Антагонисты фолиевой кислоты. Лекарственная интоксикация - лечение препаратами с динатрия фолинат

Метотрексат (Methotrexate) – аналог фолиевой кислоты; необратимо ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. В связи с этим нарушается образование пуриновых оснований, тимидилата и, соответственно, синтез ДНК и деление клеток. Метотрексат обладает противоопухолевыми, иммуносупрессорными и противовоспалительными свойствами.

Назначают метотрексат внутрь, внутривенно и внутримышечно при раке мочевого пузыря, хорионэпителиоме матки, остром лимфобластном лейкозе. В относительно низких дозах метотрексат применяют при ревматоидном артрите в качестве противовоспалительного и иммуносупрессорного средства.

Побочные эффекты метотрексата:

– язвенный стоматит;

– гастрит;

– диарея;

– угнетение костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения);

– нефротоксичность.

Для уменьшения побочных эффектов метотрексата назначают кальция фолинат (Calcium folinate; лейковорин кальций; citrovorum factor; фолиниевая кислота; Ν-5-формилтетрагидрофолат) – антидот антагонистов фолиевой кислоты, который в присутствии метотрексата может превращаться в коэнзимы без превращения дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолат. Так как нормальные клетки, в отличие от клеток опухолей, способны концентрировать фолиниевую кислоту, назначение кальция фолината – предупреждать гибель неопухолевых клеток от токсического действия метотрексата; препятствует угнетающему действию на костный мозг. На фоне кальция фолината возможно повышение дозы метотрексата. Применяют кальция фолинат внутримышечно или внутривенно.

Аналоги пуринов

Меркаптопурин (Mercaptopurine; 6-меркаптопурин) – тиоаналог гипоксантина, который является предшественником аденина и гуанина. Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксаденингуанинфосфорибозилтрасферазу и таким образом нарушает синтез нуклеотидов. Препарат назначают внутрь при острых лейкозах, хроническом миелолейкозе, хорионэпителиоме матки.

Тиогуанин (Tioguanine) – антиметаболит пуринов; по структуре и механизму действия сходен с меркаптопурином. Оказывает избирательное влияние на клетки костного мозга. Назначают внутрь при острых лейкозах, эритремии.

Побочное действие меркаптопурина и тиогуанина – угнетение костного мозга.

Флударабин (Fludarabine) ингибирует ДНК-полимеразу и нарушает синтез ДНК. Ингибирует РНК-полимеразу и нарушает синтез белков. Вводят внутривенно при хроническом лимфолейкозе.

Аналоги пиримидина

Фторурацил (Ftoruracil; 5-флуороурацил) в клетках опухоли превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, который ингибирует тимидилатсинтетазу и таким образом нарушает синтез ДНК. Фторурацил вводят внутривенно при раке пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки, шейки матки.

Побочные эффекты: угнетение костного мозга, изъязвления слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта.

Тегафур (Tegafur; фторафур) – пролекарство; в организме превращается в 5-фторурацил, который ингибирует тимидилатсинтетазу и урацилсинтетазу, участвующие в синтезе нуклеиновых кислот. Препарат назначают внутрь при раке желудка, толстой и прямой кишки.

Капецитабин (Capecitabine) в ткани опухоли под влиянием тимидинфосфорилазы превращается в 5-фторурацил, активность которого в опухоли в 4 раза выше, чем в здоровых тканях. Назначают внутрь при раке молочной железы и толстой кишки.

Цитарабин (Cytarabine) – цитозина арабинозид. Ингибирует ДНК-полимеразу. Оказывает выраженное влияние на лейкоциты (фосфорилирование цитарабина происходит наиболее интенсивно в миелобластах, лимфобластах и лимфоцитах). Вводят внутривенно при острых лейкозах, лимфогранулёматозе.

Побочное действие – угнетение костного мозга.

Гемцитабин (Gemcitabine) – аналог цитарабина. Метаболиты гемцитабина встраиваются в ДНК и нарушают её синтез. Препарат вводят внутривенно при раке поджелудочной железы (препарат выбора), немелкоклеточном раке лёгкого, раке мочевого пузыря. .

Алтретамин (Altretamin; гексален) – препарат, метаболиты которого образуют ковалентные связи с ДНК. Назначают внутрь при раке яичника.

