Цисплатин внутрипузырное введение. Изучение эффективности и сравнительная оценка адъювантной внутрипузырной иммунотерапии интроном а, адъювантной внутрипузырной химиотерапии митомицином, адъювантной внутрипузырной химиоиммунотерапии комбинацией митомицина

В структуре онкологической патологии опухоли мочевого пузыря составляют около 4%, а среди онкоурологических заболеваний - примерно 40%. В последние годы отмечается рост заболеваемости раком мочевого пузыря. Так, в 1998 г. в Республике Беларусь этот показатель достиг 10,8 на 100 тыс. населения, в то время как в 1991 г. он составлял 7,7 на 100 тыс.

Переходноклеточный рак мочевого пузыря (ПКРМП) - наиболее типичный гистологический тип рака этой локализации. Следует отметить, что 75-85% всех вновь выявляемых опухолей мочевого пузыря относятся к поверхностным, т.е. стадии Тa, Т1 и Тis (карцинома in situ , CIS) . Та - опухоль, ограниченная эпителием; T1 - опухоль, инвазирующая базальную мембрану, но не мышечный слой мочевого пузыря; карцинома Тis - плоская (не папиллярная) внутриэпителиальная опухоль. Таким образом, при поверхностном раке мочевого пузыря инвазия мышечного слоя опухолью отсутствует, регионарных и отдаленных метастазов практически не встречается , и для лечения таких опухолей вполне достаточно местных воздействий. В большинстве случаев начальным лечением для поверхностного ПКРМП служит трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря. В зависимости от характеристик больных и длительности наблюдения до 80% поверхностных опухолей рецидивируют после ТУР, 2-50% прогрессируют в мышечно-инвазивную опухоль . Для предотвращения рецидива и лечения поверхностного рака мочевого пузыря широко используется внутрипузырная терапия. Однако в настоящее время нет единого мнения относительно конкретных показаний для этой терапии, не выбран оптимальный препарат, существуют противоречивые взгляды на необходимость поддерживающей терапии.

Для решения вопроса о необходимости назначения адъювантной внутрипузырной терапии основное значение имеет степень злокачественности опухоли. Независимо от стадии при опухолях grade 3 рецидивы встречаются в 70% случаев, а риск прогрессирования в течение 3 лет составляет 45% . При опухолях T1G3 частота прогрессирования достигает 52%, а среднее время до прогрессирования - 12,7 года. В течение первых 5 лет прогрессирование опухоли в инвазивную отмечается у 35% пациентов, у 16% - в сроки от 5 до 10 лет после постановки диагноза и у 12% - от 10 до 15 лет. От рака умирают 25% пациентов в течение первых 5 лет и еще 10% в течение 5-15 лет . Такой неблагоприятный прогноз обусловливает необходимость проведения внутрипузырной терапии у больных низкодифференцированным ПКРМП независимо от стадии опухоли.

Карцинома in situ (СIS), как известно, - весьма агрессивная опухоль, обладающая высоким потенциалом инвазивного роста и метастазирования. При обнаружении сопутствующей СIS отмечается высокий риск прогрессирования болезни. Например, в присутствии опухоли T1G3 наличие СIS значительно увеличивает риск прогрессирования болезни (65% в течение 5 лет) . Следовательно, выявление даже небольшого очага СIS в мочевом пузыре считается показанием для внутрипузырной терапии.

Стадия Та опухоли с низкой степенью злокачественности прогрессирует у 7% больных в течение 7 лет, ее можно лечить с помощью только трансуретральной резекции, если отсутствуют другие факторы риска прогрессирования. Однако множественные опухоли Та - относительное показание к внутрипузырной терапии. Рецидивы опухоли Та с низкой степенью злокачественности могут быть пролечены только повторной ТУР мочевого пузыря, но если рецидивы выявляются в первые 2 года после ТУР, следует рассмотреть возможность проведения внутрипузырной терапии. При стадии T1 опухолевые клетки имеют доступ к кровеносным и лимфатическим сосудам в подслизистом слое мочевого пузыря. В этом случае частота прогрессирования достигает 30% и более, что обусловливает необходимость внутрипузырной терапии (табл. 1, см. бумажную версию журнала) .

Адъювантная внутрипузырная терапия также показана в случаях положительного цитологического анализа мочи вскоре после ТУР (это означает наличие остаточной опухоли в мочевом пузыре), частых рецидивов опухоли и сопутствующей дисплазии уротелия.

В совокупных данных 21 исследования с участием 3404 пациентов установлено, что только у 49% больных не наблюдается рецидива после одной ТУР . Делается вывод о необходимости использования внутрипузырной терапии исключительно у пациентов с высоким риском рецидива или прогрессирования болезни.

Другими словами, внутрипузырная терапия должна назначаться тем больным, у которых, исходя из характеристик опухоли, имеется более высокий риск рецидива после ТУР (табл. 2, см. бумажную версию журнала). Для пациентов с высоким риском целью лечения является профилактика прогрессирования опухоли, что позволяет избежать цистэктомии и снизить риск смерти от ПКРМП. Если внутрипузырная терапия используется у больных с низким риском, цель лечения состоит в том, чтобы уменьшить частоту рецидивов опухоли, тем самым улучшив качество жизни пациентов и снизив затраты здравоохранения на лечебные мероприятия по поводу рецидивных опухолей.

Следует остановиться на двух основных видах внутрипузырной терапии с различными механизмами действия, показаниями, временем назначения и эффективностью - внутрипузырной химиотерапии и иммунотерапии.

Внутрипузырная химиотерапия

Как уже говорилось выше, если опухоль относится к группе с неблагоприятным прогнозом, то для предотвращения рецидива и прогрессирования опухоли в мышечно-инвазивную после ТУР целесообразно использовать внутрипузырную терапию. При применении внутрипузырной химиотерапии первая цель вполне достижима, в то время как вторая сомнительна.

Почему поверхностные опухоли мочевого пузыря рецидивируют? H. Akaza et al. предполагают, что имеются четыре причины рецидива, которые взаимно не исключают друг друга: 1) имплантация («рассеивание») опухолевых клеток в эпителий мочевого пузыря во время трансуретральной резекции; 2) рост сопутствующих микроскопических опухолей; 3) нерадикальность ТУР; 4) появление новых (“вторых первичных”) опухолей мочевого пузыря.

Анализ результатов лечения 3614 пациентов, участвовавших в контролируемых исследованиях внутрипузырной химиотерапии, показал, что в течение 3 лет число рецидивов снижается в среднем на 14% по сравнению с хирургическим лечением . ТиоТЭФ, доксорубицина гидрохлорид, митомицин С, эпирубицина гидрохлорид и этоглюцид - наиболее часто применяемые препараты - уменьшают кратковременную частоту рецидивов на 17%, 16%, 12%, 12% и 26% соответственно. Контролируемые сравнительные исследования различных химиопрепаратов в целом не сумели продемонстрировать каких-либо существенных различий в их эффективности.

ТиоТЭФ. Этот препарат с алкилирующим действием - единственный агент для внутрипузырной химиотерапии, одобренный FDA для лечения папиллярного ПКРМП в США. Его применение снижает риск рецидива опухоли в среднем на 16% (-5-41%). Результаты терапии ТиоТЭФ сопоставимы с более новыми и более дорогими химиотерапевтическими средствами, если устранить из совокупного анализа 367 пациентов из исследования Медицинского исследовательского совета (MRC), получавших препарат в низкой концентрации .

Митомицин С . Контролируемые исследования не выявили преимуществ самого дорогостоящего из химиопрепаратов - митомицина С перед другими химиотерапевтическими средствами при внутрипузырном введении . Для опухолей Та/T1 частота полных регрессий при использовании митомицина С составляет около 36%, а частота рецидивов снижается в среднем на 12% (1-42%). Однократная инстилляция митомицина С сразу после ТУР значительно уменьшает частоту ранних рецидивов опухоли при поверхностном раке мочевого пузыря с низким риском рецидива, однако этот эффект снижается с течением времени . Поддерживающая терапия не улучшает результатов лечения, и длительные курсы не превосходят по эффективности короткие курсы химиотерапии .

Доксорубицин - антрациклиновый антибиотик с широким противоопухолевым спектром действия. Количество рецидивов при его применении уменьшается в среднем на 16%. Использовались дозы от 30 до 90 мг в концентрации 1 мг/мл без существенного различия в эффективности. Наилучшие результаты наблюдаются при использовании однократной ранней послеоперационной инстилляции препарата, поддерживающая терапия их не улучшает. В работе A. Kamat et al. обнаружено, что пероральные хинолоновые антибиотики вызывают синергический эффект при сочетании с внутрипузырным введением доксорубицина .

Эпирубицин. Эпимер доксорубицина - эпирубицин в виде одиночной внутрипузырной инстилляции немедленно после резекции способен снизить частоту рецидивов ПКРМП в среднем на 26% (60% при только ТУР и 34% при адъювантном лечении эпирубицином) . Как и в других исследованиях по использованию таких химиопрепаратов, как доксорубицин и ТиоТЭФ , поддерживающее введение эпирубицина не обладало дополнительной эффективностью .

Этоглюцид - химиопрепарат с алкилирующим действием. K. Kurth et al. при сравнении эффективности этоглюцида и доксорубицина в рандомизированном исследовании обнаружили, что этоглюцид более эффективен при внутрипузырном введении, чем доксорубицин или только ТУР . По сравнению с контрольной группой этоглюцид снижал частоту рецидивов на 31%, доксорубицин - только на 13%.

