Анальгетические средства. Ненаркотические анальгетики, нестероидные противовоспалительные и жаропонижающие препараты Основные группы анальгетиков антипиретиков комбинированного состава

Ацетилсалициловая кислота, парацетамол, метамизол натрия и ибупрофен лидируют среди всех анальгетиков-антипиретиков по числу применений среди российских граждан. Задачи провизора или фармацевта – обратить внимание на противопоказания к применению и побочные эффекты, некоторые из которых могут обернуться серьезными проблемами со здоровьем.

Парацетамол, ибупрофен, метамизол натрия (Анальгин) и ацетилсалициловая кислота (Аспирин) входят в фармакологическую группу нестероидных противовоспалительных препаратов. На протяжении многих лет они являются наиболее востребованными анальгетиками-антипиретиками на российском фармакологическом рынке.

С начала 20 века безоговорочное первенство на протяжении последующих 100 лет принадлежало ацетилсалициловой кислоте, и только в конце 90-х годов прошлого столетия более популярными стали препараты на основе парацетамола.

По состоянию на начало 2017 года в России зарегистрировано свыше 400 препаратов парацетамола, более 200 препаратов на основе ацетилсалициловой кислоты и более полутора сотен препаратов на основе метамизола натрия и ибупрофена.

Прием анальгетиков-антипиретиков: различия в свойствах и потенциальная опасность

Все анальгетики-антипиретики, о которых пойдет речь в данной статье,отличаются друг от друга обезболивающим, .

Так, противовоспалительное действие ибупрофена и парацетамола значительно превышает таковое у ацетилсалициловой кислоты и метамизола натрия, в то время как метамизол натрия и ибупрофен превосходят остальные препараты по обезболивающему эффекту. Способность снижать повышенную температуру тела у всех четырех препаратов примерно одинакова.

Эти лекарственные средства легко можно приобрести в любой аптеке без рецепта врача, что создает ложное представление об их безопасности. Они есть в аптечке почти в каждой российской семье, однако мало кто задумывается, что каждое из них имеет внушительный список противопоказаний и побочных эффектов.

Медицинские термины: онкологические заболевания, нейролептанальгезия, подагра, радикулит, миозит, ревматизм, стенокардия, инфаркт миокарда, печеночная и почечная колика, кератит, ирит, катаракта, ревматоидный артрит, остеоартроз, тромбофлебит.

Болевые ощущения возникают при разрушительных вредных раздражений и являются сигналами опасности, а в случае травматического шока могут быть причиной смерти. Устранение или уменьшение выраженности боли способствует улучшению физического и психического состояния пациента, улучшению качества его жизни.

В организме человека нет болевого центра, а есть система, которая воспринимает, проводит болевые импульсы и формирует реакцию на боль - ноцицептивная (от лат. Посему - повреждающего), то есть болевая.

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами - ноцицепторами. Существуют эндогенные вещества, образующиеся при повреждении тканей и раздражают ноцицепторы. К ним относятся брадикинин, гистамин, серотонин, простагландины и вещество Р (полипептид, состоящий из 11 аминокислот).

Виды боли

Поверхностный епикритичний боль, кратковременный и острый (возникает в случае раздражения ноцицепторов кожи, слизистых оболочек).

Глубинный боль, имеет разную продолжительность и способность к распространению в другие зоны (возникает в случае раздражения ноцицепторов, расположенных в мышцах, суставах, окорока).

Висцеральная боль возникает во время раздражения болевых рецепторов внутренних органов - брюшины, плевры, эндотелия сосудов, оболочек мозга.

Антиноцицептивная система нарушает восприятие боли, проведение болевого импульса и формирования реакций. В состав этой системы входят эндорфины, которые вырабатываются в гипофизе, гипоталамусе и поступают в кровь. их выделения увеличивается при стрессе, в период беременности, во время родов, под влиянием диазоту оксида, фторотана, этанола и зависит от состояния высшей нервной системы (положительные эмоции).

В случае недостаточности ноцицептивной системы (при избыточном выраженной и длительной повреждающему действию) болевые ощущения подавляют с помощью анальгетических средств.

Анальгетики (от греч. Algos - боль хап - отрицание) - это лекарственные препараты, которые при резорбтивном действия избирательно подавляют болевую чувствительность. Другие формы чувствительности, а также сознание сохраняются.

Классификация анальгетиков

1. Наркотические анальгетики (опиоиды): алкалоиды опия - морфин, кодеин, омнопон

Синтетические заменители морфина: етилморфину гидрохлорид, промедол, фентанил, суфентанил, метадон, дипидолор (пиритра-мед), естоцин, пентазоцин, трамадол (трамал), буторфанол (морадол), бупренорфин, тилидин (валорон)

2. Ненаркотические анальгетики:

Салицилаты - ацетилсалициловая кислота, ацелизин (аспирин), натрия салицилат

Производные пиразолона и индолоцтовои кислоты: индометацин (метинодол), бутадион, анальгин (метамизол-натрий) производные парааминофенола: парацетамол (панадол, лекадол) производные кислот алкановых: ибупрофен, диклофенак натрия (вольтарен, ортофен), напроксен (напроксия) - кислота мефенамовая, натрия мефенаминат, пироксикам, мелоксикам (мовалис) Комбинированные препараты: Реопирин, седалгин, темпалгин, баралгин, цитрамон, Цитропак, цнклопак, асконар, пара вит

Наркотические анальгетики

Наркотические анальгетики - это лекарственные препараты, которые при резорбтивном действия избирательно подавляют болевую чувствительность и вызывают эйфорию, привыкание и психическую и физическую зависимость (наркоманию).

Фармакологические эффекты наркотических анальгетиков и их антагонистов обусловленные взаимодействием с опиоидными рецепторами, которые есть в ЦНС и периферических тканях, вследствие чего угнетается процесс межнейронной передачи болевых импульсов.

По силе обезболивающего действия наркотические анальгетики можно расположить в следующем порядке: фентанил, суфентанил, бупренорфин, метадон, морфин, омнопон, промедол, пентазоцин, кодеин, трамадол.

Фармакологические эффекты:

- Центральные: анальгезия; угнетение дыхания (степень зависит от дозы ошоидив) угнетение кашлевого рефлекса (этот эффект используют при кашле, который сопровождается болью или кровотечением - при ранениях, переломах ребер, абсцессе и т.д.); седативный эффект; снотворный эффект; эйфория - исчезновение неприятных эмоций, чувство страха и напряжения; тошнота и рвота как следствие активации дофаминовых рецепторов триггер-зоны (возникают у 20-40% пациентов в ответ на первую инъекцию опиоидов) повышение спинальных рефлексов (коленного и т.п.); миоз (сужение зрачков) - вследствие повышения тонуса ядра глазодвигательного центра;

- Периферические: обстипацийний эффект, связанный с возникновением спастических сокращений сфинктеров, ограничением перистальтики; брадикардия и артериальная гипотензия, обусловленные повышением тонуса ядра блуждающего нерва повышение тонуса гладких мышц мочевого пузыря и сфинктера мочеиспускательного канала (могут возникнуть почечная колика и задержка мочи, которые являются нежелательными в послеоперационный период); гипотермия (так пациента следует согревать и часто менять положение тела в постели).

Морфина гидрохлорид - главный алкалоид опия, который был выделен 1806 В.А. Сертюрнером и назван в честь греческого бога сна Морфея (опий - это высушенный сок из головок снотворного мака, содержит более 20 алкалоидов). Морфин является основным препаратом группы наркотических анальгетиков. Для него характерны сильная анальгетическое действие, выраженное эйфория, а при повторных введениях быстро возникает лекарственная зависимость (морфинизм). Характерным является угнетение дыхательного центра. Прием препарата в низких дозах вызывает замедление и усиления глубины дыхательных движений, в высоких - способствует дальнейшему замедлению и уменьшению глубины дыхания. Употребление в токсических дозах приводит к остановке дыхания.

Морфин быстро всасывается как при приеме внутрь, так и при подкожном введении. Действие наступает через 10-15 мин после подкожного введения и через 20-30 мин после приема внутрь и продолжается 3-5 часов. Хорошо проникает через ГББ и плаценту. Метаболизм происходит в печени, выводится с мочой.

Показания к применению: как обезболивающее средство при инфаркте миокарда, в до- и послеоперационный период, при травмах, онкологических заболеваниях. Назначают подкожно, а также внутрь в порошках или каплях. Детям до 2 лет не назначают.

Кодеин применяют как противокашлевое средство ори сухом кашле, поскольку он в меньшей степени подавляет кашлевой центр.

Етилморфину гидрохлорид (дионин) - по силе анальгезирующего и противокашлевого действия превосходит кодеин. При введении в конъюнктивальный мешок улучшает крово- и лимфообращение, нормализует обменные процессы, способствует устранению боли и рассасыванию экссудатов и инфильтратов при заболевании тканей глаз.

Применяют при кашле и болевом синдроме, обусловленном бронхитом, бронхопневмонией, плевритом, а также при кератите, ирите иридоциклите, травматической катаракте.

Омнопон содержит смесь алкалоидов опия, в том числе 48-50% морфина и 32-35% других алкалоидов. Препарат уступает по анальгетической действием морфина и дает спазмолитическим эффектом (содержит папаверин).

Применяют в таких случаях, как и морфин, но омнопона более эффективен при спастических болей. Вводят подкожно.

Промедол - синтетический анальгетик. По анальгетическим действием уступает морфину в 2-4 раза. Продолжительность действия составляет 3-4 ч. Реже, чем морфин, вызывает тошноту и рвоту, в меньшей степени угнетает центр дыхания. Снижает тонус гладких мышц мочевых путей и бронхов, повышает тонус кишечника и желчевыводящих путей. Усиливает ритмические сокращения миометрия.

Показания к применению: как обезболивающее средство при травмах, в до- и послеоперационный период. Назначают больным с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, стенокардией, инфарктом миокарда, кишечной, печеночной и почечной коликой и при других спастических состояниях. В акушерстве применяют для обезболивания родов. Назначают подкожно, внутримышечно и внутрь.

Фентанил - синтетический препарат, превосходящий по анальгетическим действием морфина в 100-400 раз. После введения внутривенно максимальный эффект наблюдается через 1-3 мин, который продолжается 15-30 мин. Фентанил вызывает выраженное (вплоть до остановки дыхания), но непродолжительное угнетение центра дыхания. Повышает тонус скелетных мышц. Часто возникает брадикардия.

Показания к применению: для нейролептанальгезии в сочетании с нейролептиками (таламонал или иновар). Препарат можно применять для купирования острой боли при инфаркте миокарда, стенокардии, почечной и печеночной колике. В последнее время используют трансдермальные систему фентанила при хроническом болевом синдроме (действует 72 часа).

Пентазоцина гидрохлорид - приводит меньшую психическую зависимость, повышает артериальное давление.

Буторфанол (морадол) по фармакологическим свойствам близок к пентазоцина. Назначают при сильной боли, в послеоперационный период, онкологическим больным, в случае почечной колики, травм. Вводят внутримышечно по 2-4 мг 0,2% раствора или внутривенно по 1-2 мг 0,2% раствора.

Трамадол - сильный анальгетик центрального действия. Выделяют два механизма действия связывается с опиоидными рецепторами, благодаря чему ощущение боли ослабляется, а также подавляет обратный захват норадреналина, вследствие чего тормозится передача болевых импульсов в спинном мозге. Трамадол не подавляет дыхания и не вызывает нарушение функций сердечно-сосудистой системы. Действие наступает быстро и продолжается несколько часов.

Показания к применению: сильная боль различного происхождения (вследствие травмы), боль после диагностических и терапевтических процедур.

