Основные показатели пигментного обмена. Клинико-диагностическое значение пигментного обмена

Тяжело себе представить современную медицину без лабораторных исследований. Биохимический анализ крови – один из самых востребованных и часто назначаемых врачами, методов. Комплекс показателей, входящих в его состав, самый широкий и дает информацию о функционировании любой из систем органов и организма в целом. Главное, уметь правильно оценить полученные результаты анализа.

Описание исследования и показания

Биохимическое исследование крови предполагает определение концентрации различных продуктов каждого из видов метаболических процессов (обмена веществ) в человеческом организме. Для этого производится забор венозной крови из периферической вены (до 20 мл). Это обязательно должна быть кровь, взятая у исследуемого в утреннее время натощак. После забора ее отстаивают, центрифугируют, так как для непосредственного анализа нужна только ее жидкая прозрачная часть – плазма (сыворотка).

В исследуемой плазме определяются такие основные показатели:

• Белковый обмен: общий белок и его фракции (альбумины и различные типы глобулинов), креатинин, остаточный азот, мочевина;
• Ферменты плазмы: аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), альфа-амилаза, щелочная фосфатаза;
• Пигментный обмен: билирубин общий и его фракции (прямой, непрямой);
• Липидный обмен: холестерин, липопротеиды высокой и низкой плотности, триглицериды;
• Электролиты крови: калий, натрий, хлор, кальций, магний.

Показания для проведения биохимического анализа крови очень широкие. Он входит в структуру обязательных исследований при любой патологии внутренних органов, инфекционно-токсических, воспалительных и онкологических заболеваний.

Исследуемый комплекс биохимии в крови не обязательно должен включать в себя все возможные показатели. Целесообразность конкретных из них устанавливает врач в зависимости от патологии пациента. Это сократит стоимость исследования без снижения его информативности.

Показатели белкового обмена

Белковые молекулы в организме выполняют крайне важную роль, так как входят в состав любой клеточной мембраны, являются главным транспортировщиком питательных веществ и базовой основой иммуноглобулинов и антител в плазме крови. Расшифровка показателей белкового обмена приведена в таблице.

Снижение уровня общего белка и альбумина. Обычно, характеризуются одними и теми же механизмами и причинами появления. Это могут быть:

• Плохое питание;
• Избыточное употребление жидкости или нарушение ее выведения из организма при почечной патологии;
• Ускоренный распад белка (опухоли, истощение, тяжелые травмы, болезни и операции, инфекции, воспалительно-деструктивные и аутоиммунные процессы);
• Нарушение синтеза белков печенью при ее заболеваниях. Гиипоальбуминемия относится к одному из критериев печеночной недостаточности при циррозе печени;
• Гипопротеинемия, обусловленная снижением функции щитовидной железы (гипотиреоз).

Анализ крайне редко определяет гиперпротеинемию и гиперальбуминемию, так как в большинстве случаев они носят относительный характер и обусловлены снижением количества жидкости в сосудистом пространстве при обезвоживании любого происхождения (недостаточное употребление жидкости или ускоренные потери с потом, испарением, поносом, рвотой).

Снижение и повышение уровня глобулинов

Большая часть глобулинов в крови человека представлена иммуноглобулинами. Повышение их абсолютного числа или относительного (по сравнению с альбуминами, которых должно быть больше половины общего уровня белка) является свидетельством активного иммунного процесса при любой инфекционно-воспалительной патологии. Если при этих заболеваниях регистрируется гипоглобулинемия, это говорит об иммунодефиците и неспособности организма противостоять патогенным микроорганизмам.

Повышение уровня креатинина, мочевины и остаточного азота

Такое возможно либо от ускоренного разрушения белка в организме при распаде тканей, либо от нарушения функции почек в отношении выведения токсических продуктов из организма при почечной недостаточности (гломерулонефрит, мочекаменная болезнь, интоксикации). В некоторых случаях повышение данных показателей крови закономерно возникает у пожилых людей и не свидетельствует о патологии. В этом отношении крайне важна степень и мочевины. Чем больше они выражены, тем больше это говорит о почечном происхождении. Крайняя степень их повышения (в несколько раз) называется уремией.