Отдаленные результаты внутрипузырной химиотерапии . В метаанализе с участием 2535 пациентов с ПКРМП в стадии Та или T1, включенных в 6 рандомизированных исследований внутрипузырной химиотерапии третьей фазы (наблюдение составило в среднем 7,7 года), было отмечено статистически значимое (P<0,01) снижение частоты рецидивов у 1629 пациентов, получавших тиоТЭФ, доксорубицин, эпирубицин, митомицин внутрипузырно или пиридоксина гидрохлорид внутрь, по сравнению с 906 пациентами, пролеченными только ТУР мочевого пузыря . Эти результаты демонстрируют долговременное снижение риска рецидива опухоли в среднем на 7%. Адъювантное лечение не влияло на частоту прогрессирования, сроки до появления отдаленных метастазов и выживаемость.

Действительно, в то время как большинство исследований демонстрирует преимущества химиотерапии в отношении снижения количества рецидивов в течение первых 2-3 лет, данных о долговременном уменьшении числа рецидивов мало, и совсем не доказано снижение частоты прогрессирования болезни и смертности. При анализе результатов лечения 3899 пациентов с поверхностным ПКРМП, включенных в 22 рандомизированных проспективных контролируемых исследования, D. Lamm et al. обнаружили, что болезнь прогрессировала у 7,5% больных, получавших внутрипузырную химиотерапию, и у 6,9% после ТУР .

H. Akaza et al. выдвинули гипотезу, объясняющую эти наблюдения . Авторы полагают, что внутрипузырная химиотерапия эффективна против рассеивания опухолевых клеток в ходе ТУР первичной опухоли, а также против остаточных микроскопических очагов рака или резидуальной опухоли после нерадикальной ТУР, но не предотвращает последующее появление новых «первичных» опухолей, которые, по-видимому, и приводят к прогрессированию. Эта теория кажется весьма правдоподобной и подчеркивает необходимость поиска путей предотвращения прогрессирования болезни, которое обусловливает смертность от поверхностного рака мочевого пузыря. Предположение H. Akaza et al., что внутрипузырная терапия неэффективна против «вторых первичных» опухолей, основано на данных, отражающих частоту рецидивов в различные сроки после ТУР. В то время как внутрипузырная химиотерапия уменьшает риск рецидива в течение первых 3-6 мес после ТУР, по мере увеличения времени после резекции различие в частоте рецидивов становится менее существенным. Авторы объясняют это тем, что внутрипузырная химиотерапия может влиять на рецидивы вследствие имплантации клеток или микроскопических опухолей, но не на риск «рецидива» из-за появления новой опухоли. Такие опухоли диагностируются в более отдаленные сроки после резекции.

Несмотря на то что внутрипузырная химиотерапия не влияет на прогрессирование болезни, инстилляции ТиоТЭФ, митомицина C, доксорубицина или эпирубицина рекомендуются больным с высоко- и умереннодифференцированными опухолями и низкой стадией (Та, grade 1-2), у которых при первичном обращении выявляются множественные опухоли или имеется высокая частота рецидивирования в течение периода наблюдения. Проведение внутрипузырной химиотерапии принесет очевидную пользу таким пациентам, поскольку это лечение может уменьшить число рецидивов или по крайней мере увеличить сроки до появления рецидива.

Вызывает интерес использование немедленной адъювантной послеоперационной внутрипузырной химиотерапии . Этот метод лечения основан на первом механизме возникновения рецидива, а именно имплантации, или «рассеивании», опухолевых клеток во время резекции. Дело в том, что после ТУР в мочевом пузыре появляются участки без эпителиальной выстилки, в результате чего подлежащие ткани контактируют с содержимым в просвете мочевого пузыря. Наличие таких участков и десквамация большого числа опухолевых клеток в ходе ТУР могут привести к имплантации опухолевых клеток в резекционную рану.

Одним из наиболее значительных исследований немедленной послеоперационной химиотерапии было проспективное рандомизированное исследование H. Zincke et al., которые сравнили немедленное адъювантное введение ТиоТЭФ (60 мг), доксорубицина (50 мг) и физиологического раствора. Рецидивы наблюдались только у 30% больных, леченных ТиоТЭФ, у 32%, получавших доксорубицин, и у 71% пациентов в контрольной группе . Из этого следует, что снижение частоты рецидивов на 40% вызвано предотвращением имплантации опухолевых клеток. Однако это кажется весьма маловероятным. И совсем невероятно, что после одиночной дозы ТиоТЭФ можно излечить микроскопическую или остаточную опухоль. Однако сходные результаты получены и в других клинических исследованиях. Например, Европейская организация исследования и лечения рака (EORTC) провела исследование с участием 431 больного, в котором сравнивалось однократное введение эпирубицина (80 мг) с введением воды больным контрольной группы. Исследование продемонстрировало значительное преимущество немедленного введения эпирубицина в отношении снижения частоты рецидивов опухоли. В обзоре P. Schellhammer поднимается вопрос об объединении немедленной внутрипузырной химиотерапии с индукционным курсом иммунотерапии БЦЖ через 1-2 недели после ТУР и последующим поддерживающим введением БЦЖ. Предполагается, что такая объединенная химиоиммунотерапия может значительно уменьшить частоту как рецидивов, так и прогрессирования опухоли.

Внутрипузырная иммунотерапия

Иммунотерапия при поверхностном раке мочевого пузыря получила широкое распространение после того, как в 1976 г. A. Morales et al. опубликовали данные об эффективном внутрипузырном применении вакцины БЦЖ . В последующих исследованиях было показано, что внутрипузырная иммунотерапия БЦЖ способна снижать частоту рецидивов и предотвращать прогрессирование ПКРМП. Считается, что это наиболее эффективный метод внутрипузырного лечения поверхностного рака мочевого пузыря. БЦЖ-терапия значительно превосходит химиотерапию в отношении снижения частоты прогрессирования болезни. Контролируемые сравнительные исследования продемонстрировали превосходство БЦЖ перед введением тиоТЭФ, доксорубицина и митомицина С . Иммунотерапия БЦЖ уменьшает частоту рецидивов в среднем на 40% по сравнению с 14% при использовании химиотерапии.

В контролируемом проспективном исследовании, охватившем 94 пациента, M. Melekos et al. продемонстрировали уменьшение частоты рецидивов с 59% в группе контроля до 32% в группе лечения БЦЖ . S. Krege et al. обнаружили рецидивы у 56 (46%) из 122 пациентов, леченных только ТУР, по сравнению с 26 (25%) из 102 пациентов, получавших внутрипузырно БЦЖ один раз в неделю в течение 6 недель и затем один раз в месяц в течение 4 мес после ТУР .

H. Herr et al., оценивая результаты лечения 86 пациентов, выявили, что сроки до прогрессирования в мышечно-инвазивную опухоль при лечении БЦЖ значительно увеличивались . В этом исследовании прогрессирование имело место в 35% случаев в группе контроля по сравнению с 28% в группе БЦЖ. Кроме того, при использовании БЦЖ смертность снизилась с 37 до 12% (P < 0,01). Цистэктомия потребовалась 42% пациентов в контрольной группе и только 26% пациентов, пролеченных БЦЖ. У больных в группе БЦЖ среднее время до цистэктомии увеличилось с 8 до 24 мес .

Исследования с длительным сроком наблюдения продемонстрировали, что уменьшение частоты рецидивов опухоли в среднем составляет 40% (с 60 до 20%), а средняя частота прогрессирования под воздействием БЦЖ снижается с 28 до 14% . Юго-Западная онкологическая группа (SWOG) установила, что для больных с поверхностными опухолями без сопутствующей СIS пятилетняя безрецидивная выживаемость после лечения доксорубицином составляет 17% по сравнению с 37% после БЦЖ-терапии (P=0,015) .

Двойное слепое контролируемое исследование, проведенное D. Lamm, показало, что использование 40 000 МЕ витамина A, 100 мг витамина B6, 2,0 г витамина C и 400 МЕ витамина E может дополнительно уменьшить количество рецидивов на 40% у пациентов, получающих БЦЖ .

U. Nseyo и D. Lamm обобщили результаты 6 клинических исследований, сравнивающих только ТУР и ТУР с последующей внутрипузырной иммунотерапией БЦЖ, и установили значительное преимущество БЦЖ-терапии в 5 из 6 исследований . Одно исследование, которое не выявило превосходства БЦЖ, включало всего 77 пациентов, а в контрольной группе частота рецидивов была относительно низкой - 42%.

Иммунотерапия БЦЖ высокоэффективна при лечении CIS. В нескольких исследованиях с участием более 1500 пациентов частота полных регрессий СIS при лечении БЦЖ составила в среднем 70% . Для сравнения: частота полных регрессий при проведении химиотерапии составляет в среднем 38-50% для тиоТЭФ, 48% - для доксорубицина и 53% - для митомицина С . В среднем менее 20% пациентов, получивших химиотерапию, живут без рецидива в отдаленные сроки . В исследовании SWOG пациенты с СIS имели вероятность полной регрессии, равную 34%, при лечении доксорубицином и 70% - при БЦЖ (P < 001) . Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет составила 18% для доксорубицина и 45% для БЦЖ. В настоящее время БЦЖ считается препаратом выбора для лечения СIS, поскольку может повышать выживаемость больных и позволяет в ряде случаев избежать цистэктомии.

H. Akaza et al. поделились своим опытом лечения БЦЖ 157 пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря . Частота полных регрессий достигла 84,4% и 66,4% для 32 пациентов с CIS и 125 пациентов с опухолями Та/T1 соответственно. Предполагается, что оптимизация режима введения вакцины БЦЖ может увеличить частоту полных регрессий до 87% и обеспечить длительный безрецидивный период у 83% больных . Имеются также доказательства, что эффективность одного 6-недельного курса БЦЖ может быть существенно повышена при использовании поддерживающего введения БЦЖ (с 86% до 92%, P<0,04) . Следует помнить, что CIS - высокоагрессивный мультифокальный рак. Неэффективность 6-недельного курса БЦЖ должна рассматриваться как сигнал, предупреждающий о том, что больному требуется немедленное обследование для исключения мышечной инвазии или CIS уретры и верхних мочевых путей .

