пропофол). При этом
(1
для заметокпациент, пусть медленно, будет пассивно охлаждаться, даже если не принимать специальных мер.
Магния сульфат эффективно устраняет дрожь. Вызывая периферическую вазодилатацию, увеличивает скорость теплоотдачи. Вводят в/в 4-5 г магния сульфата за 10-20 минут. Затем в/в инфузия со скоростью 1 -2 г/ч, пока температура пациента не снизится до 33°C;
Методика проведения гипотермии
Внимание. Всем пациентам, которым планируется использовать гипотермию, требуется проведение искусственной вентиляции легких.
Определенная проблема заключается в том, как при отсутствии специальной аппаратуры для гипотермии быстро снизить температуру тела до оптимального уровня.
Рекомендуется такой порядок действий:
1. Внутривенно вводится приблизительно 20-35 мл/кг охлажденного до 2-5°C 0,9% раствора натрия хлорида за максимально короткий срок. Что позволит снизить температуру тела больного приблизительно на 1°C. Как правило, больные после СЛР имеют определенную степень гиповолемии. И большинство пациентов, даже с кардиальной патологией, хорошо переносят этот объем инфузии. Но у больных с выраженной сердечной недостаточностью, при наличии почечного повреждения, введение столь больших объемов жидкости может быть противопоказано.
Внимание. В отделении надо иметь постоянный запас охлажденных до 2- 5°C солевых растворов.
Используют другие доступные способы охлаждения:
Ч
Обкладывают пациента, используя всю поверхность тела, пластиковыми мешками со снегом или льдом;
Стараясь покрыть всю поверхность тела, используют пропитанные водой, а потом замороженные, полотенца, простыни; Проводят обдувание возможно большей поверхности тела охлажденным воздухом (бытовой кондиционер); Понятно, что если имеются штатные устройства поверхностного или внутрисосудистого охлаждения, используют их. Измеряется центральная температура. Датчик для измерения температуры, в зависимости от его назначения, устанавливается в пищеводе, носоглотке или в наружном слуховом проходе или в мочевом пузыре. При снижении температуры тела до 33°C охлаждение прекращают. В дальнейшем колебания температуры стараются свести к минимуму - Внимание. Измерение температуры тела в подмышечной впадине не должно использоваться для контроля при проведении гипотермии. Спустя 12-24 часов охлаждение, седа- цию и введение релаксантов прекращают. Больной пассивно согревается. В редких случаях приходится использовать активное согревание - см. стр. 289. Оптимальным вариантом считается, когда скорость подъема температуры не превышает 0,25-0,5°С/час. После достижения нормальной температуры тела оценивают неврологический статус больного. При необходимости се- дацию и ИВЛ продолжают.
Гипертермия
Гипертермия увеличивает метаболизм мозга и негативно влияет на исходы реанимации. Особенно важно не допускать развития гипертермии в ближайшие 72 часа после СЛР. Назначают: метамизол (Анальгин) 1,0 три раза в сутки в/в, или парацетамол 1,0 три раза в сутки в зонд. Используют физические методы охлаждения.
Судороги
Эпилептические приступы и/или миоклония развивается в постреанимационном периоде у 5%-15% пациентов. Эпилептические приступы значительно увеличивают мозговой метаболизм. Миоклония может плохо поддаваться лечению - фенитоин часто неэффективен. Клоназепам, натрия валпроат и леветирацетам - приблизительно одинаково успешно применяют при этих состояниях. Препараты вводят энтерально. При резистентных к лечению судорогах используют тиопентал натрия, диазепам в/в.
Введение вазопрессоров
Введение вазопрессоров (или их сочетаний) показано в случае, когда адекватная инфузионная терапия не в состоянии восстановить нормальное кровяное давление и перфузию внутренних органов. При назначении вазопрессоров ориентируются на значения АД, упомянутые в начале этой главы.
Норэпинефрин (Норадреналин) является препаратом выбора. Фенилэфрин (Мезатон) несколько снижает ударный объем, но в наименьшей степени, по сравнению с другими вазопрессорами, вызывает тахикардию.
Хотя в последние годы появилось довольно много публикаций, где было показано, что допамин не является оптимальным препаратом у пациентов с поражением мозга, его продолжают достаточно широко использовать.
Некоторые специалисты предпочитают начинать терапию с введения эпинефрина (Адреналина). После стабилизации гемодинамики, и улучшения общего состояния больного, скорость введения вазопрессоров снижать постепенно (за 10-24 часов).
Проведение антибактериальной терапии
Гипотермия значительно увеличивает частоту инфекционных осложнений. Особенно - пневмоний. Хотя эффектив-
ность профилактического назначения антибиотиков неизвестна, обычно назначается бета-лактамный антибиотик широкого спектра. Чаще используются це- фалоспорины третьего поколения (например - цефтриаксон 1,0 в/в 2 раза в сутки).
Профилактика венозного тромбоза и ТЭЛА
Во время проведения гипотермии не проводится. Назначается со вторых суток при отсутствии противопоказаний. Использование низкомолекулярных ге- паринов, по сравнению с нефракционированным гепарином, ассоциируется с меньшей частотой геморрагических осложнений.
Профилактика стрессовых язв ЖКТ
Показана больным при наличии факторов риска (например, ИВЛ, геморрагические проявление, язвенная болезнь, прием кортикостероидов и т.д.). Применяют ингибиторы протонной помпы (омепра- зол и др.) или блокаторы H2- гистаминовых рецепторов;
Контроль уровня глюкозы в крови
Снижение температуры уменьшает секрецию и увеличивает резистентность тканей к инсулину. У пациентов, получавших инсулин, во время согревания возможно развитие гипогликемии. Поэтому уровень глюкозы в крови должен контролироваться через 1-4 часа. В настоящее время считается, что инсулин для коррекции гипергликемии должен быть назначен, если уровень глюкозы превышает 10 ммоль/л.
37. Vasyuk Yu.A., Yushchuk E.N. et al. Variabel"nost" serdechnogo ritma v otsenke kliniko-funktsional"nogo sostoyaniya i prognoza pri khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti. Ratsional"naya farma-koterapiya v kardiologii. 2006; 2: 61-6. (in Russian)
38. Stepura O.B., Talaeva F.E. et al. Heart rate variability in patients with chronic heart failure. Rossiyskiy nefrologicheskiy zhurnal. 2001; 2: 24-31. (in Russian)
39. Statsenko M.E., Sporova O.E. et al. Age-related features of morphological and functional parameters of heart rate variability, heart, kidney condition and quality of life in patients with chronic heart failure. Serdechnaya nedostatochnost". 2001; 3: 127-130. (in Russian)
40. Alieva A.M., Golukhova E.Z., Pinchuk T.V. Heart rate variability in patients with chronic heart failure. (literature review). Arkhiv vnu-trenney meditsiny. 2013; 6: 47-52. (in Russian)
41. Nolan J., Batin P.D., Andrews R. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure. Circulation. 1998; 98: 1510-6.
