Дневничек эко протокола. Синдром гиперстимуляции яичников при эко, симптомы и лечение

На женщину в положении ложится большая ответственность за свое здоровье и здоровье ее будущего ребенка. За здоровьем приходится постоянно следить, обращая внимание на многое, что раньше не имело серьезного значения, например, легкую бледность кожи лица, внезапную усталость или неожиданное головокружение. Конечно, возникают вопросы: опасно ли это? С чем это может быть связано? Как связан гематокрит у беременных с этими недомоганиями?

Что такое гематокритная величина?

Важнейший инструмент врача в определении состояния пациента – это лабораторная диагностика. Организм будущей мамы во время беременности полностью перестраивается. Меняется все – гормональный, водный, соляной балансы. Полностью изменяется состав крови. Эти изменения необходимо контролировать во благо здоровья женщины и ее будущего ребенка, для чего нужно периодически сдавать кровь на анализ.

Контроль позволит вовремя предупредить развитие нежелательных, болезненных состояний и патологий. Оценка состояния пациента производится при рассмотрении процентного соотношения составляющих частей крови – форменного вещества (тромбоциты, лейкоциты, эритроциты) к межклеточной жидкости (плазма).

Общий показатель, полученный в конечном результате такого анализа, называется гематокрит или иначе – гематокритное число, гематокритная величина. Задача данного показателя – измерить способность крови переносить кислород. В самом общем значении гематокритное число показывает объем красных кровяных телец в крови. Показатель не отражает данные о форме, размере и содержании гемоглобина в эритроцитах.

Кровь для установления гематокритной величины берут из вены или пальцев руки. Потом в специальной емкости приготовленная кровь ставится в центрифугу, где вращается в течение полутора часов и расслаивается на составляющие части. На емкости есть деления в виде черточек, всего их сто, также есть числовые обозначения. По ним легко определить количество плазмы и форменного вещества.

Нормы гематокрита

Определение гематокритной величины не входит в задачу обычного анализа крови, его делают по особому распоряжению лечащего врача. В лабораторных записях оно обозначается латинским сокращением Ht или HCT. Нормы гематокритной величины различаются у разных возрастных групп, полов. Гематокритное число у беременных, а также у женщин во время менструации, имеет свои особые показатели, отличные от общих значений.

Общие показатели гематокрита

Норма гематокрита у женщин 0,36-0,46 (360-460 миллионов клеток в 1 литре крови), норма у мужчин 0,4-0,48. Норма у новорожденных на 20% выше, а норма у маленьких детей на 10% ниже, чем у взрослых. После 65 лет происходит несущественное снижение гематокрита на 3-5% от значений, наблюдаемых в возрасте между 20 и 65 годами.

Нормы гематокрита для беременных

Норма гематокритного числа во время беременности – 33-40%. У женщины при обычном состоянии это значение колеблется от 36 до 46%. Таким образом, можно сделать предварительное заключение, что нормы гематокрита у беременной женщины на 3-6% ниже. Объем, вес и размер плода влияет на показатели гематокрита. Чем больше плод, тем больше соотношение плазмы к форменному веществу. На поздних сроках беременности гематокритное число равняется 30-31%. Незадолго до родов гематокритная величина стабилизируется и становится немного выше – около 33%.

Если отобразить значения по триместрам беременности, получим:

Первый триместр – 33-40%;
Второй триместр – 30-31%;
Третий триместр – 33%.

При нормальном развитии беременности гематокрит снижается. Если он не изменяется или значения переменных ничтожны, – это тревожный сигнал, свидетельствующий, что в организме будущей матери, возможно, начались патологические изменения. Гематокрит ниже самого нижнего порогового значения нормы может свидетельствовать о развитии анемии у пациентки.

Специфика пониженного и повышенного гематокритного числа

Хотя ни высокий, ни низкий гематокрит не имеют особо опасного значения для здоровья человека в общем, для беременной женщины гематокритное число важно тем, что отображает уровень возможной угрозы для ее плода.

Пониженная гематокритная величина при беременности

Сниженный гематокрит у женщины во время беременности говорит о наличии таких возможных патологий, как:

малокровие (анемия);
нехватка железа (Fe);
авитаминоз (дефицит витаминов);
грибковые, вирусные и бактериальные инфекции;
дисфункция почек и печени (холецистит, гепатиты различной этиологии);
нарушения в работе иммунной системы;
острые стадии заболеваний желудочно-кишечного тракта (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастродуоденит, панкреатит).