БЦЖ используется для лечения остаточного нерезектабельного рака мочевого пузыря с эффективностью от 35 до 84% . Однако терапия БЦЖ не должна рассматриваться как альтернатива хирургическому удалению резектабельной опухоли. Для лечения мышечно-инвазивного рака внутрипузырное введение БЦЖ в виде монотерапии не рекомендуется. В сообщении о 13 пациентах с ПКРМП в стадии T2 или более, лечившихся БЦЖ, только у одного больного не отмечено ни местного рецидива, ни метастазов, у 10 развилась диссеминированная болезнь, 7 больных умерли от метастазов .

Таким образом, показанием к внутрипузырной терапии БЦЖ является СIS или опухоли T1 и/или G3, которые были полностью или не полностью резецированы. Лечение БЦЖ рекомендуется тем пациентам, у которых внутрипузырная химиотерапия по поводу высокодифференцированных опухолей с низкой стадией была неэффективной . В отличие от химиотерапевтических средств, БЦЖ нельзя вводить немедленно после резекции опухоли из-за вероятности тяжелой системной инфекции.

Оптимальная доза БЦЖ точно не установлена, однако в настоящее время имеются рекомендации относительно двух коммерчески доступных препаратов - TheraCys-Connaught и TICE-ORGANON . Сегодня стало доступным внутрипузырное применение вакцины БЦЖ «Имурон» . В настоящее время считается, что для эффективности внутрипузырной терапии БЦЖ требуется по крайней мере 10 млн живых организмов . Лечение БЦЖ начинается обычно через 2 недели после ТУР. После инстилляции пациенты должны держать введенную жидкость приблизительно 2 ч. Для облегчения контакта препарата со всей поверхностью мочевого пузыря больному рекомендуется изменять положение тела через определенные промежутки времени. Чрезмерное использование любрикантов для смазки катетера при проведении инстилляции может привести к клинически значимому снижению числа введенных жизнеспособных микобактерий и ухудшению контакта БЦЖ со слизистой мочевого пузыря. Поэтому представляет интерес использование катетеров, не требующих смазки .

Поддерживающая терапия

Одним из важных путей повышения эффективности внутрипузырного лечения БЦЖ является поддерживающая терапия. J. Witjes et al. опубликовали результаты своего исследования 104 пациентов с рецидивным поверхностным ПКРМП с плохим прогнозом, в котором больные получали 6-недельный курс внутрипузырных инстилляций БЦЖ с последующим контролем, включавшим цитологический анализ мочи, цистоскопию, биопсию мочевого пузыря каждые 3 мес. Из 65 пациентов с неэффективным начальным курсом лечения 57 назначен дополнительный 6-недельный курс терапии. Один 6-недельный курс БЦЖ был успешным у 36% больных, леченных профилактически, у 37% больных с CIS и у 41% пациентов, леченных по поводу остаточной опухоли. Эффективность для всей совокупности больных, получавших один 6-недельный курс БЦЖ, составила 37,5%. Второй 6-недельный курс БЦЖ был успешным у 65% больных, леченных профилактически, у 71% больных с CIS и у 40% пациентов, леченных по поводу остаточной опухоли. Эффективность БЦЖ для всех 57 пациентов, получивших второй курс, составила 59,6%. Из 6 пациентов, отказавшихся от второго 6-недельного курса БЦЖ, у 4 появились рецидивы, причем у 3 из них выявлена инвазия в мышечный слой мочевого пузыря.

W. Catalona et al. сообщают, что у 44% из 100 пациентов с поверхностным ПКРМП наблюдалась полная регрессия после одного 6-недельного курса БЦЖ, в то время как общее количество полных регрессий возросло до 63% после проведения второго 6-недельного курса БЦЖ. Таким образом, одиночный индукционный 6-недельный курс БЦЖ в ряде случаев не обеспечивает оптимальную терапию поверхностного рака мочевого пузыря .

Хотя два 6-недельных курса БЦЖ лучше, чем один, схема лечения «6+6» не столь эффективна, как схема «6+3», предложенная D. Lamm в исследовании SWOG . У пациентов, получавших 6-недельный индукционный курс БЦЖ с последующими тремя еженедельными инстилляциями БЦЖ через 3, 6 мес и далее каждые 6 мес в течение 3 лет, частота рецидивов была значительно меньше, а безрецидивный период продолжительнее, чем у больных, получавших только индукционный курс. После проведения только одного трехнедельного поддерживающего курса инстилляций БЦЖ у 87% пациентов с СIS отмечалась полная регрессия, 83% больных с СIS или быстро рецидивирующими опухолями Та/T1 ПКРМП были без рецидива.

В ходе терапии БЦЖ наблюдается ряд иммунологических изменений, таких как инфильтрация стенок мочевого пузыря мононуклеарными лейкоцитами (CD4+ и CD8+ лимфоциты, макрофаги, B-лимфоциты) и повышение концентрации в моче различных цитокинов (интерлейкин-1, -2, -6, -8, -10, фактор некроза опухолей и интерферон-γ) . Изучение зависимости эффективности терапии БЦЖ от уровня цитокинов в моче показало высокую прогностическую значимость последнего. Так, J. Fleischmann et al. выявили прогностическое значение уровня интерлейкина-2 и/или ингибитора интерлейкина-2 в моче; F. Saint et al. продемонстрировали предсказательное значение уровня интерлейкина-2 в моче для рецидива опухоли.

Уровень цитокинов в моче достигает пика у большинства пациентов после шестой инстилляции БЦЖ, однако у больных с предшествующей индукционной терапией пик уровня цитокинов отмечается через 3 недели. Длительный курс еженедельных инстилляций БЦЖ может подавлять иммунную реакцию и значительно увеличивает токсичность лечения. В отличие от химиотерапии, при которой увеличение дозы ведет к усилению цитотоксичности, кривая «доза - эффект» для БЦЖ имеет колоколообразную форму. Передозировка БЦЖ может снизить противоопухолевый эффект и даже стимулировать рост опухоли .

При обсуждении наилучшего режима введения БЦЖ должна приниматься во внимание токсичность этого лечения. В исследовании SWOG токсические эффекты, требующие прекращения терапии, уменьшения дозы или назначения изониазида, наблюдались у 26% пациентов, получавших поддерживающую терапию, по сравнению с 9% больных, получавших только индукционный курс БЦЖ (Р < 0,0001) .

Таким образом, представляется рациональным выделить подгруппу больных, которым назначение поддерживающей БЦЖ-терапии особенно показано. У пациентов с хорошим прогнозом в отношении прогрессирования рака, получающих БЦЖ как терапию второй линии по причине неспособности внутрипузырной химиотерапии предупредить рецидив, высокий риск токсичности поддерживающей терапии не оправдывает ее использование. В этой подгруппе, вероятно, целесообразно применять или 6-недельный индукционный курс, или 6-недельную индукцию с последующими тремя еженедельными инстилляциями через 3 мес. Однако если у больного имеется СIS и/или опухоль T1G3, необходимо проводить поддерживающую терапию. Это особенно справедливо, если в течение индукционного курса не отмечалось признаков существенной токсичности.

Побочные эффекты БЦЖ-терапии

Терапия БЦЖ может осложняться побочными эффектами. Большинство симптомов, сопровождающих введение БЦЖ, не представляет угрозы для здоровья пациента, однако встречаются и более серьезные осложнения, требующие незамедлительного лечения. Цистит - наиболее частый побочный эффект БЦЖ-терапии - наблюдается у 90% пациентов. Дизурия развивается вследствие воспалительного ответа на БЦЖ-терапию не ранее чем после 3-4 инстилляций. Чаще всего симптомы цистита проходят в течение 24 ч. Нестероидные противовоспалительные и/или антихолинергические препараты могут несколько уменьшить дизурию. Однако если острые ирритативные симптомы продолжаются свыше 72 ч, можно назначить изониазид. Лечение следует продолжить 1-2 недели или до купирования симптомов цистита . Некоторые урологи рекомендуют назначать 300 мг изониазида за день до инстилляции БЦЖ и в течение 3 дней после нее . БЦЖ не должна вводиться, пока все побочные эффекты от предыдущего введения не купированы. Это особенно важно при развитии гематурии, которая встречается у 20-35% больных.

Другие осложнения, не представляющие угрозу для жизни (20%), включают общую слабость, утомляемость и сонливость. Субфебрильная лихорадка (менее 38°С) может наблюдаться у 10-15% пациентов, но она обычно проходит в течение 24 ч. Важно отличать эти нетяжелые непродолжительные побочные эффекты от более серьезных симптомов общей инфекции.

Любой пациент с температурой тела более 39,5°С должен быть госпитализирован, и ему следует назначить лечение, как при БЦЖ-сепсисе. Если лечение не начато вовремя, сепсис может привести к смерти больного. Современные рекомендации для лечения БЦЖ-сепсиса - изониазид 300 мг, рифампицин 600 мг и преднизолон 40 мг в сутки. Лечение преднизолоном продолжается до купирования признаков сепсиса (с последующим снижением дозы в течение 1-2 недель), изониазидом и рифампицином -3-6 мес. Пациенты с БЦЖ-сепсисом в анамнезе не должны более получать БЦЖ.