42. Saul J.P., Berger R.D., Chen M.N. Transfer function analysis of outo-nomic regulation II. Respiratory sinus arrhythmia. Am. J. Physiol. 1989; 256 (1): 153-61.
Поступила 09.04.14 Received 09.04.14
ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГИПОТЕРМИЯ: ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Григорьев Е.В.1, Шукевич Д.Л.1, Плотников Г.П.1, Тихонов Н.С.2
1ФГБУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН; 2МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», 650002 Кемерово
Гипотермия занимает одно из ведущих мест в отношении защиты органов, прежде всего головного мозга. Описаны механизмы реализации защитных эффектов (модуляция метаболизма, профилактика повреждения гематоэнце-фалического барьера, модуляция локального воспалительного ответа, нормализация синтеза оксида азота, блокада апоптоза) и технологии гипотермии. В основных клинических разделах достигнут наибольший прогресс с позиции эффективности и безопасности.
Кл ючевые слова: терапевтическая гипотермия; механизмы; клиническая реализация.
THERAPEUTIC HYPOTHERMIA: THE POTENTIAL AND PROSPECTS Grigor"ev E.V.1, Shukevich D.L.1, Plotnikov G.P.1, Tikhonov N.S.2
"Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Siberian Division of Russian Academy of Medical Sciences; 2Kemerovo Cardiological Dispensary, Kemerovo, Russia
Hypothermia is a most powerful tool for the protection of various organs especially brain. The review is focused on the mechanisms of protective action (modulation of metabolism and local inflammatory reaction, prevention of blood-brain barrier disorders, normalization of nitric oxide synthesis) and technology of therapeutic hypothermia. Main clinical situations in which the most effective and safe application of this technology was achieved are described.
Key words: therapeutic hypothermia; mechanisms; clinical implementation.
В течение последнего десятилетия гипотермия как наиболее перспективный метод защиты органов от гипоксии перешагнула порог лаборатории и стала активно внедряться в клиническую практику . Исторически указанный метод защиты одним из первых был предложен как иностранными (А. Лабори), так и отечественными (Е.Н. Мешалкин, Е.Е. Литасова, А.И. Арутюнов) авторами. Во многих источниках литературы подчеркнута эффективность этого метода защиты головного мозга при постгипоксической энцефалопатии вследствие остановки сердца, гипоксической ишеми-ческой энцефалопатии новорожденных, остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК), травме головного и спинного мозга . Точные механизмы действия терапевтической гипотермии (ТГ) до сих пор остаются неясными. Вероятно, действие ТГ связано с прерыванием/модуляцией метаболических, молекулярных и клеточных цепочек повреждения, ведущих к гибели нейронов .
Цель обзора - резюмировать основные механизмы защитного действия ТГ и определить нишу клинического использования метода.
Механизмы защитного действия терапевтической гипотермии
Уменьшение потребления кислорода мозгом, защита метаболизма и уменьшение аккумуляции молочной кислоты. Важнейшим механизмом нейропротектив-ного эффекта ТГ является уменьшение или задержка метаболических потребностей во время повреждения центральной нервной системы. Традиционно считают, что уменьшение потребления кислорода головным мозгом (СМЯ02) составляет 5% на каждый градус . В 2008 г. появилось сообщение, что использование мягкой ТГ у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой (ЧМТ) обусловливало уменьшение потребности в энергии, составляющее 5,9% на каждый градус. Отмечена также прямая сильная корреляционная связь температуры тела и базального метаболизма. ТГ уменьшает потребность в энергии, что благоприятно влияет на запасы АТФ и процесс поддержания нормальных трансмембранных градиентов для ионов и нейротранс-миттеров. За счет лимитирования потребления кислорода и глюкозы головным мозгом ТГ обусловливает уменьшение риска энергетической недостаточности,
что дает не только лечебный, но и профилактический эффект .
В нормальных условиях мозговой кровоток составляет 50 мл на 100 г ткани в минуту. ТГ уменьшает его с 48 мл на 100 г ткани в минуту у нормотермичных животных до 21 и 11 мл на 100 г ткани в минуту при температуре 33 и 39°С соответственно. Эти показатели могут быть подтверждены параметрами позитронной эмиссионной томографии .
После повреждения головного мозга повышается показатель анаэробного лактата в силу различных причин неадекватного транспорта кислорода. За счет охранения энергетических запасов ТГ предупреждает последовательное накопление лактата с развитием ацидоза. Более того, мягкая ТГ снижает темп накопления лактата в цереброспинальной жидкости и микродиализате головного мозга. Хотя гипотермия и не способна уменьшать накопление лактата и расход АТФ при длительной ишемии, при наличии кратковременной ишемии ТГ более эффективна в отношении темпа расхода макроэнергетических фосфатов.
Механизм влияния умеренной ТГ на СМЯ02 до сих пор не выяснен. Последние исследования показывают, что анестезия в сочетании с ТГ безопасно снижает метаболизм, однако механизмы подобного снижения различаются. Анестетики, вызывающие снижение электрофизиологической активности головного мозга за счет уменьшения метаболических потребностей, не способны прервать нормальные метаболические пути; следовательно, они не способны вызвать полноценной церебральной протекции во время гипоксии. В другом исследовании изучено влияние умеренной ТГ на СМЯ02 и функции головного мозга при повышенном внутричерепном давлении (ВЧД) и одновременном снижении центрального пульсового давления . Исследование показало, что умеренная ТГ улучшает кислородный баланс за счет уменьшения потребности головного мозга в энергии.
Профилактика повреждения гематоэнцефаличе-ского барьера и коррекция отека головного мозга. Формирование отека головного мозга после периода повреждения является следствием повышенной проницаемости и нарушением функциональной и морфологической целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), включая белки плотных контактов, транспортные белки, базальную мембрану, эндотелио-циты, астроциты, перициты и нейроны. Модели ишемии головного мозга, черепно-мозговой травмы (ЧМТ) и внутричерепного кровоизлияния показывали, что ТГ от умеренной до глубокой защищает ГЭБ и предупреждает развитие отека головного мозга. Это может объяснить эффективность умеренной ТГ в отношении повышенного ВЧД при ЧМТ .
ТГ предотвращает активацию протеаз, которые ответственны за деградацию внеклеточного матрикса, таких как матриксные металлопротеиназы (ММП),
способные вызывать разрушение ГЭБ из-за участия в деградации матрикса. Умеренная ТГ предотвращает повреждение ГЭБ, снижает экспрессию ММП и подавляет активность ММП . ТГ также предотвращает развитие отека головного мозга за счет стабилизации водного баланса мозга. Аквапорины - семейство белков водных каналов, которые контролируют движение через мембрану клеточной стенки. Умеренная ТГ значительно снижает сверэкспрессию аквапорина 4 и защищает ГЭБ, таким образом уменьшая выраженность отека головного мозга .