Наиболее распространенная причина снижения гематокритного числа – в 95% случаев – железодефицитная анемия. Это заболевание опасно для здоровья будущего ребенка – нехватка кислорода в организме матери может привести к его гипоксии, что значительно повышает угрозу выкидыша.

Признаками пониженного гематокрита будут следующие симптомы, изменяющие самочувствие будущей матери:

тахикардия (учащенное сердцебиение) и аритмия (разлад ритмичности, частоты и последовательности сокращения сердца);
«внезапная», быстрая утомляемость;
утрудненное дыхание;
головокружение;
боли в голове;
бледность кожи лица;
«натужная» работа сердца.

Если гематокрит понижен при беременности, то важно незамедлительно принять меры для его повышения:

необходимо начать прием медицинских препаратов, нормализующих уровень железа (Fe) в крови;
проконсультироваться с диетологом и скорректировать рацион питания;
чаще гулять на свежем воздухе, проветривать помещение;
избегать стрессов и стрессообразующих ситуаций.

Когда меры приняты своевременно, гематокрит должен подняться до уровня нормальных показателей.

Повышенный гематокрит

Причиной высокого гематокритного числа может быть рост количества красных кровяных телец, увеличение их размера, изменение формы и веса. Кровь сгущается, проходимость сосудов падает, что плохо отражается на здоровье будущей матери и ее плода. Негативным последствием высокого гематокрита для плода может стать задержка в его развитии.

Причинами высокого гематокритного числа могут быть:

дегидратация (обезвоживание) организма;
гестоз (токсикозы периода второй половины беременности);
чрезмерное употребление соленого;
нервные потрясения и стрессы;
дисфункция почек.

Снизить угрозу повышенного гематокрита поможет.

Величина гематокрита является важным определяющим фактором в диагностике различных заболеваний. Повышение уровня гематокрита означает, что вы можете испытывать шок или гипоксию - состояние, при котором истощен кислород, циркулирующий в вашем организме. С другой стороны низкий показатель гематокрита означает наличие анемии или состояния, при котором существует недостаточное количество кислорода, циркулирующего в крови . Если уровень гематокрита в вашем организме высок, тогда вам следует воспользоваться советами данной статьи, чтобы вернуться в нормальное русло.