Вещества растительного происхождения и их синтетические производные

К веществам растительного происхождения относятся:

1) алкалоиды барвинка розового – винбластин, винкристин, винорелбин;

2) алкалоиды подофилла щитовидного – подофиллотоксин, этопозид, тенипозид;

3) таксаны (получают из продуктов обработки игл тиса) – паклитаксел, доцетаксел;

4) камптотеципы (производные алкалоидов Campotheca acuminata) – топотекан, иринотекан.

Алкалоиды барвинка розового

Алкалоиды барвинка розового (Vinca алкалоиды) – винбластин, винкристин, винорелбин – препятствуют полимеризации тубулина и способствуют его деполимеризации; в связи с этим нарушают образование и функции микротубул в клетках опухолей и таким образом препятствуют делению клеток.

Винбластин (Vinblastine; розевин) вводят внутривенно при лимфомах, раке яичка, а также при лимфогранулёматозе, хронических лейкозах, раке лёгкого, почки, мочевого пузыря, яичника, при хорионэпителиоме матки, саркоме Капоши.

Побочные эффекты: миелосупрессия, парестезии.

Винорелбин (Vinorelbine; навельбин) – полусинтетическое производное винбластина. Вводят внутривенно при немелкоклеточном раке лёгкого, раке молочной железы.

Винкристин (Vincristine) вводят внутривенно при раке лёгкого, мочевого пузыря, яичника, хорионэпителиоме матки, острых лейкозах, лимфомах.

Побочные эффекты: периферические нейропатии (нарушение функций микротубул в периферических нервных волокнах).

Алкалоиды подофилла щитовидного

Алкалоиды подофилла щитовидного и их производные ингибируют топизомеразу-II (ДНК-гираза) и таким образом препятствуют репликации ДНК и митозу.

Подофиллотоксин (Podophyllotoxin) – алкалоид подофилла. Применяют при наружных остроконечных кондиломах. Раствор препарата наносят на кондиломы.

Этопозид (Etoposide) – полусинтетическое производное подофиллотоксина. Препарат вводят внутривенно при раке лёгкого, желудка, яичника, яичка; лимфогранулёматозе.

Побочное действие:

– угнетение костного мозга;

– алопеция;

– аллергические реакции.

Тенипозид (Teniposide) – производное подофиллотоксина. Вводят внутривенно при раке лёгкого, мочевого пузыря; лимфогранулёматозе, острых лейкозах.


Таксаны

Паклитаксел (Paclitaxel; таксол) получают из коры тихоокеанского тиса (Taxus baccata). Стимулирует сборку дефектных микротубул из тубулиновых димеров, препятствует деполимеризации тубулина (стабилизирует структуру микротубул) и таким образом препятствует митозу.

Вводят паклитаксел внутривенно при немелкоклеточном раке лёгкого, раке яичника, молочной железы, при саркоме Капоши у больных СПИДом.

Побочное действие – нейтропения.

Доцетаксел (Docetaxel; таксотер) – полусинтетическое производное соединения, получаемого из игл европейского тиса. Про структуре и действию сходен с паклитакселом.

Доцетаксел вводят внутривенно при раке молочной железы, немелкоклеточном раке лёгкого, раке яичника.

Побочные эффекты:

– угнетение костного мозга;

– нейротоксичность;

– реакции гиперчувствительности.

Камптотецины

Камптотецин – алкалоид дерева Campotheca acuminata; ингибитор топизомеразы-1 (фермент, участвующий в суперспирализации ДНК).

Топотекан (Topotecan) – полусинтетический аналог камптотецина. Препарат вводят внутривенно при мелкоклеточном раке лёгкого и раке яичника.

Иринотекан (Irinotecan; кампто) – полусинтетическое производное камптотецина. Вводят внутривенно при раке желудка, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки.

Побочные эффекты каптотецинов:

– угнетение костного мозга;

Антагонисты фолиевой кислоты

Метотрексат (Methotrexate) – аналог фолиевой кислоты; необратимо ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. В связи с этим нарушается образование пуриновых оснований, тимидилата и, соответственно, синтез ДНК и деление клеток. Метотрексат обладает противоопухолевыми, иммуносупрессорными и противовоспалительными свойствами.

Назначают метотрексат внутрь, внутривенно и внутримышечно при раке мочевого пузыря, хорионэпителиоме матки, остром лимфобластном лейкозе. В относительно низких дозах метотрексат применяют при ревматоидном артрите в качестве противовоспалительного и иммуносупрессорного средства.