Эффекты воспалительных медиаторов. Воспаление - неотъемлемая часть защитного комплекса организма. Аутоагрессия, наблюдаемая при воспалении, может быть компонентом поражения органов и систем. После повреждения головного мозга наблюдается активация каскада про- и противовоспалительных цито-кинов . Наиболее значимыми провоспалитель-ными цитокинами являются интерлейкин 1в, фактор некроза опухолей а (ФНОа), интерлейкин 6. Уравно -вешивающими их противовоспалительными цитоки-нами являются трансформирующий фактор роста в и интерлейкин 10, однако соотнести наличие про- и противовоспалительных цитокинов и их повреждающее действие на головной мозг невозможно, и разрушающими (или защитными) свойствами могут обладать цитокины с разнонаправленным типом действия.
Например ФНОа, экспрессируемый в полосатом теле, обусловливает эффекты нейродегенерации, но если подобная экспрессия реализуется в гиппокампе, то имеет место защитный эффект. Есть предположение, что в ранней фазе воспаления имеется агрессивный эффект цитокинов, в поздней фазе воспаления - репара-тивный. Также есть предположение, что растворимый ФНОа (связывающийся с рецептором 2) является сигнальной молекулой для нейропротекции. Считают, что защитный эффект ФНОа может реализовываться в зависимости от активности нейроглии, времени и выраженности экспрессии рецепторов для ФНОа и условий метаболизма конкретного региона головного мозга.
В условиях ТГ про- и противовоспалительные медиаторы проявляют разную активность. Является ли ТГ про- или противовоспалительным событием, неясно. Исследование периферических мононуклеаров человека in vitro показало, что ТГ вызывает смещение баланса цитокинов, продуцируемых лейкоцитами, в провоспа-лительную сторону . Это позволяет предположить, что будет иметь место состояние избыточного воспаления, нарушение ответа макроорганизма и повышение вероятности инфекционных осложнений. Результаты опытов на животных показывают, что умеренная ТГ смягчает воспалительный ответ и повышает противовоспалительную активность. Умеренная ТГ дополнительно снижает летальность при экспериментальной эндотоксинемии, однако клинические исследования таких доказательств не предоставили.
Активированные клетки и их продукция способны оказывать значимое влияние на вторичное поврежде-
ние головного мозга, так как часть молекул воспалительной цепочки вовлечена в процесс репарации.
Ингибирование эксайтотоксичных нейротранс-миттеров. Указанный механизм положительного ней-ропротективного влияния гипотермии известен довольно хорошо, прежде всего в отношении вторичного повреждения головного мозга. Наибольший фокус делается на 2 нейротрансмиттера - возбуждающие аминокислоты (ВАК) и оксид азота (N0).
Возбуждающие аминокислоты. Количество ВАК, включая глутамин и аспартат, значительно увеличивается после ишемии, гипоксии, травмы и отравления . Активация соответствующих рецепторов - важнейший фактор развития вторичного повреждения после первичного инсульта. Концентрация ВАК коррелирует со степенью нейронального повреждения.
Предотвращение аккумуляции или выброса глутама-та за счет ТГ может объясняться влиянием охлаждения на метаболизм, обусловливающим сохранение уровня АТФ на базовом уровне. АТФ требуется для поддержания ионного градиента и в случае его нарушения будет активировать вход ионов кальция в клетку, что приведет к повышению концентрации глутамина вне клетки. Глутаминергические рецепторы (АМРА и NMDА) также могут быть модулированы ТГ , которая способна предупреждать воздействие эксайтотоксичности путем лимитирования входа ионов кальция через АМРА-кана-лы. Глутаматный рецептор 2 как субъединица АМРА-рецептора является вероятной точкой приложения гипотермии и способен лимитировать входящий поток ионов кальция, выключение указанного рецептора может привести к избыточному потоку ионов кальция.
Существует мнение о том, что повышение уровня глутамина при ишемии головного мозга происходит не только в силу его избыточного выброса, но и за счет нарушения обратного захвата глутамина через мембрану. ТГ способна увеличить интенсивность обратного захвата глутамина.
Требуется сохранение баланса между ВАК и ингиби-торными аминокислотами после повреждения головного мозга. Умеренная гипотермия эффективно снижает степень повреждения ткани мозга путем уменьшения выброса ВАК и глицерина, повышения концентрации ингибиторной у-аминомасляной кислоты. Ингибитор-ные аминокислоты являются антагонистами ВАК, и ТГ восстанавливает баланс.
Исследования доказывают, что пенумбра и неповрежденная ткань являются теми зонами, в которых ТГ оказывает наибольшее влияние на ВАК. В отношении ядра поврежденной ткани головного мозга таких данных нет. Следовательно, при ОНМК необходимо немедленное охлаждение с целью сохранить максимальную зону неповрежденного головного мозга и пенумбры .
Оксид азота. Оксидативный стресс повреждает клетки организма в случае нарушения физиологического баланса между оксидантами и антиоксиданта-ми. Ключевым радикалом при повреждении головного мозга является супероксидный анион, продуцируе-
мый с участием ксантиноксидазы и НАДН-оксидазы. L-аргинин трансформируется в NO с участием трех типов NO-синтаз (NOS): нейрональной, эндотелиальной и индуцибельной (n, е, i). Уровень указанных NOS повышается во время ишемии головного мозга .
В условиях умеренной ТГ коррекция уровней N0 и NOS - важнейшие механизмы защиты нейронов. Протективные эффекты были апробированы на экспериментальных моделях ишемии головного мозга, внутричерепных кровоизлияний, ЧМТ. NO накапливается в нейронах немедленно после повреждения, когда имеет место повышение активности его синтаз. Умеренная ТГ способна снизить уровень NO, подавить активность NOS и тем самым защитить нейроны. Подобная активность доказывается фактом снижения уровня NO во внутренней яремной вене. Исследования эффектов ТГ на уровень NO противоречивы: есть данные о том, что ТГ не влияет на продукцию NO моноцитами периферической крови при стимуляции последних липополисахаридом.
В последние годы ученые стали активно сравнивать влияние ТГ на виды NOS. ТГ в период ишемии активно влияет на уровень iNOS, тогда как после ишемии оказывает влияние на экспрессию nNOS. Есть мнение о том, что умеренная ТГ не меняет экспрессию nNOS, но достоверно снижает ее активность.
Умеренная ТГ способна ингибировать экспрессию NOS в кортикальной пенумбре, уменьшая содержание NO и метаболитов, что аналогично влиянию на ВАК. Разница состоит в том, что ТГ, используемая при повреждении головного мозга, также способна влиять и на ядро повреждения. Считают, что влияние ТГ на iNOS является зависимым от времени, отсроченная ТГ также дает терапевтический эффект, различаться будут только точки приложения (ядро и пенумбра).