Шаги

Часть 1

Меняем рацион

Избегайте продуктов, богатых железом. Для образования красных кровяных клеток, организм нуждается в большом количестве гемоглобина. Легче всего пополнить запас гемоглобина употребляя железо. Таким образом, если у вас повышенный уровень гематокрита, старайтесь не употреблять в пищу продукты, богатые железом, например:
- Овощи с зелеными листьями такие как шпинат и брокколи.
- Курица, индейка, ветчина
- Говядина, телятина
- Рыба, моллюски, мидии
- Продукты обогащены железом, например сухие завтраки
  - Однако помните, если уровень гематокрита низок, это означает, что в клетках вашего организма, для полноценного функционирования не хватает достаточного количества кислорода. Уровень гематокрита в вашем организме должен быть нормальным и стабильным, не ""низким". Поговорите со своим врачом о том, насколько серьезно следует избегать продуктов с железом; при менее серьезных случаях нужно только уменьшить потребление.
Пейте больше жидкости. Эффект обезвоживания в организме приводит к высокому показателю гематокрита, более высокому объему крови и увеличению объема плазмы, так как, в кровь не поступает достаточное количество жидкости, чтобы разбавить кровь. Это значит, если организм серьезно обезвожен, уровень гематокрита очень высок. Если же употреблять нормальное количество жидкости, уровень гематокрита будет держаться в пределах нормы.
- В качестве напитков следует выбирать кокосовую воду, неконцентрированные соки (например яблочный и ананасовый соки) и спортивные напитки.
- Помните, что на организм волшебным образом воздействует прием от 8 до 12 стаканов жидкости каждый день. Введите в привычку увеличение количества принимаемой жидкости, особенно если вы занимались напряженной деятельностью.
Каких жидкостей следует сторониться. Не рекомендуется принимать алкогольные напитки и кофеин, так как они являются диуретиками - мочегонными средствами и могут привести к обезвоживанию, даже если при этом вы постоянно пьете жидкость. Держать гематокрит на среднем уровне вам поможет вода или соки без сахара, одновременно следует исключить из рациона газированные напитки, вино, крепкие ликеры и пиво.
- Принимая больше жидкости, концентрация крови станет жиже, таким образом снижая уровень гематокрита. Отметим, что организм сам по себе содержит какое-то количество жидкости, благодаря которой кровь циркулирует по венам. Чтобы поддерживать нормальную концентрацию гематокрита, ежедневно следует принимать как минимум два литра воды.
Ешьте каждый день грейпфруты. Согласно недавним исследованиям, понизить уровень гематокрита можно включив в ежедневный рацион от 1/2 до целого грейпфрута. Чем выше уровень гематокрита, тем эффективнее действует грейпфрут. Одну половинку фрукта можно съесть на завтрак, вторую же оставить на потом и съесть как закуску.
- Это происходит потому, что содержащийся в грейпфруте флавоноид нарингин может привести к фагоцитозу, что представляет из себя естественное избавление от лишних красных кровяных телец в крови, они превращаются в другие полезные для организма вещества.
Принимайте больше антиоксидантов. Они помогают защитить организм от свободных радикалов, которые, как известно, вызывают рак и другие заболевания крови. Когда вы потребляете добавки или продукты, богатые антиоксидантами, кислород легче проникает в организм. Источником антиоксидантов можно назвать чернослив, фасоль и ягоды.
- Антиоксиданты много чем полезны, но важно отметить, что важной их ролью в снижении уровня гематокрита является то, что они проводят кислород в кровь, после чего он свободно циркулирует в крови. Они полезны не только для того, чтобы избавиться от болезней, но и чтобы просто поддержать здоровье.
Часть 2
Меняем образ жизни
1. Любые занятия спортом следует выполнять постепенно. Опять же кислород, циркулирующий в крови имеет очень важное значение для того, чтобы тело полноценно выполняло необходимые функции. Никогда не истощайтесь, такое состояние означает то, что уровень кислорода в крови подошел к минимуму. Выполняйте упражнения постепенно. При головокружении или слабости немедленно прекратите занятия.
  - Полезны перерывы при беге или выполнении упражнений в тренажерном зале. Не старайтесь пересилить самого себя и никогда не забывайте это правило, особенно если вы занимаетесь плаванием или вышли в поход.
  - Попросите у вашего лечащего врача подходящий для вас комплекс упражнений. Каждый человек индивидуален. Уровень физической подготовки подскажет какую нагрузку ваш организм в состоянии выдержать.
2. Сдавайте кровь. По статистике, частота сдачи крови должна составлять максимум 4 раза в год с интервалом в 12 недель. Однако сдавать кровь надо после тщательных анализов и проконсультировавшись с врачом. Если же ваш врач разрешил вам сдавать кровь, такая процедура полезна по следующим причинам:
  - Очищается кровь по мере того, как организм пытается пополнить количество потерянной крови. Таким образом в венах циркулирует свежая кровь.
  - Организм избавляется от лишнего железа, которое становится причиной атеросклероза, проявляющегося тем, что артерии становятся жестче. Сдавая кровь, вы избавляетесь от примерно 250 гр железа, что устраняет риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