Побочные эффекты при применении наркотических анальгетиков и меры по их устранению:

Угнетение дыхания, а также угнетение центра дыхания у плода (в пупочную вену - налоксон)

Тошнота, рвота (противорвотные - метоклопрамид)

Повышение тонуса гладких мышц (вводить с атропином)

Гиперемия и зуд кожи (антигистаминные)

Брадикардия

Запор (слабительное - листья сенны)

Толерантность;

Психическая и физическая зависимость.

При остром отравлении наркотическими анальгетиками подавляется функция ЦНС, характеризующееся потерей сознания, замедлением дыхания вплоть до его остановки, снижением артериального давления и температуры тела. Кожа бледная и холодная, слизистые оболочки цианотичны. Характерными признаками являются патологическое дыхание по типу Чейна - Стокса, сохранения сухожильного рефлекса и выраженный миоз.

Лечение больных с острыми отравлениями наркотическими анальгетиками:

Промывание желудка независимо от пути введения 0,05-0,1% раствором калия перманганата;

Прием 20-30 г активированного угля

Солевое промывание;

Внутривенное и внутримышечное введение антагониста налоксона (наркан). Препарат действует быстро (1 мин), но непродолжительно (2-4 ч). Для длительного действия следует внутривенно ввести налмефен (действует 10 ч);

Может возникнуть необходимость в искусственном дыхании;

Согреть пациента.

Если смерть не наступила в первые 6-12 ч, то прогноз положительный, поскольку большая часть препарата инактивизуеться.

При длительном применении наркотических анальгетиков развивается лекарственная зависимость опиоидного типа, для которой характерны толерантность, психическая и физическая зависимость, а также абстинентный синдром. Толерантность проявляется через 2-3 недели (иногда раньше) при введении препарата в терапевтических дозах.

После прекращения употребления опиоидных анальгетиков толерантность к эйфории и угнетение дыхания уменьшается через несколько суток. Психическая зависимость - эйфория, возникающая при употреблении наркотических анальгетиков и является первопричиной бесконтрольного употребления наркотиков, особенно быстро возникает у подростков. Физическая зависимость связана с абстинентным синдромом (синдром отмены): слезотечение, гипертермия, резкие изменения артериального давления, боли в мышцах и суставах, тошнота, диарея, бессонница, галлюцинации.

Постоянное употребление опиоидов приводит к хроническому отравлению, при котором снижается умственная и физическая работоспособность, возникают истощение, жажда, запор, выпадают волосы и др.

Лечение лекарственной зависимости от опиоидов является комплексным. Это методы детоксикации, введение антагониста опиодив - налтрексона, симптоматических средств и осуществления мер по предотвращению контактам наркомана с привычным средой. Однако радикальное излечение достигается в небольшом проценте случаев. У большинства пациентов возникают рецидивы, поэтому важным является проведение профилактических мероприятий.

Фармакобезпека:

- Необходимо помнить, что наркотические анальгетики - это ядовитые препараты списка А, их следует выписывать на специальных бланках, они подлежат количественному учету. Выписка и хранение регламентируются;

- За злоупотребление, применение не по назначению - уголовная ответственность;

- Морфин не совместим в одном шприце с аминазином;

- Промедол не совместим с антигистаминными средствами, тубокурарином, тразикор;

- Инъекционная форма трамадола не совместима с растворами диазепама, флунитрозенаму, нитроглицерина;

- В одном шприце нельзя вводить пентазоцин с барбитуратами;

- Препараты опия тормозят перистальтику кишечника и могут задерживать всасывание других препаратов, которые назначают внутрь;

- Кодеин в составе комплексных препаратов практически не вызывает ейаюрию и привыкания.

Наркотические анальгетики

Название препарата		Форма выпуска		Способ применения		Высшие дозы и условия хранения
Морфина гидрохлорид (Могрпи пи hydrockloridum)		Порошок 1% раствор в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл (10 мг / мл)		Внутрь по 0,01-0,02 г после еды подкожно, внутримышечно по 1 мл 1% раствора, внутривенно (медленно)		ВРД - 0,02 г, ВДД- 0,05 г Список А В защищенном от света месте
Кодеин (Codeinum)		Порошок, таблетки 0,015 г		Внутрь по 0,01-0,02 г 3-4 раза в день до еды		ВРД-0,05 г, ВДД-0,2 Список Б В защищенном от света месте
Кодеина фосфат (Codeini phosphas)		растворимый		Внутрь по 0,01-0,02 г 2-3 раза в порошках, микстурах		ВРД-0,1, ВДЦ-0, Зг Список Б В защищенном от света месте
Етилморфину гидрохлорид (Aethylmor- phini hydrochlo-		Порошок, таблетки по 0,01; 0,015 г		Внутрь по 0,01-0,015 г 2-3 раза в день; 1-2% раствор по 1-2 капли в щель конъюнктивы		ВРД-0,03 г, ВДД-0,1 Список А В защищенном от света месте
Промедол (Promedolum)		Порошок таблетки по 0,025 г 1 (10 мг / мл) и 2% раствор в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл (20 мг / мл)		Внутрь 0,025 г до еды подкожно по 1 мл 1 или 2% раствора		Список А В плотно закупоренной таре
Фентанил (Phentanylum)		0,005% раствор в ампулах по 2 и 5 мл (0,05 мг / мл)		Внутримышечно и внутривенно по 1-2 мл (0,00005-0,0001 г)
Антагонист наркотических анальгетиков
Налоксона гидрохлорид	0,04% раствор в ампулах по 1 мл (0,4 мг / мл)		Подкожно, внутримышечно, внутривенно по Ь2 мл (0,0004-0,008 г)

Ненаркотические анальгетики

Ненаркотические анальгетики (анальгетики-антипиретики) - это лекарственные средства, устраняющие боль при воспалительных процессах и дают жаропонижающее и противовоспалительное действие.

Воспаление - это универсальная реакция организма на действие различных (повреждающих) факторов (возбудители инфекций, аллергические, физические и химические факторы).

В процессе заполнения участвуют различные клеточные элементы (лаброциты, клетки эндотелия, тромбоциты, моноциты, макрофаги), которые секретируют биологически активные вещества: простагландины, тромбоксан АЗ, простациклин - медиаторы воспаления. Способствуют выработке медиаторов воспаления также ферменты циклоокеигеназы (ЦОГ).

Ненаркотические анальгетики блокируют ЦОГ и тормозят образование простагландинов, вызывает противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетический эффект.

Противовоспалительный эффект заключается в том, что ограничиваются экссудативная и пролиферативная фазы воспаления. Эффект достигается через несколько суток.

Анальгетический эффект наблюдается через несколько часов. Препараты влияют преимущественно на боль при воспалительных процессах.

Жаропонижающий эффект проявляется при гиперпирексии через несколько часов. При этом увеличивается теплоотдача за счет расширения периферических сосудов и усиливается потоотделение. Снижать температуру тела до 38 "С нецелесообразно, поскольку субфебрильная температура - это защитная реакция организма (повышаются активность фагоцитов и продукция интерферона и т.д.).

Салицилаты

Кислота ацетилсалициловая (аспирин) - первый представитель ненаркотических анальгетиков. Препарат применяют с 1889 г.. Выпускается в таблетках, входит в состав таких комбинированных препаратов, как цитрамон, седалгин, кофицил, алка-зельцер, джаспирин, томапирин т.

Показания к применению: как обезболивающее и жаропонижающее (при лихорадке, мигрени, невралгии) и как противовоспалительное средство (при ревматизме, ревматоидном артрите); препарат оказывает антиагрегационный эффект, его назначают для профилактики тромботических осложнений у больных с инфарктом миокарда, нарушениями мозгового кровообращения и при других сердечно-сосудистых заболеваниях.

Побочное действие раздражение слизистой оболочки желудка, боль в желудке, изжога, ульцерогенное действие (образование язвы желудка), синдром Рея.

Растворимая форма аспирина - ацелизин.

Вводят внутримышечно и внутривенно как обезболивающее средство в послеоперационный период, при ревматической боли, онкологических заболеваниях.

Натрия салицилат как анальгетическое и жаропонижающее средство назначают внутрь после еды больным острый ревматизм и ревматоидный эндокардит, иногда вводят внутривенно.

Производные пиразолона и индолоцтовои кислоты

Анальгин (метамизол-натрий) - оказывает выраженное анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие.

Показания к применению: при боли различного происхождения (головная, зубная, боль при травмах, невралгии, радикулите, миозите, лихорадке, ревматизме). Назначают внутрь после еды взрослым, а также вводят внутримышечно и внутривенно.

Побочное действие отеки, повышение АД, токсическое воздействие на кроветворение (меняется формула крови).

Бутадион (фен и лбу и зон) - оказывает анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Противовоспалительное действие бутадиону выражены, чем в салицилатов.

Назначают при артрите различной этиологии, острой подагре. Применяют внутрь во время или после еды. Продолжительность курса лечения составляет от 2 до 5 недель. При тромбофлебите поверхностных вен применяют бутадионову мазь, но за большого количества побочных эффектов в наше время применения бутадиону ограничено.

Индометацин (метиндол) - оказывает выраженное анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Назначают больным ревматоидным артритом, остеоартрозом, подагрой, тромбофлебит. Применяют внутрь, а индометациновую мазь втирают при остром и хроническом полиартрите, радикулите.

Производные парааминофенола

Парацетамол (панадол, эффералган, тайленол) - по химическому строению является метаболитом фенацетину и дает такие же эффекты, но по сравнению с фенацетином менее токсичен. Применяют как жаропонижающее и обезболивающее средство. За рубежом парацетамол выпускают в различных лекарственных формах: таблетках, капсулах, микстурах, сиропах, шипучих порошках, а также в составе таких комбинированных препаратов, как колдрекс, солпадеин, па на дол-экстра.

Производные кислот алкановых

Диклофенак натрия (ортофен, вольтарен) является активным противовоспалительным средством. Оказывает выраженное анальгезирующее действие, а также оказывает жаропонижающее активность. Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта, почти полностью связывается с белками плазмы крови. Выводится с мочой и желчью в виде метаболитов. Токсичность диклофенака натрия низкая, препарат характеризуется значительной широтой терапевтического действия.

Показания к применению: ревматизм, ревматоидный артрит, артроз, спондилоартроз и другие воспалительные и дегенеративные заболевания суставов, послеоперационные и посттравматические отеки, невралгия, неврит, болевой синдром различного генеза как вспомогательное средство при лечении лиц с различными острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями.

Ибупрофен (бруфен) - оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, обусловленное блокадой синтеза простагландинов. У больных с артритом уменьшает выраженность боли и отеков, способствует увеличению объема движений в них.

Показания к применению: ревматоидный артрит, остеоартроз, подагра, воспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата, болевой синдром.

Напроксен (напроксиы) - препарат, уступает по противовоспалительным действием диклофенака натрия, но превышает его анальгетическим действием. Оказывает более продолжительное действие, поэтому напроксен назначают 2 раза в день.

Препараты химической строения

Кеторолак (кетанов) оказывает выраженное анальгезирующее активность, значительно превосходит активность других ненаркотических анальгетиков. Менее выраженными являются жаропонижающее и противовоспалительное эффекты. Препарат блокирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (циклооксигеназа) и таким образом препятствует образованию простагландинов. Назначают взрослым и детям старше 16 лет внутрь при травмах, зубной боли, миалгии, невралгии, радикулите, вывихах. Вводят внутримышечно при болевом синдроме в послеоперационный и посттравматический периоды, травмах, переломах, вывихах.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, боль в желудке, нарушение функции печени, головная боль, сонливость, бессонница, повышение АД, сердцебиение, аллергические реакции.