Взаимоотношения между комплексом нейротранс-миттеров довольно сложны. Повышенный уровень NO может быть только частью каскада активации посредников. Повышение уровня глутамата в коре может приводить к увеличению внеклеточного NO и его метаболитов (нитритов и нитратов), гипотермия может ингиби-ровать этот процесс. Ингибирование iNOS может быть частью ингибирования ядерного фактора каппаБ NF-kB. Вследствие церебральной ишемии активация ядерного фактора приводит к экспрессии многих воспалительных генов, вовлекаемых в патогенез церебрального воспаления. Умеренная гипотермия профилактирует транслокацию ядерного фактора и связывание ДНК путем инактивации ингибитора киназы NF-kB (IKK). IKK существует для фосфорилирования и деградации ингибитора ядерного фактора; следовательно, предотвращая вход NF-кВ в ядро, что может вызывать усиленную экспрессию генов iNOS и ФНОа. Ишемия головного мозга индуцирует активацию кальций-кальмодулинзависимой киназы II, которая участвует в активности nNOS, что также является целью ТГ .
Уменьшение входящего потока и токсичного эффекта ионов кальция на нейроны. Кальций играет
ведущую роль в нормальной физиологии мембран и клеток, равно как и в патофизиологии клеточного повреждения. Избыточное поступление кальция в клетку может инициировать процесс повреждения клетки. Проведенные исследования в опытах на животных и у людей подтверждают факт, что перегрузка кальцием клетки после действия разнообразных повреждающих факторов происходит довольно быстро, что также обусловлено и перераспределением кальция из митохондрий клеток. Перегрузка кальцием вовлечена в патогенез эпилепсии. Умеренная ТГ способна ограничивать перегрузку кальцием, выключая работу кальциевой АТФазы, сохранять энергию в митохондриях, тем самым стабилизируя митохондриальную функцию по сохранению кальция внутри митохондрий. В последние годы эксперименты in vitro подтверждают эти выводы .
Кальпаин (кальциевая протеаза) - кальций-зависимая протеаза, которая активируется ионами кальция in vitro. Основными «точками приложения» кальпаина являются белки цитоскелета, протеиновые киназы и гормональные рецепторы. После повреждения головного мозга ТГ способна «выключать» активность кальпаина за счет ингибирования активности кальпаина II и тем самым снижать активность деградации цитоскелета .
Влияние на апоптоз клеток. ТГ может влиять на процессы апоптоза клеток. Подобная активность может наблюдаться в отношении каспаззависимого и каспаз-независимого пути апоптоза .
Умеренная гипотермия способна взаимодействовать с внутренним путем апоптоза посредством изменения экспрессии белков семейства Вс1-2, уменьшения выброса цитохрома С и снижения активности каспаз. На модели глобальной ишемии ТГ приводит к редукции белков проапоптотического семейства Вс1-2, таких как ВАХ, и «выключая» активность процессов антиапоптоза.
Внешний путь апоптоза также может быть инак-тивирован ТГ. При этом наиболее часто оказывается задействованным семейство белков FAS и FASL. Оба этих белка ингибируются за счет снижения их экспрессии под влиянием ТГ.
Антиапоптотическая активность ТГ может быть опосредованной действием на NF-kB. В нормальном состоянии ядерный фактор находится в цитоплазме, будучи связанным с рядом ингибиторных цитоплаз-матических белков. Для того чтобы быть активирован-
ным, IKK должен фосфорилировать указанные ингибиторы для высвобождения ядерного фактора и позволить последнему войти в ядро клетки и индуцировать экспрессию генов. Ингибирование подобной активации ядерного фактора способно инактивировать процесс экспрессии генов апоптоза. Этот процесс может быть остановлен ТГ.
Электронная микроскопия позволила доказать значимые морфологические изменения в нейронах коры головного мозга после ишемии/реперфузии, конденсацию хроматина, отграничение, изменение внешнего вида ядра, уменьшение размеров клетки, концентрирование цитоплазмы и иные подтверждения морфологии апоптоза.
Технологии терапевтической гипотермии. Устройства для реализации ТГ могут быть разделены на 3 большие группы: традиционные способы охлаждения (и, следовательно, согревания или, при необходимости, поддержания температурного баланса), неинвазивные системы для охлаждения и инвазивные (внутрисосуди-стые) системы .
Традиционный метод охлаждения. Этот метод охлаждения является наиболее легким вариантом достижения гипотермии путем использования холодного физиологического раствора или льда, что может быть осуществлено как путем внутривенного или внутриже-лудочного введения растворов, так и обкладыванием тела человека или отдельных участков тела льдом (проекция магистральных сосудов, голова). Считают, что данный способ является относительно безопасным, однако его использование наиболее применимо на этапе догоспитальной помощи или в неспециализированной клинике . Авторы отмечают, что этот метод эффективен в отношении индукции ТГ, однако в случае поддержания определенного уровня температуры и согревания традиционный способ критикуют за неуправляемость и непредсказуемость, что объясняет дополняющий характер ТГ подобного рода. Наибольшими преимуществами являются абсолютная доступность этого метода гипотермии и низкая стоимость .
Методы охлаждения поверхности тела. Неинва-зивные устройства для охлаждения поверхности тела отличаются от инвазивных аппаратов. Кардинальным отличием подобных устройств являются темп достижения необходимой температуры, точная «дозировка»
Техническая реализация ТГ (цит. по Storm С., 2012)
Фирма-производитель Устройство Вариант достижения гипотермии Темп достижения охлаждения, "О/ч Обратная связь Возможность повторного использования устройства (охлаждающих элементов)
Philips (Нидерланды) InnerCool RTx Катетер 4-5 Есть Нет
Zoll (США) Thermogard XP Катетер 2-3 Есть Нет
CR Bard (США) ArcticSun 5000 Поверхностные адгезивные накладки 1,2-2 Есть Нет
CSZ (США) Blanketrol III Одеяла 1,5 Есть Есть
EMCOOLS (Австрия) FLEX.PAD Поверхностные адгезивные накладки 3,5 Нет Нет
MTRE (США) CritiCool Одеяла 1,5 Есть Нет
температуры поддержания и согревания больного. Несмотря на эффект адгезии материала, не описано каких-либо серьезных кожных повреждений. Система Arctic Sun имеет больший потенциал по сравнению с иными устройствами за счет возможности поддержания и нор-мотермии .
Эндоваскулярные устройства. Подобные устройства имеют компьютерное управление с обязательной обратной связью; изменение температуры осуществляется за счет циркуляции воды по закрытой системе с рециркуляцией. Основными достоинством использования подобных устройств является возможность исключения временного градиента периферия-ядро, который неизменно создается в процессе охлаждения/согревания при применении внешних устройств. В такой ситуации требуется весьма тщательный контроль температуры, что достигается за счет использования прямых датчиков устанавливаемых или в просвет сосудистого русла, или в мочевой пузырь. Сочетание этих особенностей позволяет обеспечить наиболее оптимальный процесс согревания и профилактику избыточного охлаждения. Предельная длительность процедуры по данной методик не ясна, но она явно меньше, чем это может быть при использовании внешних устройств .