Побочные эффекты метотрексата:

– язвенный стоматит;

– гастрит;

– диарея;

– угнетение костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения);

– нефротоксичность.

Для уменьшения побочных эффектов метотрексата назначают кальция фолинат (Calcium folinate; лейковорин кальций; citrovorum factor; фолиниевая кислота; Ν-5-формилтетрагидрофолат) – антидот антагонистов фолиевой кислоты, который в присутствии метотрексата может превращаться в коэнзимы без превращения дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолат. Так как нормальные клетки, в отличие от клеток опухолей, способны концентрировать фолиниевую кислоту, назначение кальция фолината – предупреждать гибель неопухолевых клеток от токсического действия метотрексата; препятствует угнетающему действию на костный мозг. На фоне кальция фолината возможно повышение дозы метотрексата. Применяют кальция фолинат внутримышечно или внутривенно.

Аналоги пуринов

Меркаптопурин (Mercaptopurine; 6-меркаптопурин) – тиоаналог гипоксантина, который является предшественником аденина и гуанина. Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксаденингуанинфосфорибозилтрасферазу и таким образом нарушает синтез нуклеотидов. Препарат назначают внутрь при острых лейкозах, хроническом миелолейкозе, хорионэпителиоме матки.

Тиогуанин (Tioguanine) – антиметаболит пуринов; по структуре и механизму действия сходен с меркаптопурином. Оказывает избирательное влияние на клетки костного мозга. Назначают внутрь при острых лейкозах, эритремии.

Побочное действие меркаптопурина и тиогуанина – угнетение костного мозга.

Флударабин (Fludarabine) ингибирует ДНК-полимеразу и нарушает синтез ДНК. Ингибирует РНК-полимеразу и нарушает синтез белков. Вводят внутривенно при хроническом лимфолейкозе.

Аналоги пиримидина

Фторурацил (Ftoruracil; 5-флуороурацил) в клетках опухоли превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, который ингибирует тимидилатсинтетазу и таким образом нарушает синтез ДНК. Фторурацил вводят внутривенно при раке пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки, шейки матки.

Побочные эффекты: угнетение костного мозга, изъязвления слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта.

Тегафур (Tegafur; фторафур) – пролекарство; в организме превращается в 5-фторурацил, который ингибирует тимидилатсинтетазу и урацилсинтетазу, участвующие в синтезе нуклеиновых кислот. Препарат назначают внутрь при раке желудка, толстой и прямой кишки.

Капецитабин (Capecitabine) в ткани опухоли под влиянием тимидинфосфорилазы превращается в 5-фторурацил, активность которого в опухоли в 4 раза выше, чем в здоровых тканях. Назначают внутрь при раке молочной железы и толстой кишки.

Цитарабин (Cytarabine) – цитозина арабинозид. Ингибирует ДНК-полимеразу. Оказывает выраженное влияние на лейкоциты (фосфорилирование цитарабина происходит наиболее интенсивно в миелобластах, лимфобластах и лимфоцитах). Вводят внутривенно при острых лейкозах, лимфогранулёматозе.

Известны антагонисты и биосинтеза, и утилизации фолиевой кислоты. Об истории открытия антибактериальных сульфаниламидов- типичных представителей антагонистов ее биосинтеза, уже говорилось в разд. 2.1 и 6.3.1.

В 1940 г. Woods показал, что антибактериальное действие стрептоцида определяется его конкуренцией с природным метаболитом - пара-аминобензой- ной кислотой (ПАБ) (9.7) . Впоследствии было установлено, что этот процесс осуществляется на участке фермента дигидрофолатсинтетазы, которая использует ПАБ для построения молекулы дигидрофолиевой кислоты (2.14) .

Фермент ошибочно принимает стрептоцид за свой^ нормальный субстрат из-за большого сходства их электронной и пространственной структуры. ПАБ имеет рКа=4,9 и не является


амфотерным биполярным ионом, как глицин; по-видимому, биологически активная форма - ее анион (9.7). Стрептоцид - заметно более слабая кислота (рКа=10,3) и поэтому малоиони- зирован при физиологических значениях pH. Первичные аминогруппы обоих веществ малоосновны (рКа 2,5 и 2,6 соответственно) и неоионизированы при физиологически активных значениях pH. Размеры аниона ПАБ (2.12) и неионизированной молекулы стрептоцида (2.13) почти одинаковы. Обе молекулы плоские, в обеих первичная аминогруппа находится в параположении по отношению к электроноакцепторной группе. Таким образом, перечисленные факты говорят о высокой степени подобия двух молекул и, следовательно, о возможности проявления биологической активности молекулой аналога. Указанные размеры обсуждаемых веществ мало изменяются при ионизации .