Противопоказания: период беременности и лактации, детский возраст до 16 лет. Осторожно назначают больным с бронхиальной астмой, нарушением функции печени, сердечной недостаточностью.

Кислота мефенамовая - тормозит образование и устраняет из тканевых депо медиаторов (серотонина, гистамина) воспаление, подавляет биосинтез простагландинов и др. Препарат усиливает резистентность клеток к повреждающего действия, хорошо устраняет острый и хронический зубная боль и боль в мышцах и суставах; проявляет жаропонижающее действие. В отличие от других противовоспалительных средств почти не проявляет ульцерогенного действия.

Натрия мефенаминат - по действию подобен кислоты мефенамовая. При местном применении способствует ускорению заживления ран и язв.

Показания к применению: язвенный стоматит, пародонтоз, зубная боль, радикулит.

Пироксикам - противовоспалительное средство с анальгетическим и жаропонижающим эффектами. Тормозит развитие всех симптомов воспаления. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта, связывается с белками плазмы крови, длительно действует. Выделяется в основном почками.

Показания к применению: остеоартроз, спондилоартроз, ревматоидный артрит, радикулит, подагра.

Мелоксикам (мовалис) - выборочно блокирует ЦОГ-2 - фермент, который образуется в очаге воспаления, а также ЦОГ-1. Препарат оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, а также устраняет местные и системные симптомы воспаления независимо от локализации.

Показания к применению: для симптоматической терапии больных ревматоидным артритом, остеоартритом, артроз с выраженным болевым синдромом.

В последние годы созданы препараты с большим избирательным действием, чем мелоксикам. Так, препарат целекоксиб (целебрекс) в сотни раз более активно блокирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Аналогичный препарат - рофекоксиб (Виокс) - выборочно блокирует ЦОГ-2.

Побочные эффекты ненаркотических анальгетиков

Раздражение слизистой оболочки пищеварительного тракта, ульцерогенное действие (особенно при применении ацетилсалициловой кислоты, индометацина, бутадиону)

Отеки, задержка жидкости и электролитов. Возникают через 4-5 суток после приема препарата (особенно бутадиону и индометацина)

Синдром Рея (гепатогенная енцефа лопатия) проявляется рвотой, потерей сознания, комой. Может возникнуть у детей и подростков вследствие применения ацетилсалициловой кислоты при гриппе и острых респираторных заболеваниях;

Тератогенным действием (кислоту ацетилсалициловую и индометацин не следует назначать в I триместр беременности)

Лейкопения, агранулоцитоз (особенно в производным пиразолона)

Ретинопатия и кератопатия (вследствие отложения индометацина в сетчатке глаза)

Аллергические реакции;

Гепато- и нефротоксичность в парацетамола (при длительном применении, особенно в высоких дозах);

Галлюцинации (индометацин). С осторожностью назначают пациентам с психическими нарушениями, при эпилепсии и паркинсонизме.

Фармакобезпека:

- Необходимо объяснить пациенту, что бесконтрольное употребление препаратов, которые являются сильнодействующими веществами, вредно для организма;

- Для предотвращения повреждающему действию препаратов на слизистые оболочки следует научить пациента правильно принимать лекарства (с пищей, молоком или полным стаканом воды) и распознавать признаки язвенной болезни желудка (не переваривания пищи в желудке, рвота "кофейной гущей", дегтеобразный стул);

- Для предотвращения развития агранулоцитоза нужно контролировать анализ крови, предупредить пациента о необходимости сообщать врачу в случае появления симптомов агранулоцитоза (ощущение холода, лихорадка, боль в горле, недомогание)

- Для предотвращения нефротоксичности (гематурия, олигурия, кристаллурия) необходимо контролировать количество выводимой мочи, предупредить пациента о важности информировать врача в случае появления каких-либо симптомов

- Напомнить пациенту, что в случае возникновения сонливости после приема индометацина нельзя садиться за руль автомобиля и работать с опасным оборудованием;

- Ненаркотические анальгетики не совместимы с сульфаниламидными препаратами, антидепрессантами, антикогулянтамы;

- Салицилаты не следует назначать вместе с другими непарнотичнимы анальгетиками (усиление ульцерогенного действия) и антикоагулянтами (пидвищенняризику кровотечений).

Анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

К ненаркотическим анальгетикам относится большая группа ЛС различного механизма действия, в той или иной мере прояв­ляющих.

Анальгетическую активность, но не вызывающих психи­ческой и физической зависимости.

Все эти ЛС обладают достаточно широким спектром фармако­логической активности, причем у некоторых из них анальгети­ческая активность является не основным компонентом их фарма­кологическою действия. Возможная классификация ненаркотиче­ских анальгетиков приведена далее.

А. Анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспа­лительные ЛС.

I. Анальгетики-антипиретики.

а) производные пиразолона - метамизол натрия и др.;

б) производные альфа-аминокетонов - кеторолак.

2. Лекарственные средства, преимущественно ингибирующие циклооксигеназу, локализованную в ЦНС: производные пара-ами­нофенола (парацетамол).

II. Нестероидные противовоспалительные ЛС.

1. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы:

а) салицилаты - кислота ацетилсалициловая и др.;

б) производные паразолидиндиона - фенилбутазон;

в) производные пропионовой кислоты - ибупрофен, кетопрофен и др.;

г) производные фенилуксусной кислоты - диклофенак и др.;

д) производные индолуксусной кислоты - индометацин и др.;

е) производные бензотиазина - пироксикам и др.

2. Избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 - мелоксикам и др.

Б. Ненаркотические анальгетики различного механизма дей­ствия.

I. Стимуляторы « 2 -пресинаптических рецепторов - клонидин и др.

II. Противосудорожные ЛС с анальгетической активностью - дифенин, карбамазепин и др.

III. Антидепрессанты с анальгетической активностью - амитриптилин и др.

IV. Антагонисты возбуждающих аминокислот - кетамин и др.

V. Блокаторы Н 1 -гистаминовых рецепторов - дипразин и др.

VI. Стимуляторы ГАМК-рецепторов - баклофен и др.

Далее будут рассмотрены механизмы анальгетического действия ЛС из группы анальгетиков-антипиретиков и нестероидных про­тивовоспалительных препаратов. Механизмы анальгетического дей­ствия психотропных, антигистаминных и гипотензивных ЛС при­ведены в соответствующих главах учебника.

Анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспали­тельные ЛС обладают широким спектром фармакологической ак­тивности, включающим, как минимум, анальгезирующее, проти­вовоспалительное и жаропонижающее действие. Кроме того, не­которые из них, например ацетилсалициловая кислота, обладают выраженной антиагрегационной активностью.

История применения этой группы ЛС, так же как и наркоти­ческих анальгетиков, уходит корнями в далекое прошлое. Более 3 тыс. лет до н.э. в Древнем Египте использовали высушенные листья растения мирты для уменьшения болей в пояснице. Гип­пократ применял сок и кору ивы для лечения лихорадки. В 1828 г. немецкий врач Д. Бюхнер (D. Buchner) впервые выделил из коры ивы кристаллы салицилата, а в 1898 г. фирма Bayer начала ком­мерческое производство ацетилсалициловой кислоты. В России ацетилсалициловую кислоту для лечения «острого сочлененного ревматизма» впервые использовал еще в середине XIX в.

С. П. Бот­кин.

Однако механизм анальгетического, противовоспалительного и жаропонижающего действия салицилатов и других Л С этой груп­пы был открыт лишь в 1971 г. Дж. Ване (J.Vane). Было доказано, что в основе механизма действия этой группы препаратов ле­жит способность препаратов блокировать синтез одного из ос­новных ферментов, обусловливающих метаболизм арахидоновой кислоты - циклооксигеназы.

Арахидоновая кислота относится к группе полиненасыщенных неза­менимых (эссенциальных) жирных кислот и содержит в своей молекуле 20 атомов углерода. Продукты ее метаболизма и медицинской литературе называют эйкозаноидами (от греч. eicosa ~ двадцать). Арахидоновая кис­лота входит в состав мембранных фосфолипидов, являющихся состав­ной частью клеточных мембран (см. Т. 1. с. 22). Продукты ее метаболизма - простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены - явля­ются высокоактивными биологическими соединениями, играющими важную роль в ауторегуляции различных физиологических процессов. Простагландины, например, принимают участие в регуляции процессов свер­тывания крови, овуляции, беременности, костного метаболизма, сосу­дистого тонуса, функции почек и ЖКТ и т.д. Кроме того, они играют важную роль в развитии такой важной защитно-приспособительной ре­акции организма, как воспаление (защитно-приспособительная реак­ция организма на действие патологических раздражителей, проявля­ющаяся развитием на месте повреждения ткани изменением кровообра­щения, повышенной сосудистой проницаемостью, болью, пролифера­цией - увеличением числа - клеток и т.д.).

Эйкозаноиды в отличие от гормонов и нейромедиаторов в клетке не накапливаются, а синтезируются в ответ на различные физиологические и/или патологические раздражители (гормоны, медиаторы, поврежде­ние клетки и т.д.), быстро метаболизируются и превращаются в биоло­гически неактивные соединения. Следует отметить, что хотя многие клетки организма в той или иной степени обладают способностью синтезиро­вать эйкозаноиды, их специфические формы (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и т.д.) образуются в клетках определенных ти­пов. Так, например, эйкозаноиды, стимулирующие агрегацию тромбо­цитов, - тромбоксаны (TхA 2), синтезируются в основном тромбоцита­ми, а простагландины, принимающие участие в регуляции сосудистого тонуса (ПГЕ и др.) - эндотелиальными клетками сосудов.

Простагландины. так же как и некоторые другие метаболиты арахидоновой кислоты в отличие err гормонов, которые оказывают различные системные эффекты, не синтезируются в специализированных эндо­кринных органах, а вырабатываются многими клетками организма и от­носятся к важнейшим паракринным медиаторам (биологически актив­ные вещества, вырабатываемые в организме и влияющие на функции вырабатывающих их и/или расположенных рядом клеток (см. Т. I, с. 479).

Эти биологически активные вещества в отличие от гормонов практиче­ски не переносятся ГОКОМ крови или лимфы из мест их секреции. В тех случаях, когда паракринные медиаторы изменяют активность секретирующих их клеток, их называют ауток/шнньши медиаторами, или аутокринными гормонами).

Арахидоновая кислота в организме может метаболизироваться раз­личными путями, в каждом из которых роль катализаторов (вещество, ускоряющее в данном случае биохимическую реакцию, но непосред­ственно в ней не участвующее) выполняют строго определенные фер­менты. В том случае, если в качестве катализатора выступает фермент циклооксигеназа, то в результате метаболизма арахидоновой кислоты об­разуются такие биологически активные вещества, как простагландины, простациклины и тромбоксаны. В настоящее время известно, как мини­мум, два основых типа фермента циклооксигеназы - циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2).

Циклооксигеназа-1 обеспечивает в организме синтез из арахидоновой кислоты простагландинов, регулирующих физиологическую активность клеток, например, простагландинов, регулирующих сосудистый тонус, агрегацию тромбоцитов, целостность слизистой оболочки ЖКТ и т.д.

Циклооксигеназа-2 активируется в организме при наличии клеточно­го повреждения и инициирует синтез простагландинов, принимающих участие в воспалительной реакции организма, т.е. простагландинов, вызывающих гиперальгезию (от греч. hyper - сверх, algesis - ощущение боли - повышенная болевая чувствительность к химическим и механи­ческим раздражителям), лихорадку, воспаление, пролиферацию тка­ней и т.д. Образовавшиеся под влиянием ЦОГ-2 простагландины серии ПГЕ 2 и ПГF 2а, рассматривают как наиболее активные медиаторы воспа­ления.