Креатинин и мочевина – главные критерии оценки функционирования почек

Исследование ферментного состава крови

Ферменты в человеческом организме выполняют роль катализаторов, ускоряя течение обменных процессов. Каждый из них имеет определенную среду и орган, в которой он должен проявлять свою основную активность. Если имеет место поражение конкретного органа, происходит повышенный выход соответствующих ферментов в системный кровоток, что и определяется в ходе биохимического анализа.

АлАТ (аланинаминотрансфераза)

Повышение уровня данного фермент является специфическим показателем разрушения печеночных клеток (печеночный цитолиз). Это возможно при токсических поражениях печени, гепатите, инфекционных заболеваниях, циррозе. По степени повышения АлАТ можно судить об активности и масштабах поражения печени.

АсАТ (аспартатаминотрансфераза)

Этот фермент больше всего проявляет свою активность в сердечной мышце и печени. Обнаружение его повышенного содержания в плазме крови говорит о патологии этих органов. Если возникает изолированное повышение АсАТ, это говорит об инфаркте миокарда. Синхронное повышение уровня фермента с АлАТ является свидетельством печеночного цитолиза при поражении этого органа.

Альфа-амилаза

Относится к специфическим показателям ферментативной активности поджелудочной железы. Практический интерес представляет, как повышение, так и снижение ее уровня при биохимическом анализе крови. В первом случае, это говорит о воспалительном процессе при остром и хроническом панкреатите, панкреонекрозе (разрушении ткани поджелудочной железы), нарушении оттока панкреатического сока при камнях желчных протоков или опухолевой трансформации органа. Снижение уровня альфа-амилазы характерно больных после тотального или субтотального панкреонекроза и операций по удалению всей или большей части поджелудочной железы.

Щелочная фосфатаза

Многие лаборатории автоматически включают этот фермент в биохимический анализ. С практической точки зрения может вызвать интерес исключительно повышение активности этого фермента в крови. Это является свидетельством либо внутрипеченочного застоя желчи в мелких желчных протоках, что бывает при механической и паренхиматозной желтухе, либо прогрессирующего остеопороза или разрушения костной ткани (миеломная болезнь, старение организма).

АлАТ и АсАТ – главные показатели разрушения клеток печени

Показатели липидного обмена

На практике актуальными являются лишь некоторые из параметров обмена жиров. Они связаны с холестериновым обменом, что очень актуально для диагностики и определения динамики атеросклероза сосудов. Поскольку, это заболевание является фоном для развития ишемической болезни сердца, инфаркта, ишемического инсульта, облитерирующих заболеваний сосудов нижних конечностей и ветвей аорты, то мониторинг механизмов его развития крайне важен для медиков. Расшифровка основных показателей липидного обмена приведена в таблице.

Оценка обмена билирубина

Главным показателем пигментного обмена в организме является билирубин. Его обмен очень сложный, что обуславливает наличие нескольких видов этого соединения. Он образуется в селезенке при распаде эритроцитов и попадает в печень через портальную систему вен. Здесь происходит его обезвреживание печеночными клетками путем связывания и глюкуроновой кислотой, что делает его нетоксичным для тканей организма. Это и лежит в основе определения билирубина и его разных видов при биохимическом исследовании. Та его часть, которая обезврежена после связывания, выделяется по желчным протокам и называется прямым билирубином. Оставшаяся часть, которая не успевает соединиться с глюкуроновой кислотой, попадаете в кровоток, и называется непрямым билирубином. Расшифровка показателей билирубинового обмена приведена в таблице.

Билирубин очень токсичный для тканей головного мозга. Повышение его уровня обязательно сочетается с желтушностью кожи, а в тяжелых случаях и нарушениями памяти и интеллекта.

Исследование билирубина помогает в диагностике вида желтухи и ее причины

Электролитный состав крови

Ни одна клетка организма не сможет существовать и функционировать без участия электролитов и ионов кальция, калия, магния, натрия и хлора. Получение результатов биохимического электролитного анализа крови может помочь определить состояние клеток и возможные угрозы, связанные с этим. Варианты нормы, их отклонения и расшифровка приведены в таблице.

Видео о методике забора крови для биохимического анализа:

Биохимическое исследование крови – это прекрасный диагностический комплекс, дающий исчерпывающую информацию о функциональных возможностях организма и помогающий в решении лечебно-тактических вопросов.