Клиническая апробация и сбор доказательств
Остановка сердца. Как на экспериментальных моделях, так и в клинических исследованиях были доказаны преимущества ТГ по восстановлению функциональной целостности головного мозга после возобновления спонтанного кровообращения . На сегодняшний день ТГ включена в ряд национальных и международных руководств по лечению больных, находящихся в коме после остановки сердца и эффективных реанимационных мероприятий . Ключевые моменты доказательства эффективности ТГ в подобных клинических ситуациях были опубликованы в 2002 г. , когда авторы охлаждали своих больных на период 12-24 ч до 32-34oC. Исследование было посвящено больным с остановкой сердца на догоспитальном этапе, с наличием первичной фибрилляции желудочков и с известной «кардиальной» причиной остановки сердца; иные причины остановки сердца были исключены из исследования. Критичным была небольшая по размеру выборка больных, однако за счет очень четкого дизайна исключены возможные ошибочные выводы и следствия. Предприняты попытки повторить подобные исследования на других когортах больных, однако четких доказательств в других группах больных не получено. Post-hoc-анализ показал, что имеется ряд преимуществ и в группе с нормотермией (в сравнении с гипертермией), однако большими достоинствами обладает все-таки способ именно гипотермической защиты .
Черепно-мозговая травма. Наиболее значительной особенностью всех терапевтических стратегий при ЧМТ является тот факт, что способов с доказанной эффективностью до сих пор не существует. Обычно использование ТГ отсрочено в связи с необходимостью проведения
первичных реанимационных мероприятий и необходимого комплекса диагностических процедур .
Проведено 8 метаанализов, доказавших неэффективность ТГ в комплексе терапии при тяжелой ЧМТ . Показано, что серьезных рандомизированных исследований не проводилось, исследования различались по протоколу терапии, и характер рандомизации был вне всякой критики. Обзор Кохрейновской группы в 2009 г. показал, что существует ряд преимуществ в отношении использования гипотермии при тяжелой ЧМТ со снижением летальности и уменьшением тяжести заболевания , однако уровень подобных исследования был низким, тогда как многоцентровые исследования подобных достоинств не показали, в частности не показано различий частоты летального исхода. Все эти исследования объединялись фактом раннего (в первые 6 ч) использования ТГ с целью обеспечения нейропротекции. В клинической практике ТГ используют обычно для снижения повышенного ВЧД, однако доказательных исследований не проведено и в отношении этого тезиса.
Острое нарушение мозгового кровообращения. На данный момент однозначно доказано, что при ОНМК будут эффективны тромболизис и антиагрегационная терапия. На сегодняшний момент ТГ может быть компонентом комплексной терапии, но не противопоставляется тромболизису, однако использование ТГ в качестве ней-ропротективной стратегии позволяет улучшить характеристику локального снабжения головного мозга кислородом за счет уменьшения потребления и создания условий для лучшего восстановления. В экспериментальных моделях эффективность ТГ доказана за счет снижения объема пораженной зоны головного мозга до 40%. Не существует работ, которые бы определили клиническую эффективность и повышение выживаемости .
Имеется ряд особенностей, которые необходимо учитывать при использовании ТГ при ОНМК. Так, многие больные имеют элементы сознания и не находятся в глубокой коме; следовательно, они плохо переносят процесс индукции и поддержания ТГ в отличие от больных с остановкой сердца или тяжелой ЧМТ в коме. Результатом является тот факт, что мышечная дрожь повышает основной обмен и увеличивает потребность в кислороде, что требует седации и/или ней-ромышечной блокады.
Гипоксическая ишемическая энцефалопатия новорожденных. Исходя из того факта, что гипоксическое повреждение головного мозга у недоношенных новорожденных является ведущей причиной инвалидности у выживших детей, исследователи довольно активно пытаются использовать ТГ для улучшения функционального исхода. S. Shankaran и соавт. использовали метод ТГ всего тела с охлаждением до 33,5оС в первые 6 ч с момента рождения; период поддержания ТГ составил 72 ч. Кроме того, были изучены результаты воздействия и разные подходы к охлаждению на все тело или только на голову. Получены значимые цифры уменьшения тяжести инвалидности при длительном наблюдении в течение нескольких лет за больными в
группе с использованием общего охлаждения, также были демонстрированы эффективность и безопасность метода нейропротекции .
Побочные эффекты
Дрожь. Это явление ассоциируется с повышением активности симпатической нервной системы и основного обмена, что является критическим для больного, который требует обратного отношения к основному обмену - подавлению за счет использования седации и нейромышечных блокаторов.
Пневмония. В единственном обзоре, касающимся тяжелой ЧМТ, не отмечено достоверного повышения частоты развития пневмонии у больных после ТГ .
Нестабильность функции сердца. ТГ ассоциируется с артериальной гипотензией и аритмиями (бра-диаритмиями), однако авторы отмечают, что эффект, подобный действию Р-блокаторов, положительно сказывается на функции сердца у больных с остановкой сердца и наличием фибрилляции желудочков.
Гипергликемия. Наиболее частое побочное явление ТГ - гипергликемия; имеются данные о корреляции с повышением летальности .
Электролитные расстройства. Наиболее частое расстройство - гипокалиемия. Рутинное исследование уровня калия и натрия в плазме крови позволяет адекватно отреагировать на указанные расстройства.
Рикошет-синдром в виде повышения ВЧД на фоне согревания. Этот феномен описан при многих вариантах ТГ, что требует дополнительных мер для коррекции повышения ВЧД на фоне согревания .
1. На сегодня имеется достаточный объем знаний о механизмах действия терапевтической гипотермии.
2. Стратегия умеренной терапевтической гипотермии - перспективный способ защиты головного мозга при критических состояниях, что доказывается прежде всего экспериментальными разработками и меньше - клиническими исследованиями.
3. Обоснованы дальнейшие разработки в отношении широкого спектра исследований: отбор пациентов, терапевтическое «окно» инициации терапевтической гипотермии, показатели адекватности защиты (нейрофизиологические, биохимические, нейровизуализаци-онные).
НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН
Григорьев Евгений Валерьевич - д-р мед. наук, проф., зам. директора по научной и лечебной работе, вед. науч. сотр. лаб. критических состояний; e-mail: [email protected]
Шукевич Дмитрий Леонидович - д-р мед. наук, зав. лаб. критических состояний. Плотников Георгий Павлович - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. критических состояний. Кемеровский кардиологический диспансер
Тихонов Николай Сергеевич - врач отделения реанимации и интенсивной терапии.
ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)
1. Choi H.A., Badjatia N., Mayer S.A. Hypothermia for acute brain injury-mechanisms and practical aspects. Nature Rev. Neurol. 2012; 8: 214-22.
2. Dietrich W.D., Bramlett H.M. The evidence for hypothermia as a neuroprotectant in traumatic brain injury. Neurotherapeutics. 2010; 7: 43-50.
3. Dine C.J., Abella B.S. Therapeutic hypothermia for neuroprotection. Emerg. Med. Clin. N. Am. 2009; 27: 137-49.
4. Liu L., Kim J.Y., Koike M.A., Yoon Y.J., Tang X.N., Ma H. et al. FasL shedding is reduced by hypothermia in experimental stroke. J. Neurochem. 2008; 106: 541-50.
5. Peterson K., Carson S., Cairney N. Hypothermia treatment for traumatic brain injury: a systematic review and meta-analysis. J. Neuro-trauma. 2008, 25: 62-71.
6. Benson D.W., Williams G.R., Spencer F.C., Yates A.J. The use of hypothermia after cardiac arrest. Anesth. Analg. 1959; 38: 423-8.
7. Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group: Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 549-56.
8. Kim F., Olsufka M., Longstreth W.T., Maynard C., Carlbom D., Deem S. et al. Pilot randomized clinical trial of prehospital induction of mild hypothermia in out-of-hospital cardiac arrest patients with a rapid infusion of 4 degrees C normal saline. Circulation. 2007, 115: 3064-3070.
9. McIntyre L.A., Fergusson D.A., Hebert P.C., Moher D., Hutchison J.S. Prolonged therapeutic hypothermia after traumatic brain injury in adults: a systematic review. J.A.M.A. 2003; 289: 2992-9.
10. Nolan J.P., Morley P.T., Hoek T.L.V., Hickey R.W. Therapeutic hypothermia after cardiac arrest. An advisory statement by the advancement life support task force of the international liaison committee on resuscitation. Resuscitation. 2003; 57: 231-5.
11. Sadaka F., Veremakis C. Therapeutic hypothermia for the management of intracranial hypertension in severe traumatic brain injury: a systematic review. Brain Inj. 2012; 26: 899-908.
12. Shankaran S., Laptook A.R., Ehrenkranz R.A., Tyson J.E., McDonald S.A., Donovan E.F. et al. Whole-body hypothermia for neonates
with hypoxic-ischemic encephalopathy. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1574-84.
13. Sinclair H.L., Andrews P.J. Bench-to-bedside review: Hypothermia in traumatic brain injury. Crit. Care. 2010, 14: 204.
14. Williams G.R., Spencer F.C. The clinical use of hypothermia following cardiac arrest. Ann. Surg. 1958; 148: 462-8.
15. Chihara H., Blood A.B., Hunter C.J., Power G.G. Effect of mild hypothermia and hypoxia on blood flow and oxygen consumption of the fetal sheep brain. Pediatr. Res. 2003; 54: 665-71.
16. Drury P.P., Bennet L., Gunn A.J. Mechanisms of hypothermic neuroprotection. Semin. Fetal Neonatal Med. 2010; 15: 287-92.
17. Matsui T., Ishikawa T., Takeuchi H., Okabayashi K., Maekawa T. Mild hypothermia promotes pro-inflammatory cytokine production in monocytes. J. Neurosurg. Anesthesiol. 2006; 18: 189-93.
18. Zhang H., Zhou M., Zhang J., Mei Y., Sun S., Tong E. Therapeutic effect of post-ischemic hypothermia duration on cerebral ischemic injury. Neurol. Res. 2008; 30: 332-6.
19. Zhao H., Wang J.Q., Shimohata T., Sun G., Yenari M.A., Sapolsky R.M., Steinberg G.K. Conditions of protection by hypothermia and effects on apoptotic pathways in a rat model of permanent middle cerebral artery occlusion. J. Neurosurg. 2007; 107: 636-41.
20. Masaoka H. Cerebral blood flow and metabolism during mild hypothermia in patients with severe traumatic brain injury. J. Med. Dent. Sci. 2010; 57: 133-8.
21. van der Worp H.B., Sena E.S., Donnan G.A., Howells D.W., Macleod M.R. Hypothermia in animal models of acute ischaemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Brain. 2007; 130: 3063-74.
22. Amantea D., Nappi G., Bernardi G., Bagetta G., Corasaniti M.T. Post-ischemic brain damage: pathophysiology and role of inflammatory mediators. FEBS J. 2009; 276: 13-26.
23. Choi H.A., Badjatia N., Mayer S.A. Hypothermia for acute brain injury- mechanisms and practical aspects. Nature Rev. Neurol. 2012; 8: 214-22.
24. Kawanishi M., Kawai N., Nakamura T., Luo C., Tamiya T., Nagao S. Effect of delayed mild brain hypothermia on edema formation after intracerebral hemorrhage in rats. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2008; 17: 187-95.
25. van der Worp H.B., Sena E.S., Donnan G.A., Howells D.W., Macleod M.R. Hypothermia in animal models of acute ischaemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Brain. 2007; 130: 3063-74.
26. Dietrich W.D., Atkins C.M., Bramlett H.M. Protection in animal models of brain and spinal cord injury with mild to moderate hypothermia. J. Neurotrauma. 2009; 26: 301-12.
27. Ceulemans A.G., Zgavc T., Kooijman R., Hachimi-Idrissi S., Sarre S., Michotte Y. The dual role of the neuroinflammatory response after ischemic stroke: modulatory effects of hypothermia. J. Neuroinflammation. 2010; 7: 74.
28. MacLellan C.L., Davies L.M., Fingas M.S., Colbourne F. The influence of hypothermia on outcome after intracerebral hemorrhage in rats. Stroke. 2006; 37: 1266-70.
29. Seo J.W., Kim J.H., Kim J.H., Seo M., Han H.S., Park J., Suk K. Time-dependent effects of hypothermia on microglial activation and migration. J. Neuroinflammation. 2012; 9: 164.
30. Lee J.E., Yoon Y.J., Moseley M.E., Yenari M.A. Reduction in levels of matrix metalloproteinases and increased expression of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 in response to mild hypothermia therapy in experimental stroke. J. Neurosurg. 2005; 103: 289-97.
31. Nagel S., Su Y., Horstmann S., Heiland S., Gardner H., Koziol J. et al. Minocycline and hypothermia for reperfusion injury after focal cerebral ischemia in the rat: effects on BBB breakdown and MMP expression in the acute and subacute phase. Brain Res. 2008; 1188: 198-206.
32. Wu T.C., Grotta J.C. Hypothermia for acute ischaemic stroke. Lancet Neurol. 2013; 12: 275-84.
33. Correale J., Villa A. The neuroprotective role of inflammation in nervous system injuries. J. Neurol. 2004; 251: 1304-16.