пара-Амииобензойная кислота (ПАБ)

После введения стрептоцида (9.2) в клиническую практику были предприняты попытки модифицировать его молекулу с целью создания более активных аналогов. Было обнаружено, что наиболее пригодны для этого те сульфаниламиды, у которых радикал R в молекуле (9.8) представляет собой гетероцик-j лическое кольцо. Bell и Roblin (1942) показали, что это повышает степень кислотной ионизации и что сульфаниламиды, полностью ионизированные при pH 7, а следовательно, наиболее сходные с ПАБ, являются самыми сильными антибактериальными агентами (разд. 10.5). Сульфаниламиды, не способные к кислотной ионизации, также могут оказывать антибактериальное действие (например, дифенилсульфон, сульгин), однако оно всегда значительно слабее, чем у легко ионизирующихся сульфаниламидов. Так минимальная ингибирующая концентрация сульфазина по отношению к Е. coli составляет 1,02 мкмоль/л, что примерно в. 100 раз ниже, чем стрептоцида . Это согласуется с большей легкостью ионизации сульфазина (рКа = 6,5), 75% которого превращается в анион при pH 7. Во всех этих N-замещенных сульфаниламидах радикал R, связанный с атомом азота, выведен из плоскости остальной молекулы и, следовательно, он не может служить препятствием для адсорбции ее на рецепторе, в норме занимаемом анионом ПАБ (9.7).

Избирательность антибактериального действия сульфаниламидов связана с тем, что млекопитающие неспособны синтезировать дигидрофолиевую кислоту и получают ее с пищей. В то же время патогенные бактерии не могут поглощать экзогенную дигидрофолиевую кислоту и, следовательно, уязвимы к действию сульфаниламидов, ингибирующих ее синтез.

Сульфапиридин , первый сульфаниламид с гетероциклическим заместителем, был вскоре вытеснен сульфатиазолом, который в свою очередь был заменен тремя более избирательными сульфопиримидинами, представленными в табл. 2.5 (т. 1). Эти пероральные препараты стали широко применяться при лечении большого числа бактериальных инфекций.

В настоящее время антибактериальные сульфаниламиды обычно используют в качестве уроантисептиков, например, при заболеваниях, вызываемых Е. coli и Proteus mirabilis. Их назначают также при нокардиозах легких или ступней, трахоме глаз, венерических лимфогранулемах, герпетических дерматитах. Велико их значение для профилактики стрептококковых инфекций у предрасположенных к ним больных, а также для предотвращения рецидивов ревматических воспалений.


Антибактериальные сульфаниламиды можно разделить на два основных класса: (а) быстро выводящиеся из организма и (б) длительно циркулирующие в кровотоке. Наиболее упот- требляемые соединения класса (а): 1) сульфазин, М"-(пирими- дин-2-ил) сульфаниламид (9.9), фактически является эталонным соединением, с которым сравнивают все остальные (сферу его применения расширяет его способность проникать в терапевтических концентрациях в спинномозговую жидкость); 2) сульфафуразол (9.10)-N"-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)суль- фаниламидпрепарат широкого спектра действия, отличающийся более высокой по сравнению с сульфадиазином концентрацией в моче; 3) сульфаметоксазол (9.11), имеющий довольно большой для этого класса период полураспада, - один из лучших препаратов, благодаря его синергизму с триметопримом (разд. 9.6); 4) сульфацитин (9.12) и 5) сульфаметизол (9.13) наиболее предпочтительны в качестве уроантисептиков из-за короткого периода полураспада в кровотоке и отсутствия способности к специфическому накоплению.