Таким образом, внутрипузырная химиотерапия снижает кратковременную частоту рецидивов при поверхностном раке мочевого пузыря. Однако долговременного снижения частоты рецидивов не происходит, внутрипузырная химиотерапия не влияет на частоту прогрессирования в мышечно-инвазивные опухоли. Кроме того, адъювантная внутрипузырная химиотерапия не влияет на выживаемость. Внутрипузырная химиотерапия может быть рекомендована пациентам с множественными либо часто рецидивирующими высоко- и умереннодифференцированными опухолями Та.

В отличие от химиотерапии, иммунотерапия БЦЖ, кроме снижения частоты рецидивов, приводит к снижению частоты прогрессирования опухоли и увеличивает выживаемость пациентов с ПКРМП. Иммунотерапия БЦЖ показана пациентам с высоким риском рецидива и прогрессирования поверхностного рака мочевого пузыря (CIS, стадия Т1, низкодифференцированные опухоли), а также в случаях неэффективности внутрипузырной химиотерапии при высоко- и умереннодифференцированных опухолях Та.

Ограниченная эффективность внутрипузырной химиотерапии и высокая токсичность БЦЖ обусловливают необходимость поиска новых подходов к профилактике рецидивов и лечению поверхностного рака мочевого пузыря. Такие подходы включают использование новых химиотерапевтических агентов , а также новых иммунологических средств (интерферон-α , интерлейкин-2 , гемоцианин моллюсков типа замочных скважин ), электрофоретическое введение химиотерапевтических средств , применение фотодинамической терапии и внутрипузырной термохимиотерапии . Многие из них показали обнадеживающие результаты, однако перед внедрением нового вида лечения в клиническую практику необходимы дополнительные исследования.

Литература

1. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. - М.: Вердана, 2001. - 244 с.

2. Akaza H., Hinotsu S., Aso Y. // Cancer. - 1995. - V.75 (2). - P. 552-559.

3. Akaza H., Kurth K.H., Williams R., Hinotusu S . // Urol. Oncol. - 1998. - N 4. - P. 121-129.

4. Bahnson R., Brosman S., Dalkin B. et al. // J. Urol. - 1999. - V. 161(4). - P. 171 (Abstr. 660).

5. Belldegrun A.S., Franklin J.R., O’Donnell M.A. et al. // J. Urol. - 1998. - V. 159 (6). - P.1793-1801.

6. Bohle A., Gerdes J., Ulmer A.J. et al. // J. Urol. - 1990. - V.144. - P. 53-58.

7. Bohle A., Rusch-Gerdes S., Ulmer A.J. et al. // J. Urol. - 1996. - V. 155 (6). - P. 1892- 1896.

8. Bostwick D.G . // Cell. Biochem. - 1992. - V. 161 (Suppl.). - P. 31-38.

9. Brausi M., Campo B., Pizzocaro G. et al. // Urology. - 1998. - V. 51(3). - P. 506- 509.

10. Catalona W.J., Hudson M.A., Gillen D.P. et al. // J. Urol. - 1987. - V.137 (2). - P. 220-224.

11. Coplen D.E., Marcus M.D., Myers J.A. et al. // J. Urol. - 1990. - V.144 (3). - P. 652-657.

12. Corti Ortiz D., Rivera Garay P., Aviles Jasse J. et al. // Actas Urol. Esp. - 1993. - V.17 (4). - P. 1239-1242.

13. De Boer E.C., DeJong W.H., Steerenberg P.A. et al. // Cancer Immunol. Immunother. - 1992. - V. 34. - P. 306-312.

14. De Vere White R.W., Canoil P., Grossman H.B., Sarosdy M. Contemporary management of bladder carcinoma: Course at Amer. Urol. Assoc. Nat. Meet., Dallas Tx, 1999.

15. Den Otter W., Dobrowolski Z., Bugajski A. et. al. // J. Urol. - 1998. - V. 159. - P. 1183- 1186.

16. Fleischmann J.D., Toossi Z., Einer J.J. et al. // Cancer. - 1989. - N 64. - P. 1447- 1454.

17. Heney N.M., Ahmed S., Flanagan M. et al. // J. Urol. - 1983. - V.130. - P.1083.

18. Herr H.W., Laudone V.P., Badalament R.A. et al. // J. Clin. Oncol. - 1988. - V. 6 (9). - P.1450-1455.

19. Herr H.W., Pinsky C.M., Whitmore W.F. Jr. et al. // Urology. - 1985. - V. 25 (2). - P. 119-123.

20. Herr H.W. // Urol. Clin. NorthAmer. - 1991. - V. 18 (3). - P. 525-528.

21. Herr H.W. // Brit. J. Urol. - 1997. - V. 80 (5). - P. 762-765.

22. Holmang S., Hedelin H., Anderstrom C . et al. // J. Urol. - 1995. - V. 153 (6). - P. 1823-1827.

23. Huland H., KIoppel G., Feddersen I. et al. // J. Urol. - 1990. - V. 144 (1). - P. 68- 71.

24. Kamat A.M., DeHaven Л ., Lamm D.L . // Urology. - 1999. - V. 54 (1). - P. 56-61.

25. Kamat A.M., Lamm D.L. // J. Urol. - 1999. - V.161(6). - P.1748-1760.

26. Kamat A.M., Lamm D. L. // Cont. Urol. - 2000. - V. 12. - P. 64-77.

27. Kavoussi L.R., Torrence R.J., Gillen D.P. et al. // J. Urol. - 1988. - V. 39 (5). - P. 935-940.

28. Krege S., Giani G., Meyer R . et al. // J. Urol. - 1996. - V.156 (3). - P. 962-966.

29. Kurth K.H., Debruyne F.J.M., Senge T. et al. // F.H. Schroeder, B. Richardo, eds. Superficial Bladder Tumors. - NY: Alan R. Liss, 1985. - P. 135-142.

30. Kurth K.H. F. Pagano, W.R. Fair (eds). Superficial Bladder Cancer. - Oxford, Isis Med. Media, 1997. - P. 42- 56.

31. Lamm D.L., Blumenstein B., Sarosdy M . et al. // J Urol. - 1997. - V. 157 (4). - P. 213. - Abstr. 831.

32. Lamm D.L., Blumenstein B.A., Crawford E.D. et al. // N. Engl. J. Med. - 1991. - V. 325 (17). - P. 1205-1209.

33. Lamm D.L., Morales A., Grossman H.B. et al. // J. Urol. - 1996. - V. 155 (5). - P. 662A. - Abstr. 1405.

34. Lamm D.L., Riggs D.R., Traynelis C.L., et al. // J. Urol. - 1995. - V. 153 (5). - P. 1444-1450.

35. Lamm D.L., Torti F.M. // Cancer J. Clin. - 1996. - V. 46 (2). - P. 93-112.

36. Lamm D.L. // A.R. Alderson, R.T.D. Oliver, I.W. Hanhm et al. (eds.) - Urological Oncology. - Chichester; NY: Wiley, 1991.

37. Lamm D.L . // Urol. Clin. North Amer. - 1992. - V. 19 (3). - P. 573-580.

38. Lamm D.L. // Midiguide to Urology. - 1999. - N 12. - P. 1-8.

39. Lamm D.L . // Urol. Clin. North Amer. - 1992. - N 19. - V. 573-580.

40. Mauroy B., Bonnal J.L., Prevost B. et al. // Prog. Urol. - 1999. - V. 9 (1). - P. 69-80.

41. Medical Research Council. The effect of intravesical thiotepa on the recurrence rate of newly diagnosed superficial bladder cancer // Brit. J. Urol. - 1985. - V. 57 (6). - P. 680-685.

42. Melekos M.D., Chionis H., Pantazakos A. et al. // J. Urol. - 1993. - V. 149 (4). - P. 744-748.

43. Messing E.M., Catalona W. // P.C. Walsh, A.B. Retik, E.D. Vaughan, A.J. Wein (eds.). Campbell’s Urology. - Philadelphia: WB Saunders, 1998. - P. 2327-2426.

44. Morales A., Eidinger D., Bruce A . // J. Urol. - 1976. - V. 116. - P.180.

45. Mungan N.A., Witjes J.A . // Brit. J. Urol. - 1998. - V. 82 (2). - P. 213-223.

46. Nseyo U.O., DeHaven J., Dougherty T.J. et al. // J. Clin. Laser Med. Surg. - 1998. - V. 16 (1). - P. 61- 68.

47. Nseyo U.O., Lamm D.L. // Sem. Urol. Oncol. - 1997. - V. 13. - P. 342- 349.

48. Okamura K., Kinukawa T., Tsumura Y. et al. // Eur. Urol. - 1998. - V. 33 (3). - P. 285-288.

49. Pawinski A., Sylvester R., Kurth K.H . et al. // J. Urol. - 1996. - V. 156 (6). - P. 1934- 1940.

50. Rajala P., Liukkonen T., Raitanen M. et al. // J. Urol. - 1999. - V. 161 (4). - P. 1133-1135.

51. Ratliff T.L., Haaff E.O., Catalona W.I . // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1986. - V.40. - P. 375-379.