Именно с их образованием связано повышение чувствительности болевых рецепторов к альгогенным (вызывающим боль) эндогенным биологически активным веществам - брадикинину, гистамину и т.д. Кроме того, в настоящее время имеются данные о том, что в ЦНС и на клеточных мембранах периферических органов, а также чувствитель­ных нервных окончаний находитяся специализированные простагландиновые рецепторы (ПГ-рецепторы).

Расположенные на клеточных мембранах нервных клеток простагландиновые рецепторы, по своей функциональной активности в отли­чие от опиоидных рецепторов оказывают на соответствующие нейроны не тормозное, а активирующее влияние, т.е. усиливают и облегчают проведение болевых импульсов.

Полагают, что простагландиновые рецепторы относятся к рецепто­рам I типа, т.е. реализуют свои эффекты посредством активации специ­ализированных сигнальных G-белков. В зависимости от особенностей стро­ения рецептора и вида простагландинов или тромбоксанов, взаимодей­ствие с ними активизирует и различные G-белки. Так, например, простациклин ПГ1 2 при взаимодействии с простациклиновым рецептором, расположенным на клеточной мембране тромбоцитов, активирует спе­циализированные сигнальные G s -белки, в результате повышается активность фермента аденилатциклазы и к тромбоцитах повышается кон­центрация вторичного мессенджера цАМФ. В свою очередь цАМФ вызы­вает повышение содержания в тромбоцитах ионов Са 2+ , что реализуется в подавлении агрегационной способности тромбоцитов. Тромбоксан ТхА 2 , взаимодействуя с соответствующим рецептором, расположенным на клеточной мембране тромбоците, активизирует специализированные сиг­нальные G q -белки, что в конечном итоге приводит к увеличению содержа­ния в клетке другого вторичного мессенджера - инозитол-1,4.5-трифосфата (ИТФ). Последний способствует уменьшению содержания в тромбо­цитах ионов Са 2+ и, следовательно, повышению их агрегационной ак­тивности. Помимо участия в формировании гипералгезии простагландины ПГЕ 2 и ПГF 2а, влияют на расширение сосудов, повышение проница­емости их стенок, т.е. развитие отека ткани и, соответственно, повыше­ние внутритканевого давления. Это способствует растяжению тканей и, следовательно, стимуляции болевых рецепторов.

Необходимо отметить, что образовавшиеся простагландины облада­ют способностью стимулировать активность ЦОГ-2, что влечет за собой усиление метаболизма арахидоновой кислоты и образование еще боль­шего количества медиаторов воспаления.

Механизмы действия анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных ЛС в настоящее время во многом обусловлены способностью препаратов блокировать активность фермента циклооксигеназы и тем самым препятствовать образо­ванию медиаторов воспаления, т.е. простагландинов.

Вместе с тем, несмотря на то, что в основе механизма действия всех ЛС этой группы лежит их способность подавлять активность фермента циклооксигеназы, интенсивность, а иногда и спектр фармакологической активности этих препаратов неодинаков.

Так, например, нестероидное противовоспалительное ЛС кеторолак по своей анальгетической активности близок к морфину, тогда как ацетилсалициловая кислота в 10 раз слабее; анальгетик-антипиретик парацетамол в терапевтических дозах практически не обладает противовоспалительным действием и т.д.

Механизм анестезирующего действия. Механизм действия ЛС дан­ной группы во многом связан с их способностью блокировать ак­тивность фермента ЦОГ-2 и, следовательно, тормозить образова­ние простагландинов. Блокада образования простагландинов, с од­ной стороны, тормозит их облегчающее влияние на проведение болевых импульсов в ЦНС, а с другой - устраняет их возбужда­ющее влияние на чувствительные нервные окончания, располо­женные в периферических тканях. Немаловажный вклад в анальгезирующее действие вносит способность препаратов уменьшать отек воспаленных тканей, в результате уменьшается их растяжение, что также является источником боли.

Вместе с тем в настоящее время имеются данные о том, что влияние ЛС этой группы на центральные механизмы боли может быть связано не только с подавлением синтеза простагландинов, но и обусловлено их способностью активировать спиналь­ные антиноцицептивные процессы путем стимуляции образова­ния эндогенных опиоидных пептидов, например энкефалинов. Так, доказано, что антагонист опиоидных рецепторов налоксон блокирует спинальное анальгезирующее действие нестероидных противовоспалительных средств.

По интенсивности анальгезирующей активности анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные ЛС можно расположить следующим образом: кеторолак (максимальная анальгезирующая активность) > диклофенак > индометацин > метамизол натрия > пироксикам > ибупрофен > фенилбутазон > па­рацетамол > ацетилсалициловая кислота > кетопрофен.

Механизм противовоспалительного действия. Механизм действия ЛС этой группы также обусловлен их способностью блокировать активность фермента ЦОҐ-2 и, следовательно, подавлять образо­вание простагландинов. Поскольку простагландины, в частности ПГЕ 2 и ПГF 2а, в настоящее время рассматривают как наиболее важные аутокринные и паракринные медиаторы воспаления, то естественно, что блокада образования ЦОГ играет весьма суще­ственную роль в патогенетической терапии как острых, так и хро­нических воспалительных процессов. Блокируя образование ЦОГ и, следовательно, аутокринных и паракринных медиаторов вос­паления, нестероидные противовоспалительные ЛС оказывают многофакторное фармакотерапевтическое воздействие на течение этого патологического процесса:

Понижают проницаемость сосудистой стенки и тем самым уменьшают отек тканей. Противоотечное действие препаратов спо­собствует уменьшению сдавления капилляров, что в свою очередь улучшает микроциркуляцию в очаге воспаления и тем самым, с одной стороны, улучшает трофику тканей, а с другой, - облег­чает удаление из тканей токсических продуктов метаболизма;

Препятствуют перекисному окислению липидов и накопле­нию в очаге воспаления свободных радикалов кислорода, кото­рые. как известно, оказывают повреждающее воздействие на кле­точные мембраны и тем самым способствуют прогрессированию воспалительной реакции;

Ослабляют или подавляют угнетающее влияние простаглан­динов на активность Т-лимфоцитов - естественных клеток-кил­леров (от англ. natural kilter cell, NК cell - клетки-убийцы - вид Т-лимфоцитов, способных уничтожать в организме чужеродные повреждающие клетки, например бактериальные клетки, вирусы и т.д. На наружной мембране естественных клеток-киллеров на­ходятся специфические рецепторы, которые возбуждаются толь­ко при встрече с чужеродным белком, что позволяет им строго дифференцировать белки собственных тканей и чужеродные белки. Клетки-киллеры содержат специализированные ферменты, ко­торые при возбуждении рецепторов выделяются и «убивают» чу­жеродную клетку; см. Т. 2, с. 181), таким образом, нестероидные нроти воспалительные ЛС поддерживают эндогенные механизмы, обусловливающие борьбу организма с инфекцией и/или другими факторами, вызывающими воспаление;

Препятствуют повышенному образованию (гиперпродукции) цитокинов (биологически активные гормоноподобные вещества, обладающие способностью обеспечивать взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем; см. Т. 2, с 182), накопление которых в очаге воспаления может вызывать повреждение тканей, провоцировать повышение температуры тела и т.д.;

Уменьшают отек и деструкцию (разрушение) соединительной ткани, находящейся в очаге воспаления. Способность нестероид­ных противовоспалительных ЛС уменьшать отек соединительной ткани, в частности ткани суставов, обусловливает их широкое при­менение для лечения различных, в том числе и ревматических, воспалительных заболеваний суставов и/или суставных сумок.

В последние голы было доказано, что определенный вклад в противовоспалительное действие нестероидных противовоспали­тельных ЛС связан со способностью препаратов проникать в фос­фолипидный бислой мембран иммунокомпетентных клеток, на­пример лимфоцитов, и предотвращать их активизацию на ранних стадиях воспаления, т.е. блокировать иммунозависимый компо­нент воспалительной реакции. Этот эффект нестероидных проти­вовоспалительных лекарств не связан с их способностью блокиро­вать образование ЦОГ-2.

По интенсивности противовоспалительного действия анальге­тики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные ЛС можно распределить следующим образом: индометацин (макси­мальное противовоспалительное действие) > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > фенилбутазон > ибупрофен > метамизол натрии > ацетилсалициловая кислота.

Механизм жаропонижающего действия. Механизм действия анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалитель­ных препаратов. Согласно современным представлениям лихорад­ка (гипертермический синдром) возникает вследствие поступле­ния бактериальных токсинов в кровеносную систему мозга, что влечет за собой активизацию фермента ЦОГ-2 в эндотелии сосу­дов мозга и, следовательно, образование простагландинов, обла­дающих пирогенной (от греч. руr - огонь, жар. genes - порожда­ющий - вызывающий повышение температуры) активностью. Наибольшей пирогенной активностью обладает простагландин ПГЕ 2 . Повышение концентрации пирогенных простагландинов в кровяном русле и, соответственно, в спинномозговой жидкости (ликворе), омывающей гипоталамические центры терморегуляции, влечет та собой активацию простагландиновых рецепторов, рас­положенных на клеточных мембранах нейронов этих центров, что в свою очередь через систему специализированных сигнальных G s -белков вызывает активацию в них фермента аденилатциклазы и, следовательно, увеличение содержания в нейронах вторичного мессенджера - цАМФ. Увеличение содержания в нейронах тер­морегуляторних центров цАМФ способствует нарушению их нор­мальной функциональной активности, что на уровне целого орга­низма реализуется в виде повышения температуры тела.

Жаропонижающее действие анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных ЛС обусловлено их способ­ностью блокировать гиперпродукцию ЦОГ-2 в эндотелиальных клетках сосудов головною мозга, кровоснабжающих гипоталами­ческие центры терморегуляции. Блокада образования ЦОГ-2 в эндотелии этих сосудов влечет за собой уменьшение продукции простагландина ПГЕ 2 , и тем самым подавляет его непосредствен­ное активирующее влияние на эти центры. Анальгетики-антипи­ретики и нестероидные противовоспалительные ЛС на нормаль­ную температуру тела практически не влияют.

По интенсивности жаропонижающего действия анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные ЛС можно расположить следующим образом: диклофенак (максимальное жаропонижающее действие) > пироксикам > метамизол на­трия > индометацин > ибупрофен > фенилбутазон > парацетамол или ацетилсалициловая кислота.

Подавляющее большинство анальгетиков-антипиретиков и не­стероидных противовоспалительных ЛС является неизбирательны­ми блокаторами ЦОГ, т.е. блокируют ЦОГ-1, регулирующую фи­зиологическую активность клеток, и ЦОГ-2, активирующуюся при наличии клеточного повреждения. Подавлением активности ЦОГ-1 во многом обусловлены побочные эффекты анальгетиков-анти­пиретиков и нестероидных противовоспалительных ЛС, в частно­сти их ульцерогенное (от лат. ulcus - язва, греч. genes - порожда­ющий - способное вызывать изъязвление) действие в отноше­нии слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки. Такое повреждающее действие ЛС этой группы обусловлено тем, что в нормальных физиологических условиях под влиянием ЦОГ-1 в слизистой оболочке желудка происходит синтез простагландинов, выполняющих гастропротективные функции, - снижающих синтез соляной кислоты, усиливающих секрецию слизи, улучша­ющих микроциркуляцию и т.д. (см. Т. 1, с. 480). Подавление актив­ности ЦОГ-1 влечет за собой торможение синтеза в слизистой желудка простагландинов, обладающих гастропотективным (за­щищающим слизистую оболочку желудка) действием, вследствие чего повышается кислотность желудочного сока, нарушается синтез защитных мукополисахаридов, понижаются регенеративные воз­можности слизистой оболочки, что может повлечь за собой об­разование язвенного дефекта слизистой. Помимо этого некото­рые ЛС этой группы, например ацетилсалициловая кислота, об­ладают прямым раздражающим действием на слизистую оболоч­ку ЖКТ.