Общий билирубин

Прямой (связанный, конъюгированный) билирубин

Непрямой (свободный, неконьюгированный) билирубин

Билирубин образуется при распаде гемоглобина. Билирубин плохо растворим в воде, поэтому в свободном виде не может присутствовать в плазме крови. Соединенный с альбумином билирубин обозначается как неконьюгированный (непрямой), количество его возрастает при внутрисосудистом гемолизе. В клетках печени происходит коньюгация (связывание) билирубина с глюкуроновой кислотой, образуется связанный (коньюгированный) билирубин, он выделяется в желчные протоки.

Показания

Повышение уровня общего билирубина при надпеченочной (гемолитической) желтухе за счет увеличения неконьюгированного билирубина наблюдается при: гемолитических анемиях острых и хронических, В12-дефицитной анемии, талассемии.

Повышение уровня общего билирубина при печеночной желтухе за счет увеличения коньюгированного и неконьюгированного билирубина наблюдается при: остром вирусном гепатите, инфекционном мононуклеозе, амебном абсцессе печени, описторхозе, актиномикозе, сифилисе, циррозе печени, правожелудочковой сердечной недостаточности, синдроме Жильбера, лекарственном отравлении: парацетамолом, изониазидом, рифампицином, хлорпромазином.

Повышение уровня общего билирубина при подпеченочной желтухе за счет увеличения коньюгированного и неконьюгированного билирубина наблюдается при: механической желтухе, желчнокаменной болезни, новообразовании в поджелудочной железе, гельминтозах.

Методика

Определение общего и прямого билирубина осуществляется на биохимическом анализаторе «Архитект 8000». Непрямой билирубин – расчетный показатель.

Подготовка

Необходимо воздержаться от физических нагрузок, приёма алкоголя и лекарств, изменений в питании в течение 24 часов до взятия крови. Рекомендуется сдавать кровь на исследование утром натощак (8-часовое голодание).

В это время нужно воздержаться от курения.

Желательно утренний приём лекарственных средств провести после взятия крови (если это возможно).

Не следует перед сдачей крови осуществлять следующие процедуры: инъекции, пункции, общий массаж тела, эндоскопию, биопсию, ЭКГ, рентгеновское обследование, особенно с введением контрастного вещества, диализ.

Если всё же была незначительная физическая нагрузка, нужно отдохнуть не менее 15 минут перед сдачей крови.

Очень важно, чтобы точно соблюдались указанные рекомендации, так как только в этом случае будут получены достоверные результаты исследования крови.

В этой статье мы поговорим о желчных пигментах крови: билирубине и уробилиноидах, приведем референтные значения (нормы) и обсудим причины отклонений значений показателей от нормы.

Желчные пигменты крови

Желчные пигменты крови представляют собой продукты распада гемоглобина, миоглобина и цитохромов. К желчным пигментам относят билирубин и уробилиноиды.
В процессе жизнедеятельности организма в норме каждый час разрушается более 2х10^8 эритроцитов. При этом находившийся в них гемоглобин распадается на белковую часть (глобин) и железосодержащую (гем). Именно гем после ряда превращений становится билирубином, который плохо растворяется в воде и для того чтобы попасть в печень он вступает в соединение с альбумином.

Виды билирубина в крови:

• Общий билирубин
• Прямой (связанный) билирубин
• Непрямой (несвязанный) билирубин

Общий билирубин

Норма общего билирубина в крови должна быть меньше 3,5 – 17,1 мкмоль/л.

Билирубин

Причины повышенного билирубина в крови:

• патологии печени, приводящие к снижению выделительной способности печени
• нарушение оттока желчи из желчных путей в кишечник
• нарушение секреции печени прямого билирубина в желчь
• повышение интенсивности гемолиза (распада) эритроцитов, при гемолитических, B12-дефицитных анемиях, малярии

В случаях, когда количество образовавшегося билирубина превышает способности печени к его выведению (повреждения печени, закупорка желчевыводящих протоков), происходит повышение концентрации общего билирубина в крови выше нормы (гипербилирубинемией). При этом избыточный билирубин проникает в ткани организма, окрашивая их в желтый оттенок – это состояние называют желтухой.