52. Ro J.Y., Staerkel G.A., Ayala A.G . // Urol. Clin. North Amer. - 1992. - V. 19 (3). - P. 435-453.

53. Rosenbaum R.S., Park M.C., Fleischmann J. // Urology. - 1996. - V. 47 (2). - P. 208-211.

54. Saint F., Patard J.J., Hoznek A. et al. // J. Urol. - 1997. - V. 157. - P. 386 (Abstr. 1511).

55. Schellhammer P.F. // Urol. Oncol. - 1998. - V. 4. - P. 73- 79.

56. Solsona E., Iborra I., Ricos J.V. et al. // J. Urol. - 1999. - V. 161 (4). - P. 1120- 1123.

57. Vicente J., Laguna M.P., Duarte D. et al. // Brit. J. Urol. - 1991. - V. 68 (4). - P. 380- 382.

58. Witjes J.A., Fransen M.P.H., van der Meijden А . Р . М . et al. // Urol. Intern. - 1993. - V. 51 (2). P. 67-72.

59. Zincke H., Utz D.C., Taylor W.F. et al. // J. Urol. - 1983. - V. 129 (3). - P. 505-509.

Медицинские новости. - 2003. - №2. - С. 12-18.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Р ак мочевого пузыря (РМП) составляет около 2 - 2,5% в структуре всех онкологических заболеваний. На его долю приходится около 35% от всех новообразований мочеполовой системы.
Основным методом лечения РМП, как поверхностного, так и инвазивного, является оперативный. Однако, несмотря на постоянное совершенствование оперативной техники, применение обширных оперативных вмешательств, результаты чисто хирургического лечения больных РМП часто остаются неудовлетворительными. При поверхностном раке в среднем у 60 - 70% больных наблюдаются рецидивы заболевания, а у 10-15% - прогрессия опухоли. От 40 до 80% больных инвазивным РМП, подвергнутых цистэктомии, погибают от метастазов.
Химиотерапия как метод, позволяющий в значительной степени улучшить результаты оперативного лечения, нашла широкое применение в последние два десятилетия. Варианты проведения химиотерапии различны при разных стадиях заболевания. Далее мы остановимся на них подробнее.

Химиотерапия поверхностного РМП

Как указывалось, основной проблемой лечения больных поверхностным РМП являются частые рецидивы и прогрессия опухоли. Причинами рецидивов являются: диффузный характер неопластических изменений уротелия, очаги карциномы in situ, сопутствующие папиллярной опухоли, и возможность имплантации опухолевых клеток во время операции. Ясно, что только оперативный метод лечения - удаление опухоли - не способен воздействовать на все указанные факторы. Поэтому, согласно современным представлениям, лечение поверхностных новообразований мочевого пузыря должно включать: 1) удаление опухоли, 2) профилактику рецидивов и 3) предупреждение прогрессии опухоли. Для удаления поверхностных новообразований применяется, как правило, трансуретральная электрорезекция (ТУР) мочевого пузыря, а ведущее значение в реализации второй и третьей частей данной программы принадлежит внутрипузырной химиотерапии (ХТ) и иммунотерапии. Следует отметить, что "золотым стандартом" лечения карциномы in situ является внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ, которая, кроме того, является высокоэффективным препаратом для профилактики рецидивов поверхностного РМП после ТУР.
Наибольшую эффективность при внутрипузырной химиотерапии поверхностного РМП показали доксорубицин (адриамицин, растоцин, доксолем), митомицин С и тиотэф. Однако внутрипузырная химиотерапия как самостоятельный метод лечения в настоящее время применяется редко, и эти препараты широко используются для профилактического лечения после ТУР мочевого пузыря.
По опубликованным данным многих авторов, проводивших рандомизированные исследования по изучению влияния профилактической химиотерапии на частоту рецидивов РМП, которые охватывают опыт лечения более чем 2500 пациентов, рецидивы поверхностного РМП после ТУР составили в среднем около 60%. Профилактическое применение тиотэфа снижало их частоту в среднем на 17%, доксорубицина - на 18%, митомицина С - на 15% .
Изучение влияния профилактической внутрипузырной химиотерапии на частоту прогрессии поверхностного РМП, т. е. на его переход в инвазивную опухоль или увеличение степени анаплазии опухолевых клеток, не выявило преимущества в группе химиотерапии. По суммарным данным рандомизированных исследований семи авторов, прогрессия опухоли отмечалась у 60 (6,6%) из 912 больных, получавших после ТУР профилактическую химиотерапию и у 37 (7,2%) из 511 пациентов, которым была произведена только операция. Ни одно из 7 представленных исследований не подтвердило преимущество адъювантной внутрипузырной химиотерапии в отношении прогрессии по сравнению с только ТУР. Не получено достоверных различий в частоте прогрессии и при анализе суммированных данных .
Более поздние рандомизированные исследования, охватывающие значительное число больных, также подтвердили положительное влияние адъювантной внутрипузырной химиотерапии на снижение частоты рецидивов поверхностного РМП, не выявили достоверных различий в частоте прогрессии опухоли и не отметили различий в отдаленных результатах лечения между больными, получавшими профилактическое лечение, и подвергнутыми только ТУР .
В ОНЦ РАМН также изучалась проблема снижения частоты рецидивов у больных поверхностным РМП. Для профилактической химиотерапии применяли тиотэф и адриамицин. Контрольную группу составили больные, подвергнутые только оперативному лечению.
Было показано снижение частоты рецидивов у больных, получавших химиотерапию (61% по сравнению с 74% в контроле), но различие показателей статистически недостоверно. Дальнейший анализ выявил, что в группе химиотерапии имеется достоверное различие в частоте рецидивов у больных с впервые выявленным РМП и больных, поступивших в связи с рецидивной опухолью (39 и 74% соответственно) . Различались и сроки наступления рецидива (22 мес у первичных и 9 мес у повторных больных).
Оценка результатов адъювантной химиотерапии отдельно у больных с впервые выявленным РМП и больных, получавших лечение по поводу рецидивного рака, показала, что адъювантная химиотерапия достоверно снижает частоту рецидивов лишь у первичных больных (39% в группе ХТ и 65% в контроле) и практически не влияет на течение заболевания у больных рецидивным РМП.
Более эффективным химиопрепаратом в плане предотвращения рецидивов оказался тиотэф (частота рецидивов при применении тиотэфа, адриамицина и в контрольной группе - 52, 68 и 74% соответственно).
Мы не выявили различий в частоте прогрессии опухоли, которая наблюдалась у 5,6% больных в группе получавших профилактическую ХТ и у 6,6% пациентов контрольной группы.
Показано достоверное улучшение безрецидивной выживаемости в группе больных, получавших адъювантную ХТ тиотэфом, по сравнению с контрольной группой. Различий в безрецидивной выживаемости между группами, получавшими тиотэф и адриамицин, а также адриамицин и контрольной группой, не получено.
Таким образом, на основании данных литературы и собственного опыта можно заключить, что адъювантная внутрипузырная химиотерапия больных поверхностным РМП позволяет снизить частоту рецидивов и отодвинуть сроки их возникновения по сравнению с группой больных, получавших только хирургическое лечение. Эффективность ХТ выше у больных с впервые установленным диагнозом. Адъювантная химиотерапия не влияет на частоту прогрессии опухоли.