По способности анальгетиков-антипиретиков и нестероидных 11 роти во вое п ал ит ел ы і ых ЛС оказывать ульцерогенное действие их можно расположить следующим образом: индометаиин (максималь­ное ульцерогенное действие) > ацетилсалициловая кислота > фенилбутазон > иирокеикам > метамизол натрия > диклофенак > > ибупрофен.

Характеристика отдельных групп анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных ЛС

Анальгетики-антипиретики, производные парааминофенола. Па­рацетамол (син.: панадол) - обладает умеренной обезболивающей и жаропонижающей активностью и относится к неизбирательным ингибиторам ЦОГ. В отличие от большинства препаратов этой груп­пы парацетамол блокирует только ЦОГ, регулирующую синтез простагландинов в ЦНС. на активность ЦОГ в периферических тканях практически не влияет, чем и объясняется отсутствие у препарата противовоспалительного действия. Такое избиратель­ное влияние парацетамола на ЦОГ, регулирующую образование простагландинов в ЦНС, позволило некоторым авторам выска­зать предположение о наличии в ЦНС особого типа циклооксиге­назы - ЦОГ-3, активность которой избирательна и подавляет па­рацетамол.

В клинической практике парацетамол применяют для купиро­вания болей слабой и умеренной интенсивности (головная, зуб­ная боль, мигрень, боль в спине, артралгия - суставная боль, невралгия - боль по ходу нерва или его ветвей, альгоменорея - болезненные менструации и т.д.), лихорадочного синдрома при простудных заболеваниях. Как правило, препарат хорошо перено­сится.

Ввиду того что парацетамол практически не влияет на актив­ность ЦОГ в периферических тканях, он не оказывает поврежда­ющего действия на слизистую оболочку желудка, т.е. не проявля­ет ульцерогенную активность. По этой же причине препарат не обладает антиагрегационным действием, т.е. не влияет на агрегационную способность тромбоцитов.

Анальгетики-антипиретики производные пиразолона. Препа­рат метамизол натрия (син.: анальгин) относится к неизбиратель­ным ингибиторам ЦОГ, поэтому обладает анальгетической, про­тивовоспалительной и жаропонижающей активностью.

По интенсивности аналгезирующего действия метамизол на­трия несколько превосходит парацетамол. Полагают, что в основе аналгезирующего действия препарата лежит, с одной стороны, его способность блокировать образование ЦОГ, а с другой, - стимулировать в ЦНС высвобождение эндогенных опиатов - эндорфинов, т.е. активизировать антиноцицептивную систему орга­низма.

В отличие от парацетамола, который применяют per os, мета­мизол натрия применяют и парентерально - внутримышечно и внутривенно, что позволяет быстро создавать высокие концент­рации препарата в плазме крови.

В клинической практике метамизол натрия используют для купирования интенсивного и средневыраженного болевого синд­рома при радикулитах, невралгиях, миозитах и других заболева­ниях, а также для понижения температуры тела при различных лихорадочных состояниях. Однако необходимо отметить, что в слу­чае применения препарата, особенно длительном, возможно угне­тение кроветворения (гранулоцитопения - уменьшение содержа­ния гранулоцитов/лимфоцитов, в цитоплазме которых при окра­шивании выявляется зернистость - эозинофилы, базофилы, ней­трофилы, агранулоцитоз - отсутствие гранулоцитов в крови), в силу чего у пациентов, длительно принимающих метамизол на­трия, необходимо периодически исследовать картину крови.

Метамизол натрия входит в состав комбинированного препа­рата баралгин, который помимо анальгетической обладает выра­женной спазмолитической активностью. Применяют баралгин для купирования почечно-печеночных колик, острых приступов миг­рени, болезненной дисменорее и т.д.

Анальгетики-антипиретики - производные альфа-аминокето­нов. Кеторолак (син.: кеторол) относится к неизбирательным ингибиторам ЦОГ, поэтому обладает анальгетической, проти­вовоспалительной и слабой жаропонижающей активностью. По интенсивности аналгезирующего действия кеторолак не уступа­ет наркотическим анальгетикам, поэтому в клинике его исполь­зуют в ситуациях, традиционно требующих применения нарко­тических ЛС, - при послеоперационном болевом синдроме, бо­левом синдроме при вывихах, переломах костей и повреждении мягких тканей, болевом синдроме при онкологических заболе­ваниях и т.д.

Кеторолак в отличие от наркотических анальгетиков не вы­зывает лекарственной зависимости, не угнетает дыхание, но из-за наличия антиагрегационных свойств может вызывать кровоте­чения и замедлять время свертывания крови.

Для лечения хронического болевого синдрома это ЛС не ис­пользуется, так как при длительном применении (более 7 дней при внутривенном или внутримышечном введении) резко увеличивается риск развития желудочно-кишечных кровотечений. Ввиду выраженного ульцерогенного действия противопоказано совместное назначение кеторолака с нестероидными противо­воспалительными ЛС и другими, обладающими ульцерогенным действием ЛС.

Нестероидные противовоспалительные ЛС из группы салицилатов. Салицилаты относятся к группе неизбирательных ингибито­ров ЦОГ. Эти ЛС впервые были выделены из коры белой ивы - Salix alba L., сем. ивовых - Salicaceae, откуда и произошло их название. Салицилаты (натрия салицилат, салициламид, метилсалицилат и др.) ранее достаточно широко применяли в клиничес­кой практике в качестве анальгетических, противовоспалитель­ных и жаропонижающих ЛС. Однако в настоящее время наиболее широко используют другой представитель салицилатов - ацетил­салициловую кислоту.

Ацетилсалициловая кислота (син.: аспирин), наряду с витамин­ными препаратами, является одним из наиболее распространен­ных ЛС. Во всем мире ежегодно производится до 40 тыс. т ацетилсалициловой кислоты. Нетрудно подсчитать, что это составляет н среднем 120 млрд таблеток или 2 - 3 таблетки в неделю на каждо­го жителя Земли.

Спектр фармакологической активности ацетилсалициловой кислоты помимо анальгетического жаропонижающего и противо­воспалительного действия, включает в себя и мощное антиагрегационное действие. Кроме того, ацетилсалициловая кислота суще­ственно влияет на функциональную активность различных орга­нов и тканей организма:

В больших дозах препарат стимулирует дыхание (за счет спо­собности препарата повышать образование углекислоты в тканях, а также прямого возбуждающего действия на дыхательный центр). Следует подчеркнуть, что увеличение частоты и амплитуды дыха­ния может привести к развитию респираторного (дыхательного) алкалоза (от лат. alcali - щелочь - сдвиг кислотно-щелочного равновесия организма, характеризующийся ненормально высо­ким содержанием щелочи в жидкостях и тканях организма);

В больших дозах препарат может стимулировать выделение из гипофиза адренокортикотропного гормона и тем самым активизи­ровать функциональную активность коркового вещества надпочеч­ников. т.е. инициировать выделение кортикостероидов (см. Т. 1, с. 446);

В больших дозах ацетилсалициловая кислота может стимули­ровать в организме катаболические процессы, т.е. стимулировать распад белков, жиров и т.д.;

Ацетилсалициловая кислота может оказывать определенное желчегонное действие; изменять скорость экскреции (выделения) почками мочевой кислоты и т.д.

Вместе с тем все перечисленные эффекты ацетилсалициловой кислоты существенного клинического значения не имеют.

Исторически в течение многих лет в клинической практике ацетилсалициловую кислоту применяют для купирования болево­го синдрома слабой и средней интенсивности, лечения лихора­дочного состояния при различных инфекционных и воспалитель­ных заболеваниях, длительной терапии ревматизма, ревматоид­ных полиартритов и т.д.

Однако в настоящее время ацетилсалициловую кислоту наибо­лее широко используют в клинической практике в качестве мощ­ного антиагреганта - ЛС, понижающего агрегационную способ­ность тромбоцитов. В основе антиагрегационного действия ацетил­салициловой кислоты лежит способность препарата необратимо блокировать ЦОГ в тромбоцитах и тем самым препятствовать син­тезу в тромбоцитах тромбоксана A 2 (TxA 2) - продукта метаболиз­ма арахидоновой кислоты, резко повышающего агрегационную способность тромбоцитов. Доказано, что даже однократный при­ем ацетилсалициловой кислоты клинически значимо снижает агрегационную способность тромбоцитов. Восстановление агрегационной способности происходит лишь по мере образования новых тромбоцитов.

Этот эффект достигается от приема небольших лоз препарата (50 - 375 мг). Поэтому в настоящее время разработаны специаль­ные лекарственные формы ацетилсалициловой кислоты, содер­жащие в одной таблетке малые дозы препарата, например, тром­бо АСС или аспирин кардио. В качестве антиагреганта ацетилсали­циловую кислоту применяют для профилактики развития острого инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией; для профилактики повторного инфаркта миокарда, тромбозов и эмболий при операциях на сосудах (в том числе и коронарных), преходящих нарушений мозгового кровообращения и т.д. (см. Т. 2. с. 172).

Следует помнить, что помимо ульцерогенного действия, т.е. возможности изъязвления слизистой оболочки желудка и двенад­цатиперстной кишки и последующего развития кровотечений, обусловленного нарушением синтеза простагландинов в слизи­стой оболочке ЖК.Т, длительное применение салицилатов может вызвать и другие побочные эффекты.

Так, например, на фоне приема ацетилсалициловой кислоты могут развиться аллергические риниты, конъюнктивиты, систем­ная «аспириновая» триада - сочетание бронхиальной астмы и рецидивирующий полипоз носа и околоносовых пазух. При дли­тельном приеме ацетилсалициловой кислоты возможно разви­тие «салицилизма» - хронического отравления салицилатами - головокружение, шум в ушах, ослабление слуха, расстройство зрения, общее недомогание, лихорадка и т.д.

В случае интоксикации (отравления) ацетилсалициловой кис­лотой, особенно у детей, возможно развитие дыхания Куссмауля (патологический тип дыхания, характеризующийся редкими, равномерными, глубокими, шумными вдохами и усиленным выдохом.

Этот тип дыхания обычно наблюдается у больных, находя­щихся в крайне тяжелом состоянии), возникает респиратор­ный алколоз, который затем сменяется метаболическим анидозом (от дат. acidum - кислота - сдвиг кислотно-щелочного рав­новесия организма, характеризуется ненормально высоким со­держанием кислоты в жидкостях и тканях организма), развива­ющимся из-за торможения ацетилсалициловой кислотой цикла Кребса (заключительный этап окисления углеводов, жиров и белков, в результате которого происходит полное окисление уксусной кислоты с образованием энергии в виде АТФ и угле­кислого газа и воды).

Кроме того, в последнее время доказана взаимосвязь между приемом ацетилсалициловой кислоты детьми, страдающими ви­русными инфекциями, и возникновением синдрома Рейс. Это сочетанное заболевание головного мозга и печени у детей ранне­го возраста, получавших лечение ацетилсалициловой кислотой, которое характеризуется появлением через несколько дней после перенесенного инфекционного заболевания верхних дыхательных путей резкого подъема температуры с присоединением судорож­ного синдрома, рвоты кровью, резкого увеличения печени. Дан­ное состояние часто (80 - 85%) заканчивается смертью ребенка. Поэтому следует избегать назначения детям ацетилсалициловой кис­лоты в качестве жаропонижающего средства на фоне инфекцион­ных заболеваний (ветряная оспа, грипп, острые вирусные заболе­вания верхних дыхательных путей).