Желтухи

Формы выраженности желтухи

• легкие (до 85 мкмоль/л)
• среднетяжелые (85 – 159 мкмоль/л)
• тяжелые (свыше 160 мкмоль/л)

Одной из самых распространенных форм желтухи является желтуха у новорожденных детей. Она связана с повышенным распадом эритроцитов и неспособностью печени к выделению билирубина в связи с ее незрелостью. В первые сутки жизни новорожденных концентрация билирубина может достигать 200 мкмоль/л. Лечение такой желтухи проводят с помощью фенобарбитала.

Другой формой желтухи является паренхиматозная желтуха, возникающая при разрушении паренхимы печени.

Также существует желтуха, вызванная приемом лекарственных препаратов, усиливающих гемолиз (распад) эритроцитов (тетрациклин, ацетилсалициловая кислота).

Прямой (связанный) билирубин в крови

Норма прямого (связанного, конъюгированного) билирубина в крови составляет 0 – 0,2 мг/дл (0 – 3,4 мкмоль/л).

Прямой билирубин синтезируется в печени, соединяется с глюкуроновой кислотой, что позволяет ему раствориться в крови, и дальше попадает в тонкую кишку, где прямой билирубин превращается в уробилиноген. Часть уробилиногена всасывается в тонкой кишке и через воротную вену попадает обратно в печень. Другая часть уробилиногена попадает в толстую кишку, где он всасывается находящейся там кишечной микрофлорой, и в дальнейшем, выводится из организма с калом.

Исследование уровня прямого билирубина проводят с целью определения типа желтухи. При паренхиматозной (печеночной) и механической желтухе уровень прямого билирубина в крови резко повышается из-за разрушения клеток в печени и нарушения функциональности печени по выводу билирубина в желчные капилляры (вследствие чего прямой билирубин попадает непосредственно в кровь).

Таким образом, прямой билирубин повышается при повреждении клеток печени (печеночная желтуха) либо закупорке желчевыводящий путей камнями (механическая желтуха), а при гемолитической желтухе концентрация прямого билирубина в крови не меняется.

Запрещается принимать пищу в течение 4 часов до сдачи крови на исследование билирубина.

Непрямой (несвязанный) билирубин в крови

Норма непрямого (несвязанного или свободного) билирубина в крови составляет 0,2 – 0,8 мг/дл (3,1 – 13,7 мкмоль/л) — это составляет около 75% всего билирубина.

Концентрации непрямого билирубина в крови повышается при гемолитической анемии (он образовывается из разрушающихся эритроцитов на фоне неспособности печени к переработке такого большого количества билирубина), а также при желтухе у новорожденных, синдроме Жльбера (Жильбера), Ротора и Криглера-Найяра.

Понижение билирубина диагностической ценности не имеет.

В физиологических условиях в организме (весом 70 кг) обрадуется за сутки примерно 250-300 мг билирубина. 70-80% этого количества приходится на гемоглобин эритроцитов, подвергающихся разрушению в селезенке. Ежедневно разрушается примерно около 1% эритроцитов или 6-7 г гемоглобина. Из каждого грамма гемоглобина образуется примерно 35 мг билирубина. 10-20% билирубина освобождается при расщеплении некоторых гемопротеинов, содержащих гем (миоглобин, цитохромы, каталаза и др.). Небольшая часть билирубина выделяется из костного мозга при лизисе незрелых эритроидных клеток костного мозга. Основным продуктом расщепления гемопротеинов является билирубин IX, продолжительность циркуляции которого в крови составляет 90 мин. Билирубин является продуктом последовательных стадий превращения гемоглобина, и в норме его содержание в крови не превышает 2 мг% или 20 мкмоль/л.

Нарушения пигментного обмена могут возникать в результате избыточного образования билирубина или при нарушении его выведения через желчный шунт. В обоих случаях повышается содержание билирубина в плазме крови свыше 20,5 мкмоль/л, возникает иктеричность склер и слизистых. При билирубинемии более 34 мкмоль/л появляется иктеричность кожи.