Сульфаниламиды класса (а) так же, как и их ацетилпроиз- водные, в которые они всегда превращаются хотя бы частично, должны быстро выводиться из организма и соответственно иметь высокую растворимость в моче. Применение препаратов, не отвечающих этим требованиям, может создавать угрозу для жизни больных. Так, в 40-х годах было зарегистрировано много смертельных случаев вследствие блокады почек, вызванной приемом сульфатиазола. Проблемы подобного рода не возникают с сульфаниламидами класса (б), т. е. с теми, высокая концентрация которых в крови сохраняется так долго, что для достижения эффекта часто бывает достаточно однократного их приема. Основной недостаток этих препаратов - длительность вызываемых ими побочных реакций, иногда до нескольких дней. Наиболее опасными отрицательными реакциями на эти препараты являются синдром Стивенса - Джонса и многообразные эритремии, которые хотя и редко, но могут быть смертельными. Наиболее широко применяют следующие препараты этого класса: 1) сульфапиридазин (9.14)-N"- (6-метоксипиридазин-З-

ил) сульфаниламид; 2) сульфаметоксидиазин, N"- (5-метоксипи- римидин-2-ил) сульфаниламид; 3) сульфаметопиразин, N"-(3-Me- токсипиразин-2-ил) сульфаниламид (9.15); 4) сульфадиметоксин, 1М"-(3,6-диметоксипиримидин-4-ил) сульфаниламид; 5) суль- фадоксин, N"-(5,6-диметоксипиримидин-4-ил) сульфаниламид - один из наименее токсичных сульфаниламидов, широко применяемый совместно с диаминопиримидином для достижения последовательного блокирования (разд. 9.6). Кроме того, в особых случаях применяют: сульфазин серебра (наружно при тяжелых ожогах), сульфацетамид натрия (9.16) (глазные инфекции), сульфапиридин (герпетические дерматиты), сульфазала- зин (колиты) и фталилсульфатиазол (перед операциями для подавления кишечной флоры).

Факторы, определяющие распределение сульфаниламидных препаратов, обсуждаются в разд. 10.5.

Известны многие аналоги ПАБ, не являющиеся сульфаниламидами. Из них наиболее широко применяют диафенилсуль- фон (9.17)-основной препарат для лечения проказы. Некоторые из препаратов этого типа не содержат атома серы, но обладают необходимым пространственным и электронным подобием ПАБ. Например, введение атома хлора в положение 2 или 3 ПАБ приводит к образованию активного антагониста ПАБ . Диаминобензил (2.15) в несколько раз более активный антибактериальный препарат, чем стрептоцид, но его эффект обратим под действием ПАБ . К тому же пара-аминобензоларсоновая кислота - атоксил (6.2) обладает типичным сульфаниламидным действием . Хотя вообще мышьяковые кислоты не являются антибактериальными препаратами, атоксил представляет исключение, поскольку он достаточно близок к ПАБ как по геометрическим, так и по электронным параметрам и может быть ее конкурентом.


o=s=o

Деафенилсульфон

Для того чтобы вещество могло взаимодействовать с дигид- рофолатсинтетазой вместо ПАБ, необходимы два условия. Первое и очень существенное-вещество должно содержать первичную ароматическую аминогруппу. В пара-положение вместо N-группы можно вводить только такие, которые в организме будут легко распадаться и высвобождать первичную аминогруппу. Очевидно, что азогруппы или азометиновые группировки в отличие от ациламино- или алкиламиногрупп расщепляются именно таким образом, например в сульфахризоидине (3.30) . Второе условие - молекула должна содержать отрицательно заряженную группу, расположенную в пара-положении к аминогруппе и на том же расстоянии, что и в ПАБ. Значение расстояния между амино- и электроотрицательной группой для проявления антагонистических свойств можно проиллюстрировать на примере 4-амино-4"-сульфонамидодифенила (9.18), не обладающего этими свойствами.

Мафенид (4-аминометилбензолсульфонамид) (9.19), по структурной формуле напоминающий стрептоцид, - высокоосновное вещество, обладающее специфической активностью по
отношению к Clostridia (вызывающим газовую гангрену). Препарат не является антагонистом ПАБ и, по-видимому, не играет никакой роли в метаболизме фолиевой кислоты.

Многие из широко применяемых препаратов, содержащих сульфаниламидные группы, не относятся к антибактериальным средствам, поскольку при их создании не стремились к аналогии с ПАБ; одни из них - диуретики (разд. 9.4.7), другие - антидиабетические агенты (разд. 12.4).

Без фолиевой кислоты, или витамина В9, невозможно выносить здорового ребенка. Между тем наш организм вырабатывает совершенно небольшое количество этого вещества, и то при условии, что состояние микрофлоры кишечника нормальное.