Химиотерапия инвазивного РМП

При инвазивном РМП применяется системная полихимиотерапия, основными компонентами которой являются цисплатин и метотрексат. Наибольшее признание получили комбинации MVAC (метотрексат, винбластин, адриамицин, цисплатин) и CMV (цисплатин, метотрексат, винбластин). Разработанные первоначально для лечения диссеминированного РМП эти схемы с успехом стали применять при местно-распространенном процессе в комбинации с оперативным лечением. Химиотерапия местно-распространенного инвазивного РМП может использоваться в нескольких вариантах: как предоперационная (неоадъювантная), в том числе в сочетании с лучевой терапией, и как послеоперационная (адъювантная).
Перед неоадъювантной химиотерапией ставятся следующие задачи: во-первых, уменьшение размеров или стадии опухоли, что увеличивает абластичность операции и позволяет у отдельных больных сохранить функционирующий мочевой пузырь; во-вторых, воздействие на микрометастазы. Последнее касается, главным образом, группы больных с местной распространенностью опухоли, соответствующей Т3 - T4а, у которых велика вероятность наличия микрометастазов к началу лечения.
К положительным качествам неоадъювантной химиотерапии относят следующие:
1) В результате проведения неоадъювантной ХТ возникает возможность определения химиочувствительности опухоли in vivo. Это очень важный момент, так как он позволяет своевременно сориентироваться относительно дальнейшего лечения больного. В тех случаях, когда ХТ оказалась неэффективной, больному предлагается цистэктомия. Если же после проведения двух курсов лечения отмечается значительное уменьшение опухоли (более 50%), то может быть продолжена ХТ до полной регрессии или добавлена лучевая терапия.
2) Предполагая, что "ответ" микрометастазов будет таким же, как и первичной опухоли, можно надеяться на улучшение результатов лечения. Раннее начало лечения микрометастазов повышает возможности ХТ, так как препараты воздействуют на малые объемы наиболее активной части клеток.
Но особенно важно то, что нерезектабельная опухоль может быть переведена в резектабельную и при полной ее регрессии имеется возможность сохранить мочевой пузырь.
Наряду с достоинствами неоадъювантная ХТ имеет и определенные недостатки:
1) Не все больные нуждаются в химиотерапии по поводу микрометастазов. Прежде всего это относится к больным со стадиями заболевания Т2-Т3а. Вероятность наличия отдаленных метастазов у этой группы больных достаточно низка, а 5-летняя выживаемость после цистэктомии составляет 60-70% и практически не улучшается при применении неоадъювантной ХТ. В то же время необходимо отметить, что используемая комбинированная ХТ достаточно токсична, наблюдаются и летальные исходы от осложнений лечения (по данным ОНЦ РАМН, в 1,4% случаев).
2) При неэффективности неоадъювантной ХТ или неправильной интерпретации "ответа" опухоли на лечение упускается время для радикальной операции.
Анализ литературных и собственных данных показывает, что частота полных регрессий опухоли при неоадъювантной ХТ составляет 10-47%, а суммарная эффективность доcтигает 80%. Эффективность неоадъювантной ХТ зависит от стадии заболевания. При опухолях, ограниченных стенкой мочевого пузыря, частота полных регрессий достигает 83%, а при поражениях, распространяющихся на паравезикальную клетчатку или переходящих на соседние структуры, не превышает 32% .
Одним из основных вопросов, возникающих при проведении неоадъювантной ХТ инвазивного РМП, является оценка эффекта. Практически все авторы отмечают, что у ряда больных опухоль уменьшается в размерах, уменьшается стадия заболевания, но оценить истиную величину регрессии опухоли крайне сложно. Несмотря на применение самых современных методов исследования (КТ, МРТ) ошибка достигает 30-40%. По данным ОНЦ, у 75% больных с клинически полной регрессией опухоли, которым была произведена цистэктомия, гистологически находили опухолевые клетки в толще стенки мочевого пузыря. По данным литературы, у больных с клинически полной регрессией опухоли после химиотерапии частота рецидива РМП достигает 71%. Таким образом, достижение клинически полной регрессии не говорит об излечении больного.
Учитывая несовершенство методов диагностики, большинство специалистов выполняют цистэктомию даже больным с клинически полной регрессией опухоли и лишь немногие оставляют подобных пациентов под наблюдением. Мочевой пузырь удается сохранить у 42,9-92% больных с клинически полной регрессией и у 16,7 - 35% всех пациентов, получавших неоадъювантную ХТ.
Практически все авторы отмечают прогностическое значение неоадъювантной ХТ на отдаленные результаты лечения больных инвазивным РМП, т.е. выживаемость больных, достигших полной регрессии опухоли, значительно выше, чем пациентов с частичной регрессией или леченных без эффекта. По данным ОНЦ РАМН, 5-летняя выживаемость больных с клинически полной регрессией опухоли после неоадъювантной химиотерапии составила 86%, с частичной регрессией - 40%, а больных, лечение которых было неэффективным, - 16%.
Высокая частота объективных регрессий опухоли в результате проведения неоадъювантной ХТ, уменьшение стадии заболевания, благоприятные отдаленные результаты, полученные исследователями в нерандомизированных исследованиях, привели к тому, что с применением неоадъювантной ХТ связывались надежды на значительное улучшение результатов лечения больных инвазивным РМП. Однако проведение крупных рандомизированных исследований показало, что выживаемость больных, подвергнутых ХТ и цистэктомии, сравнима с выживаемостью пациентов, которым была произведена только цистэктомия.
Изучение литературных данных показывает, что единой точки зрения на целесообразность проведения неоадъювантной ХТ у больных инвазивным РМП до сих пор нет. Некоторые авторы полагают, что неоадъювантная химиотерапия улучшает результаты лечения больных инвазивным РМП по сравнению с только цистэктомией. Другие заключают, что неоадъювантная ХТ приблизительно на 15% улучшает результаты лечения РМП при стадиях Т3b-Т4 по сравнению с только цистэктомией и не влияет на выживаемость больных со стадиями Т2-Т3а.
Ряд исследователей считает, что у тщательно отобранных больных со стадиями Т2-Т3а может быть сохранен мочевой пузырь. Наконец, существует точка зрения, что неоадъювантная ХТ не улучшает общей выживаемости и не позволяет сохранить мочевой пузырь у большинства больных. Этот подход лишь разделяет больных на пациентов с хорошим прогнозом (тех, кто достиг полной регрессии опухоли) и плохим прогнозом (леченные с частичным эффектом или без эффекта).
На наш взгляд, применение неоадъювантной ХТ оправдано у больных инвазивным РМП, так как у "ответивших" на лечение уменьшаются размеры опухоли, подавляется наиболее актвная и злокачественная часть опухолевых клеток и тем самым создаются условия для улучшения результатов последующего оперативного лечения. У части пациентов уменьшение размеров опухоли позволяет выполнить им органосохраняющую операцию.
Решение о проведении адъювантной химиотерапии принимается после выполнения радикальной операции, чаще всего - цистэктомии. Считается, что послеоперационную химиотерапию следует назначать в следующих случаях: 1) при гистологически подтвержденных метастазах в удаленных регионарных лимфатических узлах; 2) при опухолевой инфильтрации паравезикальной клетчатки; 3) при обнаружении опухолевых клеток в просвете лимфатических или кровеносных сосудов удаленной первичной опухоли. Т. е. показанием к проведению адъювантной химиотерапии служит большая вероятность развития рецидива заболевания. Используют те же схемы химиотерапии, что и для неоадъювантного лечения - MVAC и CMV.
Преимуществом адъювантной химиотерапии является то, что она воздействует на предполагаемые микрометастазы; минимальный объем опухоли создает наиболее благоприятные условия для достижения положительного результата. Кроме того, химиотерапия проводится после операции, и в случае ее неэффективности не теряется время до радикального хирургического лечения, как это может быть при проведении неоадъювантной химиотерапии.
Основным недостатком послеоперационной химиотерапии является отсутствие контроля за ее эффективностью, так как уже удалена опухоль, по реакции которой можно было бы судить о действенности лечения. Предполагается, что часть пациентов получает заведомо неэффективную терапию, которая может привести к нежелательным последствиям.
Мнения об эффективности адъювантной химиотерапии различны. Многие авторы считают, что она позволяет улучшить отдаленные результаты лечения в группе больных с высоким риском развития рецидива в среднем на 20-30%.
В последнее время хорошие результаты получены при использовании химиолучевого лечения больных инвазивным РМП. Химиопрепараты используются как в виде монотерапии (цисплатин), так и в комбинациях (CMV и др.). Лечение применяется у больных, которым не показана цистэктомия или как неоадъювантная терапия перед цистэктомией. "Ответ" на химиолучевую терапию превышает 70%, а 5-летняя выживаемость больных, не подвергнутых цистэктомии, - 50%; причем выживаемость пациентов, "ответивших" на лечение, достигает 70%. Высокая частота полных регрессий позволяет рассчитывать на сохранение мочевого пузыря у значительного числа больных.

Химиотерапия при раке мочевого пузыря чаще всего используется в комплексе с оперативным лечением. Это обусловлено тем, что злокачественные опухоли этого органа в 80% случаях обнаруживаются на ранних стадиях, поэтому возможно их радикальное удаление. Применение химиотерапии улучшает результаты лечения и повышает выживаемость.

Особенности химиотерапии при раке мочевого пузыря

Химиотерапия при опухолях мочевого пузыря снижает частоту рецидивов после оперативного лечения и останавливает прогрессирование заболевания.

В специализированных центрах в большинстве случаев отдается предпочтение комбинированному лечению рака мочевого пузыря. Оно объединяет хирургическое вмешательство (чаще всего это трансуретральная резекция, или ТУР), химиотерапию и лучевую терапию. Эффективность лечения зависит от множества факторов, среди которых ранняя диагностика, стадия болезни, общее состояние пациента, адекватная схема терапии и постоянное наблюдение для своевременного выявления рецидивов.

Виды химиотерапии

Для лечения рака мочевого пузыря применяются следующие виды химиотерапии:

1. Внутрипузырная. Используется при поверхностных опухолях после ТУР для профилактики возникновения злокачественных очагов в других частях органа. Этот метод лечения используется при обнаружении карциномы. Самая распространенная и эффективная методика - внутрипузырное введение БЦЖ-вакцины. Ее применяют курсом. Первая доза вводится сразу после операции, последующие 6 сеансов проводятся с интервалом в неделю, а затем назначается поддерживающая терапия на 1-3 года. Курс позволяет значительно уменьшить риск рецидивов и улучшить качество жизни.
2. Адъювантная терапия. Проводится внутрипузырно после радикального удаления опухоли. Для этого подбирается комбинация из 3-4 препаратов, которые вводятся в раннем послеоперационном периоде, затем 6-8 раз еженедельно, а потом в виде поддерживающего лечения сроком до 3 лет. Используются препараты доксорубицин, митомицин С, эпирубицин, цисплатин, метотрексат.

Основным критерием выбора препарата является эффективность и более низкая токсичность по сравнению с другими. Считается, что митомицин, который относится к группе противоопухолевых антибиотиков и непосредственно влияет на процесс деления злокачественных клеток, дает наилучшие результаты по предупреждению рецидивов. Цисплатин чаще используется для предотвращения метастазирования опухоли, особенно после радикальной цистэктомии.

• Неоадъювантная терапия. Назначается до проведения операции для уменьшения объема опухоли (ее инвазивных форм, которые прорастают в мышечный слой) и перевода ее в операбельное состояние. Это позволяет улучшить прогноз хирургического вмешательства и выживаемость больных. Для такой терапии применяются различные комбинации химиопрепаратов.
  • Созданы стандартные схемы для неоадъювантной химиотерапии, такие как MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин, карбоплатин), CMV (цисплатин, метотрексат, винбластин), GC (гемцитабин, цисплатин). К сожалению, они достаточно токсичны, поэтому ведется постоянная работа по поиску новых, менее токсичных препаратов, которые будут давать не менее удовлетворительные результаты. Однако применение подобных схем лечения перед оперативным вмешательством довольно часто позволяет выбрать органосохраняющую операцию, что в дальнейшем сказывается на качестве жизни больных.
  • Ряд исследований доказал преимущества применения неоадъювантной терапии: практически в 2 раза повысилась выживаемость больных, уменьшилось количество рецидивов.
• Паллиативная терапия. Назначается при неоперабельном, в частности местнораспространенном раке мочевого пузыря. Используются цисплатин, метотрексат, досорубицин, винбластин, а также гемцитабин в различных комбинациях. Несколько клинических испытаний подтвердили, что в такой ситуации менее токсичной при сохранении эффективности является схема гемцитабин+цисплатин. Такая терапия уменьшает размеры опухоли и ее токсическое влияние на организм, таким образом улучшая качество жизни пациентов.