34. Ishikawa M., Sekizuka E., Sato S., Yamaguchi N., Inamasu J., Berta-lanffy H. et al. Effects of moderate hypothermia on leukocyte-endo-thelium interaction in the rat pial micro-vasculature after transient middle cerebral artery occlusion. Stroke. 1999; 30: 1679-86.
35. Kadhim H.J., Duchateau J., Sebire G. Cytokines and brain injury: invited review. J. Intensive Care Med. 2008; 23: 236-49.
36. Huet O., Kinirons B., Dupic L., Lajeunie E., Mazoit J.X., Benhamou D. et al. Induced mild hypothermia reduces mortality during acute inflammation in rats. ActaAnaesthesiol. Scand. 2007; 51: 1211-6.
37. Asai S., Zhao H., Kohno T., Takahashi Y., Nagata T., Ishikawa K. Quantitative evaluation of extracellular glutamate concentration in postischemic glutamate re-uptake, dependent on brain temperature, in the rat following severe global brain ischemia. Brain Res. 2000; 864: 60-8.
38. Friedman L.K., Ginsberg M.D., Belayev L., Busto R., Alonso O.F., Lin B., Globus M.Y. Intraischemic but not postischemic hypothermia prevents non-selective hippocampal downregulation of AMPA and NMDA receptor gene expression after global ischemia. Brain Res. Mol. Brain Res. 2001; 86: 34-47.
39. Dietrich W.D., Busto R., Halley M., Valdes I. The importance of brain temperature in alterations of the blood-brain barrier following cerebral ischemia. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1990, 49: 486-97.
40. Karabiyikoglu M., Han H.S., Yenari M.A., Steinberg G.K. Attenuation of nitric oxide synthase isoform expression by mild hypothermia after focal cerebral ischemia: variations depending on timing of cooling. J. Neurosurg. 2003; 98: 1271-6.
41. Han H.S., Karabiyikoglu M., Kelly S., Sobel R.A., Yenari M.A. Mild hypothermia inhibits nuclear factor-kappaB translocation in experimental stroke. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2003; 23: 589-98.
42. Bright R., Raval A.P., Dembner J.M., Perez-Pinzon M.A., Steinberg G.K., Yenari M.A., Mochly-Rosen D. Protein kinase C delta mediates cerebral reperfusion injury in vivo. J. Neurosci. 2004; 24: 6880-8.
43. Liebetrau M., Burggraf D., Martens H.K., Pichler M., Hamann G.F. Delayed moderate hypothermia reduces calpain activity and breakdown of its substrate in experimental focal cerebral ischemia in rats. Neurosci. Lett. 2004; 357: 17-20.
44. Hayashi S., Osuka K., Watanabe Y., Yasuda M., Takayasu M., Waka-bayashi T. Hypothermia enhances the colocalization of calmodulin kinase IIalpha with neuronal nitric oxide synthase in the hippocampus following cerebral ischemia. Neurosci. Lett. 2011; 505: 228-32.
45. Liu L., Kim J.Y., Koike M.A., Yoon Y.J., Tang X.N., Ma H. et al. FasL shedding is reduced by hypothermia in experimental stroke. J. Neurochem. 2008; 106: 541-50.
46. Al-Senani F.M., Graffagnino C., Grotta J.C., Saiki R., Wood D., Chung W. et al. A prospective, multicenter pilot study to evaluate the feasibility and safety of using the CoolGard System and Icy catheter following cardiac arrest. Resuscitation. 2004; 62: 143-50.
47. Badjatia N., Strongilis E., Prescutti M., Fernandez L., Fernandez A., Buitrago M. et al. Metabolic benefits of surface counter warming during therapeutic temperature modulation. Crit. Care Med. 2009; 37: 1893-7.
48. Castren M., Silfvast T., Rubertsson S., Niskanen M., Valsson F., Wanscher M., Sunde K. Scandinavian clinical practice guidelines
for therapeutic hypothermia and post-resuscitation care after cardiac arrest. Acta Anaesthesiol. Scand. 2009; 53: 280-8.
49. Gillies M.A., Pratt R., Whiteley C., Borg J., Beale R.J., Tibby S.M. Therapeutic hypothermia after cardiac arrest: a retrospective comparison of surface and endovascular cooling techniques. Resuscitation. 2010; 81: 1117-22.
50. Heard K.J., Peberdy M.A., Sayre M.R., Sanders A., Geocadin R.G., Dixon S.R. et al. A randomized controlled trial comparing the Arctic Sun to standard cooling for induction of hypothermia after cardiac arrest. Resuscitation. 2010; 81: 9-14.
51. Holzer M., Mullner M., Sterz F., Robak O., Kliegel A., Losert H. et al. Efficacy and safety of endovascular cooling after cardiac arrest: cohort study and Bayesian approach. Stroke. 2006; 37: 1792-7.
52. Sterz F., Safar P., Tisherman S., Radovsky A., Kuboyama K., Oku K. Mild hypothermic cardiopulmonary resuscitation improves outcome after prolonged cardiac arrest in dogs. Crit. Care Med. 1991; 19: 379-89.
53. Tomte O., Draegni T., Mangschau A., Jacobsen D., Auestad B., Sunde K. A comparison of intravascular and surface cooling techniques in comatose cardiac arrest survivors. Crit. Care Med. 2011; 39: 443-9.
54. Bernard S.A., Gray T.W., Buist M.D., Jones B.M., Silvester W., Gutteridge G., Smith K. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 557-63.
55. Kamarainen A., Virkkunen I., Tenhunen J., Yli-Hankala A., Silfvast T. Prehospital therapeutic hypothermia for comatose survivors of cardiac arrest: a randomized controlled trial. Acta Anaesthesiol. Scand. 2009; 53: 900-7.
56. Kamarainen A., Virkkunen I., Tenhunen J., Yli-Hankala A., Silfvast T. Prehospital induction of therapeutic hypothermia during CPR: a pilot study. Resuscitation. 2008; 76: 360-3.
57. Kim F., Olsufka M., Carlbom D., Deem S., Longstreth W.T., Hanrahan M. et al. Pilot study of rapid infusion of 2 L of 4oC normal saline for induction of mild hypothermia in hospitalized, comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest. Circulation. 2005; 112: 715-9.
58. Kim F., Olsufka M., Longstreth W.T., Maynard C., Carlbom D., Deem S. et al. Pilot randomized clinical trial of prehospital induction of mild hypothermia in out-of-hospital cardiac arrest patients with a rapid infusion of 4 degrees C normal saline. Circulation. 2007; 115: 3064-70.
59. Kliegel A., Losert H., Sterz F., Kliegel M., Holzer M., Uray T., Doma-novits H. Cold simple intravenous infusions preceding special endo-vascular cooling for faster induction of mild hypothermia after cardiac arrest - a feasibility study. Resuscitation. 2005; 64: 347-51.