Так что придется принимать витаминные комплексы и выбирать соответствующие продукты питания.

Фолиевая кислота и плод

В9 должен поступать в организм будущей мамы в течение всей беременности, но особенно он необходим в первые 12 недель, когда происходит закладка всех органов и систем плода. Но главное – фолиевая кислота помогает формироваться нервной трубке, которая впоследствии разовьется в головной и спинной мозг ребенка. Без нее нервная трубка может закрыться неправильно.

Нехватка фолиевой кислоты провоцирует серьезнейшие нарушения в его развитии, такие как:

  • гидроцефалия;
  • анэнцефалия (отсутствие головного мозга);
  • мозговые грыжи;
  • задержка умственного и физического развития;
  • врожденные уродства;
  • дефекты позвоночного столба;
  • преждевременное прерывание беременности;
  • рождение мертвого ребенка.

Прочитаешь такое и бегом побежишь в аптеку за фолиевой кислотой или на рынок за зеленью.

Фолиевая кислота и беременная

Недостаток фолиевой кислоты очень плохо сказывается на самочувствии будущей мамы. Токсикозы, депрессия, сильные боли в ногах, анемия, синдром хронической усталости, снижение аппетита, повышенная раздражительность... А еще риск выкидыша, преждевременных родов и отслойки плаценты. К тому же после родов может усугубиться послеродовая депрессия.

Специалисты считают, что В9 необходимо принимать еще на стадии планирования зачатия, причем и женщине, и мужчине (См. « »). Такой “задел“ и ребенку пользу принесет, и вас оградит от нежелательных последствий.

Продукты, содержащие фолиевую кислоту

На первом месте по содержанию В9 – листовая зелень:

  • шпинат;
  • петрушка;
  • салат;

Много фолиевой кислоты и в муке грубого помола, а также в таком продукте животного происхождения, как печень, говяжья и баранья, яичный желток, молоко и молочные продукты. Значительно меньше этого важного биологически активного вещества в мясе, рыбе и сыре. Любопытно, что высокая температура разрушает до 90% витамина В9.

Антагонисты фолиевой кислоты

Запомните: крепкий чай, кофе и фастфуд ускоряют выведение столь ценного вещества из организма. Такой же способностью обладают алкоголь и табак.

Нормы потребления фолиевой кислоты

200 мкг – столько фолиевой кислоты требуется в сутки человеку для нормальной жизнедеятельности. Понятно, что во время беременности этого недостаточно. Поступление В9 необходимо увеличить до 400 мкг в сутки. Хотя некоторые специалисты уверены, что и 800 мкг не будет слишком много. Тем более что передозировка возможна только в том случае, если принять, к примеру, 25-30 таблеток в день. К тому же излишки витамина легко выводятся из организма с мочой без последствий.

Как принимать фолиевую кислоту

  • до зачатия рекомендуемая доза – 400 мкг в день;
  • в первый триместр беременности – 400 мкг в день;
  • с четвертого месяца беременности до ее завершения – 600 мкг в день;
  • при кормлении грудью – 500 мкг.

Если же у беременной не все благополучно с самочувствием:

  • она принимала оральные контрацептивы;
  • переживает токсикоз (частые рвоты);
  • нарушена деятельность желудочно-кишечного тракта;
  • высок риск развития дефектов нервной трубки (у женщин с эпилепсией, сахарным диабетом);

тогда необходимо увеличить дозу до 2-3 таблеток в сутки.

Таблетки принимаем после приема пищи. Препарат прекрасно всасывается и полностью усваивается. Курс приема бывает разной продолжительности. Важно помнить, что впрок фолиевой кислотой запастись невозможно, в печени ее накапливается совсем немного. Так что не нужно отказываться от синтетического варианта В9. Его пользу признают даже убежденные противники синтетических витаминов. И, кстати, как показали исследования, биодоступность синтетической фолиевой кислоты выше, чем у натуральной.

Достаточно активной, хоть и немногочисленной группой противоопухолевых средств является группа антиметаболитов - антагонистов естественных метаболитов. По химическому строению средства этой группы являются структурными аналогами аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований, то есть предшественников нуклеиновых кислот, фолиевой кислоты, витаминов, гормонов, коферментов и других субстратов, отвечающих за нормальную жизнедеятельность клеток и тканей организма.