При проведении химиотерапии у мужчин и женщин учитывается ответ опухоли на лечение, после чего принимается решение о продолжении выбранной схемы или изменении ее на более эффективную. Возможны следующие варианты ответа:

1. Полный ответ - исчезновение опухолевых образований в течение 4 недель.
2. Частичный ответ - уменьшение суммарных размеров опухоли на 50% и более от исходных в течение 4 недель.
3. Стабилизация - прогресса заболевания нет, но при этом размеры уменьшились не так значительно, как при полном или частичном ответе.
4. Прогрессирование - увеличение существующей опухоли, появление нового очага или осложнений, напрямую связанных с заболеванием.

Анализ результатов применения химиотерапии показал, что эффективность во многом зависит от стадии заболевания: чем больше распространенность опухоли, тем менее выражен эффект. Также влияет количество курсов. С каждым повторным курсом нарастает число полных и частичных ответов. Если в течение двух курсов ответа на лечение нет, то химиотерапия, как правило, прекращается.

Особенности и преимущества проведения химиотерапии в Онкологическом центре «СМ-Клиника»

Наши онкологи-урологи изучают и перенимают передовой зарубежный опыт, международные стандарты лечения. Схема и дозировки подбираются для каждого больного лечащим врачом. Учитывается диагноз, общее состояние, наличие сопутствующих заболеваний, эффективность препарата, ответ опухоли на лечение и индивидуальная переносимость, а также рекомендации смежных специалистов. Применяются уже зарекомендовавшие себя отечественные и зарубежные препараты с минимальной токсичностью.

В план лечения обязательно включается поддерживающая и детоксикационная терапия. В дальнейшем проводятся реабилитационные мероприятия, направленные на восстановление органов и систем, пострадавших в процессе химиотерапии. Особенно это касается кроветворной системы, желудочно-кишечного тракта и почек, так как основная масса побочных эффектов связана с ними.

Химиотерапия при раке мочевого пузыря у мужчин и женщин проводится в Онкологическом центре «СМ-Клиника» после тщательного обследования, изучения результатов анализов и инструментальных исследований, постановки и уточнения диагноза. Возможно как самостоятельное обращение в центр, так и по направлению из других медицинских учреждений.

Лечение проводится амбулаторно, в условиях дневного стационара, а при необходимости с круглосуточным наблюдением в стационаре отделения онкоурологии. При этом составляется удобный график посещений с учетом схемы лечения и пожеланий пациента.

Также предлагается дальнейшее ведение пациента с регулярными консультациями и контрольными обследованиями.

Противопоказания к химиотерапии

Для проведения химиотерапии при опухоли мочевого пузыря есть ряд противопоказаний. К ним относятся:

• Повышенная чувствительность к одному из препаратов, входящих в состав протокола лечения.
• Выраженные нарушения в работе печени и почек, которые оцениваются по результатам предварительных анализов.
• Тяжелые хронические заболевания.
• Беременность.

В этом случае подбирается другой метод лечения, или химиотерапия откладывается до тех пор, пока состояние не улучшится (если это возможно).

Внутрипузырная химиотерапия – методика лечения рака мочевого пузыря, предполагающая введение химиопрепарата непосредственно в полость мочевого пузыря, а не внутривенно, как при стандартной химиотерапии онкологических заболеваний.

Рак мочевого пузыря у мужчин занимает 5 место среди всех онкопатологий, у женщин – 11 место.

Ведущие клиники России организуют эффективное внутрипузырное химиотерапевтическое лечение, применяя современные медикаментозные препараты. Для эффективного лечения на высоком уровне в клиниках создаются комфортные условия, осуществляется индивидуальный подход, в том числе предусмотрена психологическая поддержка наших пациентов. Опытные специалисты активно внедряют в ежедневную практику самые современные и передовые методы лечения, ориентированные на замедление и лечение онкопатологии, а также снижение риска возникновения побочных эффектов.

При диагностированном образовании мочевого пузыря, первым этапом необходимо провести ТУР мочевого пузыря (трансуретральную резекцию опухоли мочевого пузыря). Это делается для удаления основного опухолевого очага и отправки ткани на гистологическое исследования, с целью диагностики типа опухолевого роста и определения дальнейшей тактики лечения. Невзирая на совершенствование хирургических методик при лечении рака мочевого пузыря, в большинстве случаев избежать рецидива заболевания не удается. В частности, статистика демонстрирует что у 60-70% пациентов возникают рецидивы опухоли после первичного оперативного лечения.

Таким образом, проведение внутрипузырной химиотерапии при раке мочевого пузыря повышает эффективность лечения и снижает риски рецидива опухоли.

Проведение внутрипузырной химиотерапии

Препараты вводятся непосредственно в полость мочевого пузыря, обеспечивая контакт со злокачественными клетками, вызывая их гибель.

Для обеспечения более высокой концентрации химиопрепарата в мочевом пузыре перед проведением внутрипузырной химиотерапии больным рекомендуют:

• ограничить потребление жидкости;


• отказаться от приема мочегонных препаратов и напитков.

Процедура предполагает:

• введение в мочевой пузырь уретрального катетера;


• введение химиопрепарата по уретральному катетеру с последующим удалением катетера;


• пациенту рекомендуют в течение рекомендованного времени не мочиться;


• выведение химиопрепарата происходит естественным путем при самостоятельном мочеиспускании.

Внутрипузырная химиотерапия при раке мочевого пузыря отличается от внутривенной тем, что:

• химиопрепарат практически не всасывается в кровь;


• в связи с чем, отсутствуют побочные эффекты от проводимой химиотерапии (выпадение волос, тошнота, рвота).

Внутривенная химиотерапия при раке мочевого пузыря

Даже после проведения радикального оперативного лечения в объеме цистэктомии (полного удаления мочевого пузыря) существует риск рецидива заболевания. В ряде случаев, с целью повышения эффективности оперативного лечения и снижения риска рецидива и прогрессии заболевания, в современной онкоурологии применяют внутривенную химиотерапию до и после оперативного лечения.

Преимущества химиотерапии при онкологии мочевого пузыря

Ведущие клиники России, партнеры компании “Русский Доктор”, осуществляют химиотерапию при раке мочевого пузыря и имеют ряд преимуществ:

• надежность и безопасность химиотерапии (перед применением химиотерапевтического препарата проводится обязательная процедура его проверки согласно специальному протоколу);


• применение химиопрепаратов нового поколения (использование инновационных методик с применением самых современных химиопрепаратов и схем лечения, демонстрирующих наилучший результат);


• «таргетная терапия» (обеспечивает воздействие химиопрепарата непосредственного на опухолевый очаг);


• применение «препаратов прикрытия» (нашим пациентам назначают сопутствующую терапию, уменьшающую побочные эффекты основной химиотерапии).

Адъювантная химио- и иммунотерапия

Несмотря на то что радикально выполненная ТУР, как правило, позволяет полностью удалить поверхностные опухоли мочевого пузыря, тем не менее, они часто (в 30-80% случаев) рецидивируют, а у части больных заболевание прогрессирует.

На основании результатов 24 рандомизированных исследований, в которых участвовали 4863 больных с поверхностными опухолями мочевого пузыря, Европейская организация по исследованию и лечению рака мочевого пузыря в 2007 г. разработала методику проспективной оценки риска рецидивирования и прогрессирования опухолей. В основе методики лежит 6-балльная система оценки нескольких факторов риска: количество опухолей, максимальные размеры опухоли, частота рецидивов в анамнезе, стадия заболевания, наличие CIS, степень дифференциации опухоли. По сумме этих баллов определяют риск рецидивирования или прогрессирования заболевания в %.

Система расчёта факторов риска рецидивирования и прогрессирования поверхностных опухолей мочевого пузыря