Нестероидные противовоспалительные ЛС - производные пиразолидиндиона. Фенилбутазон (син.: бутадион) относится к не­избирательным ингибиторам ЦОГ. поэтому обладает противовос­палительным, аналгезируюшим и жаропонижающим действием, и по активности превосходит ацетилсалициловую кислоту. Применяют препарат для лечения артритов, в том числе и ревмато­идных, спондилезов (заболеваний связочного аппарата и сустав­ных поверхностей позвоночника), тендовагинитов (воспаления синовиальной оболочки сухожильного влагалища), бурситов (вос­паления суставной сумки), воспалительных синдромов различно­го генеза и т.д.

Кроме того, имеются данные о том, что препарат эффективен в комплексной терапии малой хореи (хорея малая, син.: пляска святого Витта - заболевание ЦНС ревматической этиологии, ха­рактеризующееся непроизвольными сокращениями скелетной мускулатуры, нарушением психики и т.д.).

Следует помнить, что длительный прием препарата может выз­вать поражение слизистой оболочки желудка, угнетение крове­творения, способствовать задержке жидкости в организме.

Нестероидные противовоспалительные ЛС - производные индол-уксусной кислоты. Индометацин (син.: метиндол) относится к не­избирательным ингибиторам ЦОГ. Препарат является одним из наиболее эффективных нестероидных противовоспалительных Л С, обладающих выраженной анальгетической и противовоспалитель­ной активностью. Индометацин эффективен при лечении воспа­лительных процессов, сопровождающихся дегенеративными из­менениями в суставах, в том числе и позвоночника. В настоящее время некоторые авторы рассматривают индометацин как препа­рат выбора при ревматоидном артрите.

Применяют индометацин для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита (анкилозирующий спондило­артрит, или болезнь Бехтерева, - заболевание, характеризующе­еся поражением суставно-связочного аппарата позвоночника с параллельным вовлечением в процесс сердца, аорты, почек, име­ющее тенденцию к длительному прогрессирующему течению), ос­теоартроза (воспаления сустава, сопровождающегося поражени­ем суставных концов сочленяющихся костей), тендитов (дистро­фии ткани сухожилия, сопровождающейся выраженным воспале­нием), синовита (воспаления синовиальной оболочки сустава), острого подагрического артрита, реактивных артритов и т.д.

Необходимо помнить, что на фоне лечения индометацином велик риск развития поражений слизистой оболочки желудка и кишечника, что может повлечь за собой массивное кровотечение из изъязвленной поверхности.

Нестероидные противовоспалительные ЛС - производные фе­нил уксусной кислоты. Диклофенак (син.: вольтарен, ортофен) яв­ляется неизбирательным ингибитором ЦОГ. Препарат обладает выраженной противовоспалительной, анальгезирующей, жаропо­нижающей и антиагрегационной активностью. Многие специали­сты рассматривают диклофенак как наиболее эффективное несте­роидное противовоспалительное ЛС. В отличие от большинства противовоспалительных препаратов диклофенак хорошо перено­сится и относительно редко, даже при длительном применении, вызывает ульцерогенные поражения ЖКТ. а также другие побоч­ные эффекты, свойственные этой группе ЛС.

При воспалительном процессе, возникшем в послеоперацион­ном периоде или после травм, препарат быстро уменьшает как спонтанную боль, гак и боль при движении, уменьшает воспали­тельный отек на месте раны. При воспалительных заболеваниях суставов ослабляет боли как в состоянии покоя, так и при движе­нии, уменьшает отек суставов, улучшает их функциональную спо­собность. При курсовом применении у пациентов, страдающих

полиартритом (одновременно или последовательно возникающее воспаление нескольких суставов), концентрация диклофенака в синовиальной жидкости и синовиальной ткани выше, чем в плаз­ме крови. Необходимо отметить, что по противовоспалительной активности диклофенак превосходит ацетилсалициловую кисло­ту, фенилбутазон и другие ЛС этой группы. Помимо этого имеют­ся данные о том, что диклофенак у пациентов, страдающих вос­палительными заболеваниями суставов, но интенсивности про­тивовоспалительного эффекта и переносимости превосходит и индометацин. У пациентов, страдающих ревматизмом и анкилозирующим спондилоартритом (болезнью Бехтерева), диклофенак по эффективности близок к преднизолону (см. Т. I, с. 455).

В клинической практике диклофенак применяют для лечения различных воспалительных заболеваний суставов, в том числе и ревматической этиологии, воспалительных заболеваний мягких тканей, лечения посттравматических болевых синдромов, купи­рования болевого синдрома при печеночной и почечной колике, аднексите (воспалительном заболевании придатков матки - яич­ников и маточных труб), невралгии, миалгии, послеоперацион­ного болевого синдрома и т.д.

Нестероидные противовоспалительные ЛС - избирательные ингибиторы циклооксигеназы. Все приведенные выше нестероид­ные противовоспалительные ЛС являются неизбирательными ин­гибиторами ЦОГ, т.е. в той или иной степени блокируют актив­ность ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Как уже было отмечено выше, ЦОГ-1 об­разуется в организме в нормальных условиях и контролирует об­разование простагландинов, принимающих участие в регуляции физиологических процессов, в частности простагландинов, обла­дающих гастропротективным (защищающим слизистую оболочку желудка) действием. Естественно, что ЛС, блокируя активность ЦОГ-1 (наиболее активны в этом отношении ацетилсалициловая кислота и индометацин), подавляют синтез в слизистой оболочке желудка простагландинов, обладающих гастропротективной ак­тивностью, и тем самым инициируют ее изъязвление. Помимо этого блокада ЦОГ-1 блокирует образование тромбоксана А 2 (ТхА 2) в клеточных мембранах тромбоцитов и тем самым подавляет их агрегационную способность, что также может привести к развитию кровотечений. Поэтому в настоящее время в клиническую прак­тику внедрены избирательные ингибиторы фермента ЦОГ-2. Осо­бенность действия этих ЛС заключается в способности препаратов избирательно подавлять активность ЦОГ-2, образующейся в оча­ге воспаления. На активность фермента ЦОГ-1 эти ЛС влияют не­значительно и. следовательно, в существенной мере лишены тех побочных эффектов, которые свойственны неизбирательным инги­биторам ЦОГ. Представителем избирательных ингибиторов ЦОГ-2 является препарат мелоксикам.

Мелоксикам обладает выраженной противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активностью. Применяют препарат для лечения ревматоидного артрита, остеоартритов, ар­трозов и других воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, сопровождающихся выраженным болевым синдромом. Препарат, как правило, хорошо переносится больными, однако следует учитывать тот факт, что у особенно чувствительных боль­ных, а также в случае применения мелоксикама в высоких дозах возможно развитие тошноты, рвоты, диареи, мигрени, гастродуо­денальных язв и повреждающего действия на сердце.

Ненаркотические анальгетики способны понижать активность фермента, вызывающего болевые ощущения. Большинство препаратов также способно оказывать противоотечный эффект. После приема ненаркотических энергетиков сосуды расширяются, что приводит к увеличению теплоотдачи. А это значит, что при приеме анальгетиков может немного понижаться температура тела. Некоторые из них используются именно в качестве жаропонижающих средств.

Наиболее популярные ненаркотические анальгетики препараты собраны в список ниже:

1. Анальгин – первый медикамент, который приходит на ум при упоминании анальгетиков. Он относится к числу производных пиразолона и характеризуется быстрой растворимостью.

2. Парацетамол – жаропонижающий анальгетик. Его состав практически нетоксичен. Парацетамол помогает эффективно понижать температуру и спасать от головных болей.

3. Пирамидон – сильный анальгетик ненаркотический, который назначается обыкновенно при ревматических болях.

4. Цитрамон и аспирин – еще одна пара известных анальгетиков. Средства помогают избавиться от головных болей разного происхождения, в том числе при давлении.

5. Ибупрофен – сильное обезболивающее средство, которое может усмирить боль любого характера.

Аскафен, Асфен, Бутадион, Фенацетин, Индометацин, Напроксен – все это ненаркотические анальгетики, и список их можно продолжать еще долго.

Назвать самый сильный ненаркотический анальгетик непросто. Каждый подбирает для себя «дежурный» анальгетик в зависимости от особенностей организма: некоторым, чтобы избавиться от головной боли, достаточно будет таблетки аспирина, другим же спасаться приходиться чем-то не слабее ибупрофена.

Главное – не увлечься. Одно дело, если анальгетики пьются раз в пятилетку «по особому случаю», и совсем другое – когда таблетки глотаются ежедневно. Специалист наверняка сумеет подсказать более безопасный вариант решения проблемы, ну, или поможет подобрать самый подходящий анальгетик.

Ненаркотические анальгетики

Ненаркотические анальгетики - средства, снижающие восприятие боли без заметного нарушения других функций центральной нервной системы и лишенные (в отличие от наркотических анальгетиков) психотропного действия (а значит, и наркогенности), угнетающего влияния на нервные центры, что позволяет их применять более широко и длительно. Однако их обезболивающее действие существенно слабее, а при болях травматического и висцерального характера они практически неэффективны.

Помимо анальгетического эффекта, препараты этой группы обладают жаропонижающим и противовоспалительным действием, многие в терапевтических дозах снижают агрегацию тромбоцитов и взаимодействие иммунокомпетентных клеток. Механизм действия ненаркотических анальгетиков до конца не ясен, но предполагают, что в основе их эффекта лежит угнетение синтеза простагландинов в различных тканях. В механизме действия ненаркотических анальгетиков определенную роль играет влияние на таламические центры, которое приводит к торможению проведения болевых импульсов в коре мозга. По характеру центрального действия эти анальгетики отличаются от наркотических рядом особенностей (не влияют на способность центральной нервной системы к суммации подкорковых импульсов).

В механизме действия салицилатов важную роль играет ингибирование биосинтеза простагландинов. Они вмешиваются в разные звенья патогенетической цепи воспаления. Характерным для действия этих препаратов является стабилизирующее влияние на мембраны лизосом и, как следствие, торможение клеточной реакции на **** раздражение, комплекс антитело-антиген и высвобождение протеаз (салицилаты, индометацин, бутадион). Эти препараты предотвращают денатурацию белка и обладают антикомплементарной активностью. Ингибирование биосинтеза простагландинов ведет не только к уменьшению воспаления, но и к ослаблению альгогенного действия брадикинина. Ненаркотические анальгетики также стимулируют "ось" гипофиз-надпочечники, способствуя тем самым высвобождению кортикоидов.

Так как способность проникать в ткани неодинакова у разных препаратов, выраженность вышеперечисленных эффектов у них сильно разнится. На этом основании их подразделяют на анальгетики-антипиретики (простые анальгетики) и анальгетики-антифлогистики, или нестероидные противовоспалительные средства. Большинство препаратов представляют собой слабые кислоты, поэтому они хорошо проникают в зону воспаления, где могут концентрироваться. Элиминируются они в основном в виде неактивных метаболитов (биотрансформация в печени) с мочой, в меньшей степени - с желчью.