В основе механизма действия антиметаболитов лежит их способность вступать в конкурентные связи с близкими по строению метаболитами организма, что приводит недостаток соответствующего метаболита и снижение активности жизненно важных биохимических процессов в клетке.

Антагонисты фолиевой кислоты

Антагонистом фолиевой кислоты является метотрексат , который имеет высокую противоопухолевую активность и широкий спектр действия.

Фармакодинамика. Метотрексат является структурным аналогом фолиевой кислоты, подавляет активность фермента фолатредуктазы, что препятствует превращению фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, которая участвует в метаболизме и репродукции клеток. Имеет иммунодепрессивное действие.

Показания: острый лейкоз у детей, хорионэпителиома матки, рак молочной железы, легких, яички, другие злокачественные опухоли у взрослых (в комбинации с другими протиблас- томно препаратами); применяют также как иммунодепрессивное средство.

Побочное действие потеря аппетита, рвота, желудочно-кишечное кровотечение (поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта), стоматит, конъюнктивит, язвы слизистой оболочки полости рта, выпадение волос, снижение половой функции. Токсическое действие метотрексата можно ликвидировать или уменьшить введением кальция фолината (антидот метотрексата).

Противопоказания: беременность, недостаточность почек, печени, нарушения гемопоэза.

антагонисты пурина

Антагонисты предшественников нуклеиновых кислот - пуриновых и пиримидиновых оснований - можно отнести к наиболее перспективных средств фармакотерапии при злокачественных новообразованиях. Одним из наиболее эффективных противоопухолевых средств из группы антагонистов пурина является меркаптопурин - аналог гипоксантина.

Фармакокинетика. Период полувыведения меркаптопурину после введения внутрь составляет 5 часов, а внутривенно - 25 мин. Примерно 20 % дозы связывается с белками крови. Основным метаболитом является кислота 6-тиосечова. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и лучше - через плацентарный, что приводит к порокам эмбрионального развития плода. Из организма выводится почками путем клубочковой фильтрации.

Фармакодинамика. Механизм действия меркаптопурину заключается в том, что он, будучи антагонистом аденина (6-аминопурина) и гипоксантина (6-оксипурину), активно привлекается к пуринового обмена, вызывая при этом нарушение синтеза нуклеиновых кислот, а следовательно, и пролиферацию клеток опухоли. Имеет иммунодепрессивное эффект.

Показания: все формы лейкоза, хорионэпителиома матки (в комбинации с метотрексатом), как иммунодепрессант.

Побочное действие повышенная чувствительность к препарату, лейкопения.

Противопоказания: беременность, нарушение функции печени, почек.

антагонисты пиримидина

Препараты этой группы (фторурацил , фторафур ) отличаются от других антиметаболитов спектром противоопухолевой активности. Так, если метотрексат и меркап- топурин используются главным образом для лечения больных гемобластозом (лейкоз), то антагонисты пиримидина - при истинных опухолях. Фторафур значительно превосходит фторурацил за эффективностью и спектром противоопухолевого действия. В то же время фторафур обладает меньшей токсичностью и большей липофильностью, что позволяет шире применять его в онкологической практике.

Фармакокинетика и фармакодинамика. Сведений о фармакокинетике антагонистов пиримидина недостаточно. Известно, что фторурацил в организме метаболизируется с образованием 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-монофосфата, который инактивирует тимидин-синтетазу, что катализирует синтез тимидиновои кислоты. Уменьшение синтеза этой кислоты приводит к изменению синтеза нуклеиновых кислот.

Фторафур метаболизируется до 5-фтордезоксиуридину и 5-фторуридин. Последний необходим для синтеза РНК. В результате меняется структурно функциональное состояние нуклеиновой кислоты, которая, в свою очередь, отражается на процессе размножения опухолевых клеток. Фторафур может легко проникать через гематоэнцефалический барьер, что способствует его накоплению в тканях головного мозга. Метаболиты фторурацила, как и фторафура, выводятся из организма с мочой и с выдыхаемым воздухом.

Показания: рак прямой и толстой кишок; рак желудка, поджелудочной и молочной желез.

Побочное действие токсическое воздействие (в первую очередь фторурацил) на пищеварительный канал, кроветворения, кожные покровы и головокружение (при введении фторафура). Фторафур, в отличие от фторурацила, больные переносят лучше.