Фактор риска	Рецидивирование	Прогрессирование
Количество опухолей
Единственная
Диаметр опухоли
Отмечаемое ранее рецидивирование
первичный рецидив
менее 1 рецидива в год
более 1 рецидива в год
Стадия заболевания
Степень дифференцировки
Всего баллов		Группы поверхностных опухолей мочевого пузыря в соответствии с факторами риска Опухоли малого риска: единственные; высокодифференцированные; размером Опухоли высокого риска: низкодифференцированные; множественные; высокорецидивные; Опухоли промежуточного риска: Та-Т1; среднедифференцированные; множественные; размером >3 см. Из приведённых выше данных становится понятной необходимость адъювантной химио- или иммунотерапии после ТУР мочевого пузыря практически у всех больных с поверхностным раком. Цели и предположительные механизмы местной химио- и иммунотерапии заключаются в предупреждении имплантации раковых клеток в ранние сроки после ТУР. уменьшении возможности рецидивирования или прогрессирования заболевания и абляции резидуальной опухолевой ткани при неполном её удалении («гемиреэекция»). Внутрипузырная химиотерапия Существуют две схемы внутрипузырной химиотерапии после ТУР мочевого пузыря по поводу поверхностного рака: однократная инсталляция в ранние сроки после операции (в течение первых 24 ч) и адъювантное многократное введение химиопрепарата. Однократная инстилляция в ранние сроки после операции Для внутрипузырной химиотерапии с одинаковым успехом применяют митомицин, эпирубицин и доксорубицин. Внутрипузырное введение химиопрепаратов осуществляют при помощи уретрального катетера. Препарат разводят в 30-50 мл 0.9% раствора натрия хлорида (или дистиллированной воды) и вводят в мочевой пузырь на 1-2 ч. Обычные дозы для митомицина составляют 20-40 мг, для эпирубицина - 50-80 мг. для доксорубицина 50 мг. С целью предупреждения разведения препарата мочой больным в день инстилляции резко ограничивают приём жидкости. Для лучшего контакта химиопрепарата со слизистой оболочкой мочевого пузыря рекомендуют часто менять положение тела до мочеиспускания. При использовании митомицина следует учитывать возможность аллергической реакции с покраснением кожи ладоней и гениталий (у 6% больных), что легко предупредить тщательным мытьём рук и гениталий сразу же вслед за первым мочеиспусканием после инстилляции препарата. Серьёзные местные и даже системные осложнения обычно возникают при экстравазации препарата, поэтому ранняя инсталляция (в течение 24 ч после ТУР) противопоказана при подозрении на вне- или внутрибрюшинную перфорацию мочевого пузыря, что обычно может происходить при агрессивной ТУР мочевого пузыря. В связи с опасностью системного (гематогенного) распространения местная химио- и иммунотерапия противопоказаны также при макрогематурии. Однократная инсталляция химиопрепарата снижает риск рецидивирования на 40-50%, на основании чего её осуществляют практически у всех больных. Однократное введение химиопрепарата в более поздние сроки уменьшает эффективность метода в 2 раза. Снижение частоты рецидивирования происходит в течение 2 лет, что имеет особое значение у больных с малым онкологическим риском, для которых однократная инсталляция стала основным методом метафилактики. Однако однократная инсталляция недостаточна при среднем и, особенно, высоком онкологическом риске, и такие больные в связи с большой вероятностью рецидивирования и прогрессирования заболевания нуждаются в дополнительной адъювантной химио- или иммунотерапии. Адъювантное многократное введение химиопрепарата Лечение рака мочевого пузыря заключается в многократном внутрипузырном введении тех же химиопрепаратов. Химиотерапия эффективна с точки зрения уменьшения риска рецидивирования. но недостаточно эффективна для предупреждения прогрессирования опухоли. Данные об оптимальной продолжительности и частоте внутрипузырной химиотерапии противоречивы. Согласно рандомизированному исследованию Европейской организации по исследованию и лечению рака мочевого пузыря, ежемесячная инсталляция в течение 12 мес не улучшала результаты лечения по сравнению с таковой в течение 6 мес при условии, что первую инсталляцию осуществляли сразу после ТУР Согласно другим рандомизированным исследованиям. частота рецидивирования при годовом курсе лечения (19 инсталляций) была ниже по сравнению с 3-месячным курсом (9 инстилляции) приёма эпирубицина. Внутрипузырная иммунотерапия Для больных с поверхностным раком мочевого пузыря с высоким риском рецидивирования и прогрессирования наиболее эффективный метод метафилактики внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ, введение которой приводит к выраженному иммунному ответу: в моче и стенке мочевого пузыря происходит экспрессия цитокинов (интерферон у, интерлейкин-2 и др.). стимуляция клеточных факторов иммунитета. Этот иммунный ответ активирует цитотоксические механизмы, которые составляют основу эффективности БЦЖ в предупреждении рецидивирования и прогрессирования заболевания. Вакцина БЦЖ состоит из ослабленных микобактерий. Её разработали в качестве вакцины для туберкулёза, но она также обладает противоопухолевой активностью. Вакцина БЦЖ - лиофилизированный порошок, который хранят в замороженном виде. Её выпускают различные фирмы, но все производители используют культуру микобактерий. полученную в институте Пастера во Франции. Вакцину БЦЖ разводят в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида и сразу же вводят в мочевой пузырь по уретральному катетеру под силой тяжести раствора. Адъювантное лечение рака мочевого пузыря начинают через 2-4 нед после ТУР мочевого пузыря (время, необходимое для реэпителизации) для уменьшения риска гематогенного распространения живых бактерий. В случае травматичной катетеризации процедуру инстилляции откладывают на несколько дней. После инстилляции в течение 2 ч больной не должен мочиться, необходимо часто менять положение тела для полноценного взаимодействия препарата со слизистой оболочкой мочевого пузыря (повороты с одного бока на другой). В день инстилляции следует прекратить приём жидкости и диуретиков для уменьшения разведения препарата мочой. Больных следует предупредить о необходимости мытья унитаза после мочеиспускания, хотя риск бытовой контаминации считают гипотетическим. Несмотря на преимущества БЦЖ по сравнению с адъювантной химиотерапией, общепризнано, что иммунотерапия рекомендована лишь больным с высоким онкологическим риском. Это связано с вероятностью развития различных, в том числе и грозных, осложнений (цистит, подъём температуры, простатит, орхит, гепатит, сепсис и даже летальный исход). Из-за развития осложнений часто приходится прекращать адъювантную терапию. Именно поэтому её назначение больным с низким онкологическим риском не оправданно. Основные показания к назначению вакцины БЦЖ: наличие резидуальной опухолевой ткани после ТУР; метафилактика рецидивиривания опухолей у больных с высоким онкологическим риском. Большое значение придают применению вакцины БЦЖ у больных с высоким риском прогрессирования заболевания, так как доказано, только этот препарат способен уменьшить риск или отстрочить прогрессирование опухоли. Абсолютные противопоказания к БЦЖ-терапии: иммунодефицит (например, на фоне приёма цитостатиков); сразу после ТУР; макрогематурия (риск гематогенной генерализации инфекции, сепсиса и смерти); травматичная катетеризация. Относительные противопоказания к БЦЖ-терапии: инфекция мочевыводящих путей; заболевания печени, исключающие возможность применения изониазида в случае туберкулёзного сепсиса; туберкулёз в анамнезе; тяжёлые сопутствующие заболевания. Классическую схему адъювантной БЦЖ-терапии эмпирически разработал Morales более 30 лет тому назад (еженедельная инсталляция в течение 6 нед). Однако в дальнейшем установили, что 6-недельного курса лечения недостаточно. Существуют несколько вариантов этой схемы: от 10 инсталляций в течение 18 нед до 30 инсталляций в течение 3 лет. Хотя оптимальная общепризнанная схема применения БЦЖ ещё не разработана, большинство экспертов сходятся во мнении, что при её хорошей переносимости продолжительность лечения должна составлять не менее 1 года (после первого 6-недельного курса проводят повторные 3-недельные курсы через 3, 6 и 12 мес). При низком или среднем риске рецндивирования и очень низком риске прогрессирования необходимо обязательно осуществлять однократную инсталляцию химнопрепарата. При низком или среднем риске прогрессирования независимо от степени риска рециднвнровання. после однократного введения химнопрепарата необходима поддерживающая адъювантная внутрипузырная химио- (6-12 мес) или иммунотерапия (БЦЖ в течение 1 года). При высоком риске прогрессирования показана внутрипузырная иммунотерапия (БЦЖ по крайней мере в течение 1 года) либо немедленная радикальная цистэктомия. При выборе той или иной терапии необходимо оценивать возможные осложнения. Лечение рака мочевого пузыря (стадии Т2, ТЗ, Т4) Лечение рака мочевого пузыря (стадии Т2, ТЗ, Т4) - системная химиотерапия рака мочевого пузыря. Примерно у 15% больных при выявлении рака мочевого пузыря также диагностируют региональные либо отдалённые метастазы, и почти у половины больных метастазирование происходит после радикальной цистэктомии или лучевой терапии . Без дополнительного лечения выживаемость таких больных незначительная. Основной химиопрепарат при системной химиотерапии цисплатин, однако в виде монотерапии результаты лечения значительно уступают таковым по сравнению с комбинированным применением этого препарата с метотрексатом, виноластином и доксорубицином (MVAC). Однако лечение рака мочевого пузыря MVAC сопровождается выраженной токсичностью (смертность на фоне лечения составляет 3-4%). В последние годы предложили использовать новый химиопрепарат гемцитабин в сочетании с цисплатином, что позволило достичь аналогичных MVAC результатов при существенно меньшей токсичности. Комбинированная химиотерапия у 40-70% больных частично или полностью эффективна, что и послужило основанием для её применения в сочетании с иистэктомией или лучевой терапией в режиме неоадъювантной или адъювантной терапии. Неоадъювантиая комбинированная химиотерапия Показана больным со стадией Т2-Т4а до радикальной цистэктомии или лучевого лечения и направлена на лечение рака мочевого пузыря возможных микрометастазов, снижение вероятности реиидивирования. а у части больных на сохранение мочевого пузыря. Больные переносят её легче до основного лечения (цистэктомия или облучение), однако рандомизированные исследования выявили её незначительную эффективность либо отсутствие таковой. У некоторых больных (опухоль малых размеров. отсутствие гидронефроза, папиллярное строение опухоли, возможность полного визуального удаления опухоли путём ТУР) в 40% случаев адъювантная химиотерапия в сочетании с облучением позволила избежать цистэктомии, однако для подобной рекомендации необходимы рандомизированные исследования. Адъювантная системная химиотерапия Различные её схемы (стандартный режим MVAC, те же препараты в высоких дозах, гемцитабин в сочетании с цисплатином) находятся на стадии изучения в рандомизированном исследовании Европейской организации по исследованию и лечению рака мочевого пузыря, что пока не позволяет рекомендовать один из её вариантов. Схема MVAC при метастатическом поражении была эффективна лишь > 15-20% больных (продление жизни только на 13 мес). При этом результаты были лучше у больных с метастазированием в региональные лимфатические узлы по сравнению с метастазированием в отдалённые органы. При неэффективности сочетания MVAC была выявлена высокая эффективность замены режима на гемцитабин и паклитаксел. В качестве первичной терапии хорошие результаты были получены при сочетании цисплатина гемцитабина и паклитаксела. В заключении следует отметить, что системная химиотерапия не показана пои инвазивном раке мочевого пузыря без наличия метастазов. Оптимальные показания к её применению можно будет определить только после завершения рандомизированных исследований.