Анальгетический и жаропонижающий эффекты развиваются быстро; противовоспалительное и десенсибилизирующее действие - медленнее; оно требует больших доз. При этом возрастает риск развития осложнений, связанных с ингибированием синтеза простагландинов (задержка натрия, отеки, язвообразование, кровоточивость и др.), с прямым токсическим действием некоторых химических групп на ткани (угнетение кроветворения, метгемоглобинемия и др.), аллергическими и парааллергическими ("аспириновая астма", "аспириновая триада") реакциями. Во время беременности ингибиторы синтеза простагландинов могут угнетать и задерживать родовую деятельность, способствовать преждевременному закрытию артериального протока. В I триместре их обычно не назначают в связи с опасностью патогенного действия (хотя для большинства препаратов доказано на животных отсутствие тератогенности). В последние годы появляются препараты, угнетающие и циклооксигеназу (синтез простагландинов, тромбоксана, простациклина), и липооксигенез (синтез лейкотриенов), что увеличивает противовоспалительную активность, одновременно устраняя возможность параллергических реакций (вазомоторный ринит, сыпи, бронхиальная астма, "аспириновая триада")

Перспективным направлением является создание новых препаратов с относительной избирательностью в отношении различных циклооксигеназ (ингибитор тромбоксан-синтетазы ибутрин (ибуфен); ингибитор синтетазы ПГ F2-альфа тиапрофен, реже вызывающий бронхоспазм, язвы желудка и отеки, связанные с недостаточностью ПГ F2; ингибиторы ЦОГ-2 найз (нимесулид).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС ) применяют при болях и воспалении суставов и мышц, невралгиях, головных болях. Как жаропонижающие их назначают при лихорадке (температура тела выше 39 °С), для усиления антипиретического действия сочетают с сосудорасширяющими, нейролептиками и антигистаминными препаратами. Салицилаты провоцируют синдром Рея при вирусных заболеваниях у детей до 12 лет, амидопирин и индометацин могут вызывать судороги, поэтому антипиретиком выбора является парацетамол. Высокой противовоспалительной и десенсибилизирующей активностью обладают, помимо салицилатов, препараты 4-8-й групп (см. классификацию). Производные анилина лишены противовоспалительной активности, пиразолон как НПВС применяют редко, так как они угнетает кроветворение и обладает малой широтой терапевтического действия.

Противопоказаниями к применению НПВС являются аллергические и парааллергические реакции на них, язвенная болезнь желудка, заболевания кроветворной системы, I триместр беременности.

Классификация ненаркотических анальгетиков

I. Производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота (аспирин), салицилат натрия, ацелизин, салициламид, метилсалицилат. Представители этой группы характеризуются низкой токсичностью (ЛД-50 ацетилсалициловой кислоты равняется 120 г), но заметным раздражающим действием (опасность язвообразования и кровотечений). Препараты данной группы противопоказаны детям до 12 лет.

II. Производные пиразолона: анальгин (метамезол), амидопирин (аминофеназон), бутадион (фенилбутазон), антипирин (феназон). Препараты имеют малую широту терапевтического действия, угнетают кроветворение, поэтому не назначаются длительно. Анальгин ввиду хорошей водорастворимости применяется внутримышечно, подкожно и внутривенно для экстренного обезболивания и лечения гипертермии, амидопирин повышает судорожную готовность у детей младшего возраста и уменьшает диурез.

III. Производные пара-аминофенола: фенацетин и парацетамол. Представители этой группы лишены противовоспалительной активности, антиагрегантного и антиревматического действия. Практически не вызывают язвообразования, не угнетают функцию почек, не повышают судорожную активность мозга. Парацетамол является средством выбора при лечении гипертермии, особенно у детей. Фенацетин при длительном применении вызывает нефрит.

IV. Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак, селективный ингибитор ЦОГ-2 - стодолак. Индометацин является эталоном по части противовоспалительной активности (максимальная), но вмешивается в обмен медиаторов мозга (снижает уровень ГАМК) и провоцирует бессонницу, возбуждение, гипертонию, судороги, обострение психозов. Сулиндак превращается в индометацин в организме больного, имеет более длительное и замедленное действие.

V. Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен). Этот препарат редко вызывает язвообразование и применяется главным образом как противовоспалительное и противоревматическое средство.

VI. Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен, пирпрофен, тиапрофеновая кислота, кетопрофен. Ибупрофен сходен с диклофенаком; напроксен и пиропрофен дают больший противовоспалительный эффект; тиапрофен проявляет большую избирательность в подавлении синтеза ПГ F2-альфа (реже оказывает побочное действие на бронхи, желудочно-кишечный тракт и матку).

VII. Производные фенамовой (антраниловой) кислоты: мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота. Мефенамовая кислота применяется главным образом как обезболивающее и жаропонижающее средство; флуфенамовая - как противовоспалительное средство (слабый анальгетик).

VIII. Оксикамы: пироксикам, лороксикам (ксефокам), теноксикам, селективный ингибитор ЦОГ-2 мелоксикам. Препараты отличаются длительностью (12-24 ч) действия и способностью хорошо проникать в воспаленные ткани.

IX. Разные препараты. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 - набулитон, нимесулид (найз), кислота нифлумовая - по своим свойствам близки к мефенамовой кислоте; высокоактивные ингибиторы ЦОГ-2 - целекоксиб (целебрекс), виокс (дифиунизал - производное салициловой кислоты) - оказывают пролонгированное противовоспалительное и анальгезирующее действие.

Производное пирролизинкарбоксиловой кислоты - кеторолак (кеторол) - обладает выраженным анальгезирующим эффектом.

X. Разные средства, оказывающие противовоспалительное действие: димексид, мефенамина натриевая соль, желчь медицинская, битофит. Эти препараты применяются местно при болевых синдромах в ревматологии и при заболеваниях опорно-двигательного аппарата.

Чистыми антипиретиками являются производные пара-аминофенола и салициловой кислоты. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 применяют в качестве НПВС при наличии противопоказаний к применению обычных НПВС.

17сНОТВОРНЫЕ ВЕЩЕСТВА В ВЕТЕРИНАРИИ

Снотворные средства
Снотворные средства способствуют засыпанию и обеспечивают необходимую продолжительность сна.
Животные, лишенные сна, погибают на 4 - 6 сутки, тогда как без пищи могут жить 2 - 3 недели и более.
Все снотворные средства делят на 3 группы:
1. короткой продолжительности действия (обеспечивают процесс засыпания);
2. средней продолжительности действия (способствуют засыпанию и поддерживают сон в первые его часы);
3. длительного действия (обеспечивают всю продолжительность сна).
Снотворные часто используют для премедикации, усиления действия средств для наркоза, местных анестетиков и анальгетиков.

Механизм действия:
Снотворные средства оказывают угнетающе влияние на межнейронную (синаптическую) передачу в различных образованиях ЦНС (в коре головного мозга, афферентных путях). Для каждой группы снотворных средств характерна определенная локализация действия.
Препараты, обладающие снотворной активностью, классифицируют, исходя из принципа их действия и химического строения:
1. производные бензодиазепина;
2. производные барбитуровой кислоты;
3. алифатические соединения.
-Производные бензодиазепина (нитразепам, диазепам, феназепам и др.)
Основное их действие заключается в устранении психического напряжения , а наступающее успокоение способствует развитию сна.
Обладают снотворным, седативным, противосудорожным, мышечно-расслабляющим действием.
Снотворный эффект является результатом их угнетающего действия на лимбическую систему и в меньшей степени на активизирующую ретикулярную формацию ствола мозга и кору.
Релаксация мышц развивается в результате подавления полисинаптических спинальных рефлексов.
Противосудорожное действие это результат активации тормозных процессов мозга, реализуемых посредством ГАМК. При этом повышается поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала.

Производные барбитуровой кислоты.
В зависимости от силы и продолжительности действия барбитураты условно делят на 3 группы:
1. короткого действия - гексенал, тиопентал-натрия (применяют для краткосрочного наркоза);
2. средней продолжительности действия - бармамил, этаминал-натрий, циклобарбитал (снотворные). Вызывает сон продолжительностью 5 - 6 часов, в больших дозах – наркоз (у мелких животных).
3. длительного действия
Механизм действия. Барбитураты угнетают ретикулярную формацию среднего мозга, снижают возбудимость сенсорных и двигательных зон коры, что обусловлено снижением синтеза ацетилхолина в аксонах нейронов и увеличением выброса в синоптическую щель ГАМК, которая является медиатором торможения.
Кроме того, барбитураты снижают натриевую проницаемость нейрональных мембран и угнетают дыхание митохондрий нервной ткани.
Истинно снотворными считают барбитураты среднего и длительного действия.
Все барбитураты представляют собой белые или некоторыми оттенками кристаллические порошки, плохо растворимые в воде, имеют кислотные свойства.
Противопоказаны при заболеваниях печени и почек, сепсисе, лихорадке, кесаревом сечении, резких нарушениях кровообращения, заболеваниях дыхательных путей.
Широкое распространение в хирургии получил импортный препарат ромпун.
После в/м или в/в введения в зависимости от доз у животных наблюдаются успокоение и сон с расслаблением скелетных мышц и выраженной анестезией.

21 НЕЙРОЛЕПТИКИ

Антипсихотическое влияние нейролептиков различается по следующим внешним проявлениям:

глубине и продолжительности вызываемого ими успокоения;

выраженности активации поведения человека (животного) после применения средства;

антидепрессивному влиянию.

Само собой разумеется, что предпочтение тому или иному препарату отдают в зависимости от целей, которые преследует врач. Так, например, если требуется ослабить стрессорную реакцию при транспортировке животного, больше надежд на препараты, обладающие седативными свойствами, если же надо сгладить напряженные ранговые конфликты без ослабления пищевого поведения, желательны средства с активирующими эффектами.

Механизм действия нейролептиков сложный, и в его объяснении трудно определить, какие изменения в мозгу первичные, а какие вторичные. Тем не менее в действии большинства препаратов этой группы выявлены общие закономерности.

Нейролептики, как и седативные средства, угнетают ретикулярную формацию ствола мозга и ослабляют ее активирующее влияние на кору больших полушарий. В разных звеньях центральной и вегетативной нервной системы избирательно вмешиваются в передачу возбуждения по адренергическим, дофаминергическим, холинергическим и другим синапсам и в зависимости от этого вызывают те или иные эффекты. Так, седативное и антистрессовое влияние можно связать с блокадой адренореактивных систем ретикулярной формации, накоплением в центральных синапсах медиатора торможения - ГАМК; антипсихотическое - с подавлением дофаминергических процессов в лимбической системе; вегетативные расстройства (ослабление моторики желудочно-кишечного тракта и секреции желез) - с ослаблением или блокадой передачи возбуждения в холинергических синапсах; оживление лактации - с блокадой дофаминовых рецепторов гипофиза и выбросом в кровь пролактина и т. д.

Нейролептики тормозят высвобождение гипоталамусом кортикотропин- и соматотропин-рилизинг факторов, и это лежит в основе механизма предотвращения стрессорных сдвигов углеводного и минерального обменов в организме.

Нейролептики как при парентеральном, так и при пероральном введении хорошо всасываются в кровь, проникают через гематоэнцефалический барьер. Больше всего они накапливаются в печени, где подвергаются трансформации, после чего в неизмененном или трансформированном виде выводятся из организма главным образом через почки.

К нейролептикам возможно развитие аллергии, некоторые из них раздражают ткани, при длительном применении повреждают печень (производные фенотиазина), вызывают экстрапирамидные расстройства (скованность движений, дрожание мышц конечностей, что связано с ослаблением задерживающего влияния коры мозга на моторные центры подкорки). Однако опасность этих осложнений у животных не так значительна, как у человека, которому препараты могут назначаться на более длительные сроки, исчисляемые месяцами.

В группу нейролептиков входят производные фенотиазина, тиоксантена (хлорпротиксен), бутирофенона (галоперидол), алкалоиды раувольфии, соли лития.