Вследствие аутокаталитического окисления двухвалентное железо гема переходит в трехвалентное, а сам гем превращается в оксипорфирин и далее – в вердоглобин. Затем железо отщепляется от вердоглобина, и под действием микросомального фермента гемоксигеназы вердоглобин превращается в биливердин, а тот при участии биливердинредуктазы переходит в билирубин. Образующийся таким образом билирубин называется непрямым или свободным, или, более понятно, – неконъюгированным . Он нерастворим в воде, но хорошо растворяется в жирах и поэтому токсичен для головного мозга. Особенно это касается той формы билирубина, которая не связана с альбуминами. Попадая в печень, свободный билирубин под действие фермента глюкуронилтрансферазы образует парные соединения с глюкуроновой кислотой и превращается в конъюгированный, прямой , или связанный билирубин – билирубин моноглюкуронид или билирубин диглюкуронид. Прямой билирубин растворим в воде и менее токсичен для нейронов головного мозга.

Билирубин диглюкуронид с желчью поступает в кишечник, где под действием микрофлоры происходит отщепление глюкуроновой кислоты и образование мезобилирубина и мезобилиногена, или уробилиногена. Часть уробилиногена всасывается из кишечника и по воротной вене поступает в печень, где полностью расщепляется. Возможно поступление уробилина в общий кровоток, откуда он попадает в мочу. Часть мезобилиногена, находящегося в толстой кишке, восстанавливается до стеркобилиногена под влиянием анаэробной микрофлоры. Последний выделяется с калом в виде окисленной формы стеркобилина. Принципиальной разницы между стеркобилинами и уробилинами нет. Поэтому в клинике их называют уробилиновыми и стеркобилиновыми телами. Таким образом, в норме в крови находят общий билирубин 8-20 мкмоль/л, или 0,5-1,2 мг%, из которого 75% относится к неконъюгированному билирубину, 5% – билирубин-моноглюкуронид, 25% – билирубин-диглюкуронид. В моче обнаруживается до 25 мг/л в сутки уробилиногеновых тел.

Возможности печеночной ткани образовывать парные соединения билирубина с глюкуроновой кислотой очень высоки. Поэтому если образование прямого билирубина не нарушено, а имеется расстройство внешнесекреторной функции гепатоцитов, уровень билирубинемии может достигать значений от 50 до 70 мкмоль/л. При повреждении паренхимы печени содержание билирубина в плазме повышается до 500 мкмоль/л и более. В зависимости от причины (надпеченочная, печеночная, подпеченочная желтухи) в крови может повышаться прямой и непрямой билирубин (Таблица 3).

Билирубин плохо растворим в воде и плазме крови. Он образует специфическое соединение с альбумином по высокоаффинному центру (свободный, или непрямой билирубин) и транспортируется в печень. Билирубин в избыточном количестве непрочно связывается с альбумином, поэтому легко отщепляется от белка и диффундирует в ткани. Некоторые антибиотики и другие лекарственные вещества, конкурирующие с билирубином за высокоаффинный центр альбумина, способны вытеснять билирубин из комплекса с альбумином.

Желтуха (icterus) – синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожи, слизистых, склер, мочи, жидкости полостей тела в результате отложения и содержания в них желчных пигментов – билирубина при нарушениях желчеобразования и желчевыделения.

По механизму развития выделяют три вида желтух:

• Надпеченочная , или гемолитическая желтуха, связанная с повышенным желчеобразованием вследствие усиленного распада эритроцитов и гемоглобин содержащих эритрокариоцитов (например, при В 12 , фолиево-дефицитных анемиях);

· Печеночная , или паренхиматозная желтуха, вызванная нарушением образования и выделения желчи гепатоцитами при их повреждении, холестазе и энзимопатиях;

· Подпеченочная , или механическая желтуха, возникающая в результате механического препятствия выделению желчи по желчевыводящим путям.

Надпеченочная, или гемолитическая, желтуха. Этиология : причины следует связать с усиленным гемолизом эритроцитов и разрушением гемоглобинсодержащих эритрокариоцитов в результате неэффективного эритропоэза (острый гемолиз, вызванный разными факторами, врожденные и приобретенные гемолитические анемии, дизэритропоэтические анемии и т.п.).

Патогенез . Усиленный против нормы распад эритроцитов ведет к увеличенному образованию свободного, непрямого, неконъюгированного билирубина, который является токсичным для ЦНС и других тканей, в т.ч. для гемопоэтических клеток костного мозга (развитие лейкоцитоза, сдвиг лейкоцитарной формулы влево). Хотя печень обладает значительными возможностями для связывания и образования неконъюгированного билирубина, при гемолитических состояниях возможна функциональная ее недостаточность или даже повреждение. Это ведет к понижению способности гепатоцитов связывать неконъюгированный билирубин и далее превращать его в конъюгированный. Содержание билирубина в желчи увеличивается, что является фактором риска для образования пигментных камней.