60. Larsson I.M., Wallin E., Rubertsson S. Cold saline infusion and ice packs alone are effective in inducing and maintaining therapeutic hypothermia after cardiac arrest. Resuscitation. 2010; 81: 15-9.
61. Nolan J.P., Soar J., Zideman D.A., Biarent D., Bossaert L.L., Deakin C. et al. European Resuscitation Council guidelines for resuscitation 2010 Section 1. Executive summary. Resuscitation. 2010; 81: 1219-76.
62. Polderman K.H., Herold I. Therapeutic hypothermia and controlled normothermia in the intensive care unit: practical considerations, side effects, and cooling methods. Crit. Care Med. 2009; 37: 1101-20.
63. Al-Senani F.M., Graffagnino C., Grotta J.C., Saiki R., Wood D., Chung W. et al. A prospective, multicenter pilot study to evaluate the feasibility and safety of using the CoolGard System and Icy catheter following cardiac arrest. Resuscitation. 2004; 62: 143-50.
64. Benson D.W., Williams G.R., Spencer F.C., Yates A.J. The use of hypothermia after cardiac arrest. Anesth. Analg. 1959; 38: 423-8.
65. Bernard S.A., Gray T.W., Buist M.D., Jones B.M., Silvester W., Gutteridge G., Smith K. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 557-63.
66. Heard K.J., Peberdy M.A., Sayre M.R., Sanders A., Geocadin R.G., Dixon S.R. et al. A randomized controlled trial comparing the Arctic Sun to standard cooling for induction of hypothermia after cardiac arrest. Resuscitation. 2010; 81: 9-14.
67. Nielsen N., Sunde K., Hovdenes J., Riker R.R., Rubertsson S., Stammet P. et al. Adverse events and their relation to mortality in out-of-hospital cardiac arrest patients treated with therapeutic hypothermia. Crit. Care Med. 2011; 39: 57-6.
68. Peberdy M.A., Callaway C.W., Neumar R.W., Geocadin R.G., Zimmerman J.L., Donnino M. et al. Part 9: post-cardiac arrest care: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation. 2010; 122: S768-86.
69. Huet O., Kinirons B., Dupic L., Lajeunie E., Mazoit J.X., Benhamou D. et al. Induced mild hypothermia reduces mortality during acute inflammation in rats. Acta Anaesthesiol. Scand. 2007; 51: 1211-6.
70. Reinikainen M., Oksanen T., Leppanen P., Torppa T., Niskanen M., Kurola J. Mortality in out-of-hospital cardiac arrest patients has decreased in the era of therapeutic hypothermia. Acta Anaesthesiol. Scand. 2012; 56: 110-5.
71. Sydenham E., Roberts I., Alderson P. Hypothermia for traumatic head injury. Cochrane Database Syst. Rev. 2009; CD001048.
72. Urbano L.A., Oddo M. Therapeutic hypothermia for traumatic brain injury. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2012; 12: 580-91.
73. Tissier R., Cohen M.V., Downey J.M. Does mild hypothermia protect against reperfusion injury? the debate continues. Basic Res. Cardiol. 2011; 106: 691-5.
74. Shankaran S., Laptook A.R., Ehrenkranz R.A., Tyson J.E., McDonald S.A., Donovan E.F. et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1574-84.
Поступила 24.03.14 Received 24.03.14
ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ БИОМАРКЕРОВ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
Будневский А.В., Овсянников Е. С., Чернов А.В., Дробышева Е.С.
ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, 394000 Воронеж
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) приводит к значительному социальному и экономическому ущербу. Воспаление дыхательных путей является основным компонентом патогенеза ХОБЛ, который присутствует на ранних этапах заболевания и сохраняется в течение многих лет после прекращения действия провоцирующих факторов. На протяжении последних лет наблюдается растущий интерес к биомаркерам воспаления при различных заболеваниях, в том числе и при ХОБЛ. Биомаркеры, которые изучали у пациентов с ХОБЛ, связаны с патофизиологией заболевания и воспалительным процессом в легких. Тем не менее была показана значимость только некоторых из них. Цель настоящего обзора - обобщить имеющиеся в настоящее время данные о системных биомаркерах воспаления при ХОБЛ, их возможной роли в оценке активности, тяжести заболевания и определении фенотипа ХОБЛ. Большинство системных биомаркеров не являются специфическими для ХОБЛ. Кроме того, наличие сопутствующих заболеваний, наиболее часто сердечно-сосудистых заболеваний, обусловливает определенные трудности в оценке значения системных биомаркеров. Несмотря на это, результаты исследований с участием большого количества больных ХОБЛ позволили получить информацию о роли доступных на сегодняшний день биомаркеров в определении активности заболевания, а также фенотипа ХОБЛ с системным воспалением. Включение биомаркеров в протоколы обследования больных ХОБЛ требует дальнейшего изучения.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких; биомаркеры; системное воспаление.
THE DIAGNOSTIC VALUE OF SYSTEMIC INFLAMMATION BIOMARKERS IN CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE
Budnevsky A.V., Ovsyannikov E.S., Chernov A.V., Drobysheva E.S.
N.N. Burdenko Voronezh State Medical Academy, Russia
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a cause of appreciable social and economic losses. Airway inflammation is the main factor at the early stages of COPD pathogenesis and persists for many years after cessation of the action of provoking factors. In the last years, researchers have shown much interest in biomarkers associated with various diseases including COPD. Biomarkers of COPD are related to pathophysiology of the disease and inflammatory processes in the lungs. This review is designed to summarize the currently available data on systemic COPD biomarkers, their use for the assessment of activity of the disease and the possible role in the formation of COPD phenotype. Most systemic biomarkers are not specific for COPD. Moreover, evaluation of their significance encounters difficulties due to the presence of concomitant pathologies, in the first place cardiovascular diseases. Nevertheless, studies involving a large number of patients with COPD provided information about the role of biomarkers in the activity of COPD and formation of its phenotype with systemic inflammation. The introduction of biomarkers in protocols of examination of COPD patients needs further substantiation.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease; biomarkers; systemic inflammation.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из наиболее частых причин инвалидизации и смерти и приводит к значительному социальному и экономическому ущербу . В последние годы наблюдается рост распространенности заболевания, а по прогнозам ущерб от ХОБЛ будет увеличиваться, что главным образом связано с неблагоприятной экологической ситуацией, продолжающимся воздействием факторов риска . Несмотря на то что диагностика ХОБЛ, выбор терапии, оценка ее эффективности основываются прежде всего
на степени ограничения скорости воздушного потока, в настоящее время признано, что объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) не позволяет в полной мере отразить сложные взаимоотношения имеющихся при ХОБЛ патологических процессов на клиническом, клеточном и молекулярном уровнях . Воспаление дыхательных путей является основным компонентом патогенеза ХОБЛ, который присутствует на ранних этапах заболевания и сохраняется в течение многих лет после прекращения действия провоцирующих факторов, а персистирующее системное воспа-