Производные фенотиазина.

Сам фенотиазин не обладает ни психотическими, ни нейротропными свойствами. Известен как антигельминтный и инсектицидный препарат. Психотропные средства получают путем введения в его молекулу различных радикалов в положения 2 и 10.

Все производные фенотиазина представляют собой гидрохлориды и по внешнему виду сходны. Это белые с красноватым, некоторые (трифтазин, мепазин) с зеленовато-желтым оттенком кристаллические порошки. Легко растворяются в воде, 95%-ном спирте, хлороформе, практически нерастворимы в эфире и бензоле. Легко окисляются и темнеют на свету. Растворы без стабилизаторов портятся. При попадании на кожу или слизистые оболочки вызывают сильное раздражение (взвешивать или пересыпать из одной тары в другую в резиновых перчатках и респираторе!). При внутримышечных инъекциях возможны болезненные инфильтраты, а при быстром введении в вену - повреждение эпителия. Поэтому препараты разводят в растворах новокаина, глюкозы, изотоническом растворе натрия хлорида.

Вызывают у животных фотосенсибилизацию; помимо нейролептического действия - миорелаксацию, снижают температуру тела; блокируют триггер-зону рвотного центра и препятствуют или снимают развитие рвотного эффекта, опосредованного через эту зону (например, от апоморфина, ареколина и др.), не действуют противорвотно при раздражении вестибулярного аппарата и слизистой оболочки желудка; угнетают кашлевой центр, устраняют икоту.

Аминазин. Белый или белый с кремовым оттенком мелкокристаллический порошок, легко растворим в воде; обладает бактерицидностью, поэтому растворы готовят на прокипяченной дистиллированной воде без последующей стерилизации.

У аминазина хорошо выражено центральное адренолитическое влияние. Он сильнее блокирует импульсацию, идущую с экстеро-, чем с интерорецепторов: предупреждает нейрогенные язвы желудка, возникающие при иммобилизации и электрораздражении крыс, но не влияет на их развитие при травматизации двенадцатиперстной кишки; сокращает время между окончанием приема корма и началом жвачного периода и предотвращает прекращение жвачных циклов у овец после сильного электрораздражения кожи. Чувствительность к аминазину у лошадей выше, чем у крупного рогатого скота.

Применяют внутрь и внутримышечно: как антистрессовое средство при различных манипуляциях с животными; для премидикации и потенцирования действия анальгетиков, наркозных, снотворных и противосудорожных средств; перед манипуляциями по устранению закупорки пищевода у жвачных (в экстренных случаях можно ввести внутривенно), вправлению вывихов суставов; при самопогрызании и гипогалактии у пушных зверей; как противорвотное при дегельминтизации собак ареколином.

После применения аминазина убойным животным его больше всего обнаруживают в легких, почках и печени. В мышцах остаточные количества сохраняются в течение 12-48ч.

Левомепромазин (тизерцин). Потенцирует наркозные средства и анальгетики сильнее аминазина, но действует слабее его как противорвотное. Больше действует на норадрено-, чем на дофаминорецепторы. Побочные эффекты выражены слабее.

Этаперазин. Лучше переносится и сильнее действует противорвотно, чем аминазин, но меньше подходит для премедикации.

Трифтазин. Наиболее активный нейролептик. По седативному влиянию сильнее аминазина, а по адренолитическому - слабее. Не обладает противогистаминным, противосудорожным и спазмолитическим действием. Угнетает перистальтику желудочно-кишечного тракта у жвачных сильнее, чем у животных других видов. Меньше поражает печень.

Фторфеназин-деканоат. Препарат с умеренно выраженным седативным действием, блокирует больше дофаминовые, чем норадреналиновые рецепторы. Антипсихотическое его влияние сочетается с активизирующим. Представляет интерес для испытаний на животных как длительно действующий нейролептик (однократная инъекция действует в течение 1-2 нед. и более).

Производные бутирофенона.

Особенность фармакодинамики препаратов этой группы в том, что у них сильно выражены антипсихотические и стимулирующие свойства, тогда как седативные и гипотермические - слабее. Специфичнее других нейролептиков действуют на кору мозга, усиливая в ней процессы торможения. Это, видимо, объясняется большим родством их химической структуры к ГАМК - тормозному медиатору коры мозга. Основной недостаток - возможность экстрапирамидных расстройств. Однако эти расстройства возникают от больших доз. Как показали исследования, бутирофеноны (галоперидол) перспективны к применению в ветеринарии как противострессовые и способствующие росту молодняка. Последнее, по-видимому, связано с хорошо выраженными у бутирофенонов энергезирующими свойствами.

Галоперидол. Один из наиболее активных нейролептиков (сильнее даже трифтазина), для которого характерны седативное и центральное адренолитическое влияния (особенно на дофаминорецепторы) при отсутствии центрального и периферического влияний на холинорецепторы, малая токсичность.

Ориентировочные дозы (мг/кг массы): внутрь 0,07-0,1 и внутримышечно 0,045-0,08 для предотвращения транспортного стресса у телят.

Из других бутирофенонов представляет интерес трифлуперидол (по психотическому действию активнее галоперидола), дроперидол (действует сильно, быстро, но непродолжительно).

Алкалоиды раувольфии.

В качестве успокаивающих и гипотензивных средств в индийской народной медицине издавна применяют экстракты из корней и листьев растения раувольфии. Раувольфия - многолетний кустарник семейства кутровых, растет в Южной и Юго-Восточной Азии (Индия, Шри-Ланка). В растении, особенно в корнях, содержится большое количество алкалоидов (резерпин, аймалицин, серпин и др.), которые действуют седативно, гипотензивно (резерпин) или адренолитически (аймалицин и др.).

Под влиянием алкалоидов раувольфии, особенно резерпина, животные успокаиваются и углубляется физиологический сон, тормозятся интерорецептивные рефлексы. Достаточно сильно проявляется гипотензивный эффект, в связи с чем препараты широко используются в медицине при гипертониях. Развивается гипотензивный эффект постепенно, максимально - через несколько дней.

В отличие от аминазина резерпин (один из основных алкалоидов раувольфии) не обладает адренолитическим действием и наряду с этим вызывает ряд холиномиметических эффектов: замедление сердечной деятельности, усиление моторики желудочно-кишечного тракта и др. Ганглиоблокирующего действия не оказывает.

Из механизмов действия важное значение имеет нарушение процесса депонирования норадреналина, ускоряется высвобождение его из пресинаптических окончаний адренергических нервов. При этом медиатор быстро инактивируется моноаминооксидазой и ослабевает его влияние на периферические органы. На обратный захват норадреналина резерпин, по-видимому, не влияет. Резерпин уменьшает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в центральной нервной системе, так как блокируется транспорт этих веществ из клеточной плазмы и они дезаминируются. Вследствие этого резерпин действует угнетающе на центральную нервную систему. Животные становятся менее активными и слабее реагируют на экзогенные раздражители. Усиливается действие снотворных и наркотических веществ.

Под влиянием резерпина снижается содержание катехоламинов в сердце, сосудах и других органах. В результате уменьшаются сердечный выброс, общее периферическое сопротивление сосудов и артериальное кровяное давление. Влияние резерпина на сосудодвигательный центр большинство авторов отрицают. Наряду с понижением артериального давления улучшается функция почек: увеличивается кровоток и усиливается клубочковая фильтрация.

Секреция и моторика желудочно-кишечного тракта усиливаются. Это связано с преобладанием влияния блуждающего нерва и местным раздражающим действием, которое проявляется при длительном применении препарата.

Резерпин снижает температуру тела, что объясняется, по-видимому, уменьшением содержания серотонина в гипоталамусе. У собак и кошек вызывает сужение зрачков и расслабление мигательной перепонки. Имеются также отдельные сведения об угнетающем влиянии на половые железы у животных.

Препараты этой группы применяют как седативные и гипотензивные средства при стрессах и других нервно-психических расстройствах, гипертониях, легких формах сердечной недостаточности, тиреотоксикозах.

Побочные эффекты возникают Обычно при длительном применении препаратов и проявляются сонливостью, диареей, повышением свертываемости крови, брадикардией, задержкой жидкости в организме. Эти явления снимает атропин.

Резерпин. Сложный эфир, распадается в организме на резерпиновую кислоту, являющуюся производным индола, и другие соединения. Белый или желтоватый мелкокристаллический порошок, очень малорастворим в воде и спирте, хорошо - в хлороформе. Наиболее активный препарат, имеет более выраженное местное раздражающее действие.

Очень чувствителен к нему крупный рогатый скот, поэтому при внутривенном введении доза не должна превышать 7 мг на животное. Лошади также чувствительны к резерпину, доза 5 мг при парентеральном введении вызывает сильные колики. Собаки и кошки переносят более высокие дозы резерпина - 0,03- 0,035 мг/кг живой массы.

Применяют для профилактики, лечения стрессов, при неврозах, гипертонии, тиреотоксикозе. Противопоказан при тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях, недостаточной функции почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,

Карбидин. Производное индола. Белый кристаллический порошок, легко растворим в воде, очень мало - в спирте; рН растворов 2,0-2,5. Обладает нейролептической, антипсихотической активностью и умеренно антидепрессивным действием. Возможны побочные явления: скованность, тремор, гиперкинезы, которые можно снять циклодолом.

Применяют при нервных расстройствах, можно для профилактики стрессов, в медицине при шизофрении и алкогольных психозах. Противопоказан при нарушении функции печени, отравлениях наркотиками и анальгетиками.

Соли лития.

Литий - элемент из группы щелочных металлов, широко распространен в природе, в небольших количествах содержится в крови, органах и мышцах животных. Соли лития в медицине давно применяли для лечения подагры и растворения почечных камней. В начале 50-х годов было установлено, что препараты лития действуют седативно на психических больных и предупреждают приступы шизофрении. В связи с этим препараты лития относятся к новой группе веществ успокаивающего действия - нормотимиков. Они способны нормализовать функции центральной нервной системы и активны как при депрессиях, так и при возбуждениях.

Фармакодинамика препаратов несложная. Они быстро всасываются после приема внутрь, распределяются в зависимости от кровоснабжения органов и тканей. В организме диссоциируют на ионы, которые можно обнаружить в разных органах и тканях через 2-3 ч после введения препарата. Выделяется литий преимущественно почками, причем экскреция зависит от содержания ионов натрия и калия в крови. При недостатке натрия хлорида происходит задержка лития, а при повышенном введении экскреция лития увеличивается. Литий может проникать через плаценту и выделяться с молоком.

Механизм психотропного действия лития объясняется двумя теориями: электролитной и нейромедиаторной. По первой ионы лития влияют на транспорт ионов натрия и калия в нервных и мышечных клетках, причем литий является антагонистом натрия. По второй литий увеличивает внутриклеточное дезаминирование норадреналина, уменьшая его содержание в тканях мозга. В больших дозах понижает количество серотонина. Кроме того, изменяется чувствительность мозга к медиаторам. Влияние лития на здоровых и больных неодинаковое, поэтому в литературе имеются противоречивые сведения.

Фармакодинамика лития изучена на лабораторных животных и на человеке.

По сравнению с аминазином литий влияет на нервную систему мягче и длительнее, но слабее. Литий не повышает порог чувствительности и не подавляет оборонительный рефлекс, снижает двигательную активность и исследовательскую деятельность. Оксибутират лития угнетает передачу возбуждения с афферентных путей мозга, при этом блокируется поток болевых импульсов с периферии в центральную нервную систему. Препараты препятствуют проявлению возбуждающего действия на центральную нервную систему различных стимуляторов и в то же время ослабляют депрессию.

Похожая информация.