Таким образом, не весь свободный билирубин подвергается переработке в конъюгированный, поэтому определенная его часть в избыточном количестве циркулирует в крови.

• Это получило наименование (1) гипербилирубинемия (более 2 мг%) за счет неконъюгированного билирубина.
• (2) ряд тканей организма испытывает токсическое действие прямого билирубина (сама печень, центральная нервная система).
• (3) вследствие гипербилирубинемии в печени и других экскреторных органах образуется избыточное количество желчных пигментов:
• (а) глюкурониды билирубина,
• (б) уробилиноген,
• (в) стеркобилиноген, (что ведет к усиленному их выведению),
• (4) выведение избыточного количества уробилиновых и стеркобилиновых тел с калом и мочой.
• (5) вместе с тем, имеет место гиперхолия – темная окраска кала.

Итак, при гемолитической желтухе наблюдаются:

Гипербилирубинемия за счет неконъюгированного билирубина; повышенное образование уробилина ; повышенное образование стеркобилина ; гиперхолический кал; отсутствие холемии , т.е. в крови не обнаруживается повышенного содержания желчных кислот.

Печеночная, или паренхиматозная, желтуха. Этиология. Причины печеночной желтухи разнообразны

• Инфекции (вирусы гепатита A, B, C , сепсис и т.п.);

· Интоксикации (отравление грибным ядом, алкоголем, мышьяком, лекарственными препаратами и т.п.). Считается, например, что около 2% всех случаев желтух у госпитализированных больных имеют лекарственное происхождение;

• Холестаз (холестатический гепатит);
• Генетический дефект ферментов, обеспечивающих транспорт неконъюгированного билирубина, ферментов, обеспечивающих конъюгирование билирубина – глюкуронилтрансферазы.
• При генетически обусловленных заболеваниях (например, синдром Криглера-Найяра, синдром Дабина-Джонсона и др.) Имеется ферментативный дефект в реакции конъюгации и при секреции. У новорожденных может быть транзиторная ферментативная недостаточность, проявляющаяся в гипербилирубинемии.

Патогенез. При повреждении гепатоцитов, как это бывает при гепатитах или приеме гепатотропных веществ, в разной степени нарушаются процессы биотрансформации и секреции, что отражается в соотношении прямого и непрямого билирубина. Однако обычно преобладает прямой билирубин. При воспалительных и иных повреждениях гепатоцитов возникают сообщения между желчными путями, кровеносными и лимфатическими сосудами, через которое желчь поступает в кровь (и лимфу) и частично в желчевыводящие пути. Этому же может способствовать отек перипортальных пространств. Набухшие гепатоциты сдавливают желчные протоки, чем создаются механические затруднения оттоку желчи. Метаболизм и функции печеночных клеток нарушаются, что сопровождается следующими симптомами:

· Гипербилирубинемия за счет конъюгированного и, в меньшей степени, непрямого билирубина. Повышение содержания неконъюгированного билирубина обусловлено снижением активности глюкуронилтрасферазы в поврежденных гепатоцитах и нарушением образования глюкуронидов.

• Холалемия – наличие в крови желчных кислот.
• Увеличение в крови конъюгированного растворимого в воде билирубина ведет к появлению в моче билирубина – билирубинурия , а дефицит желчи в просвете кишечника – постепенному снижению содержания уробилина в моче вплоть до полного его отсутствия. Прямой билирубин является водорастворимым соединением. Поэтому он фильтруется через почечный фильтр и выводится с мочой
• Снижение количества стеркобилина вследствие ограниченного его образования в кишках, куда поступает уменьшенное количество глюкуронидов билирубина в составе желчи.
• Снижение количества желчных кислот в кишечном химусе и кале вследствие гипохолии. Уменьшенное поступление желчи в кишечник (гипохолия) вызывает расстройства пищеварения.
• Более весомое значение имеют нарушения межуточного обмена белков, жиров и углеводов, а также дефицит витаминов. Снижается защитная функция печени, страдает свертывающая функция крови.

Таблица 3

Патогенетические механизмы гипербилирубинемии