3. Примите аспирин. Этот способ подходит для крайнего случая, так как может вызвать неблагоприятные последствия. Строго рекомендуется консультация с врачом прежде чем принять аспирин с целью понижения уровня гематокрита, потому что он рекомендуется для понижения уровня гематокрита при желудочно-кишечных кровотечениях.
  - Аспирин назначается для лечения тромбоцитов. Тромбоциты необходимы для того, чтобы кровь свернулась при получении травмы или пореза. Принимая аспирин для снижения уровня гематокрита, имейте в виду, что он сделает кровь жиже, что отразится на неспособности крови сворачиваться, вы будете чувствовать легкие головокружения и другие неврологические нарушения.
4. Выбирайте невысокие районы для проживания. Горные регионы и регионы, располагающиеся очень высоко имеют низкую концентрацию кислорода по сравнению с низменными регионами. На высоте выше 2000 метров над уровнем моря начинается ”скудная концентрация кислорода". У людей, проживающих в таких местах обычно отмечается высокий уровень гематокрита. Такие люди могут переехать в регионы пониже, чтобы привести в норму свою кровь.
  - Костный мозг, отвечающий за производство эритроцитов, адаптируясь к окружающей среде, чтобы компенсировать недостаток кислорода в организме начинает производить больше красных кровяных телец, в результате чего поднимается уровень гематокрита.
5. Перестаньте курить. Никотин в сигаретах и других табачных изделиях ухудшает кровообращение, изменяя способность эритроцитов пропускать кислород. Низкое количество кислорода компенсируется тем, что костный мозг, опять же начинает производить больше эритроцитов, тем самым увеличивая уровень гематокрита в вашем теле. Отказавшись от курения или потребления любого другого табачного изделия, вы можете снизить уровень гематокрита.
  - Бросив курить, вы улучшите состояние сердца, легких, кожи, волос и всего организма. Кроме того, это положительно скажется на окружающих вас людях. Если вы не можете отказаться от сигареты, чтобы снизить уровень гематокрита, откажитесь от нее хотя бы ради своих близких людей.
6. Лечим причину. Повышенный уровень гематокрита, может быть связан с наличием серьезного заболевания, например рака или другой опухоли. Онкологические образования, особенно в костном мозге создают неконтролируемое производство эритроцитов.
  - Если у вас высокий уровень гематокрита, не спешите с выводами. Лучший выход - это консультация с врачом, он подскажет, как снизить уровень гематокрита, а также укажет на то, почему его уровень так высок.
Часть 3
Признаки высокого уровня гематокрита
1. Обратите внимание на головные боли и головокружение. Эти симптомы указывают на большое количество красных кровяных клеток в крови, которые сгущают кровь. Таким образом головокружение и головные боли могут быть сигналом о том, что уровень гематокрита у вас в крови высок.
  - Концентрированная кровь вязкая, т.е. густая и липкая, ей сложно течь по венам. Поток кислорода к мозгу немного снижается. Недостаток кислорода в мозге очень скоро может стать серьезной проблемой.
2. Поговорите с врачом, если вы чувствуете слабость и усталость. Это общая телесная реакция на сгущение крови, которая испытывает трудности в доставке кислорода и питательных веществ по всему телу. Если вы чувствуете слабость 24 часа в сутки 7 дней в неделю, проконсультируйтесь с врачом как можно скорее.
  - Усталость может быть признаком любого заболевания, не только наличия высокого уровня гематокрита. Если хотите узнать причину вашей хронической усталости, обратитесь к врачу. Только медицинский работник может поставить правильный диагноз.
3. Следите за своим дыханием. Люди с высоким уровнем гематокрита часто страдают от "тахипноэ." Это всего лишь медицинский термин, который означает учащенное дыхание более 20 циклов в минуту. Это краткосрочный компенсационный механизм тела в ответ на плохую доставку кислорода.
  - Опять же, в отдельных случаях это может и не быть симптомом высокого уровня гематокрита, из-за этого не стоит беспокоиться. Если только ваше дыхание не учащается без какой-либо причины.
4. Ищите кровоподтеки. Высокий уровень гематокрита может вызвать кровоподтеки концентрированной крови, протекающей через кровеносные сосуды. Концентрированная, вязкая кровь создает сгустки по всему телу. Ушиб появляется в фиолетовом или черном цвете на любом участке тела. Некоторые из них безболезненны, а некоторые все же болят.
  - Появление синяка - это нормальное последствие травмы. Гематокритные синяки появляются без какого-либа ушиба или другой травмы. Если вы заметили на своем теле синяки, которые появились без причины, значит у вас высокий уровень гематокрита.
5. Странные ощущения на коже. Высокий уровень гематокрита может привести к разным необъяснимым вещам, происходящим на коже. Кровь, которая протекает прямо под кожей, при недостатке кислорода может спутать функции рецепторов. Ниже приводятся примеры:
  - Зуд . Зуд вызван гистамином, секретируемым в организме в ответ на высокий уровень гематокрита. Гистами - химический элемент, который отвечает за воспаление и аллергию. Зуд возникает прежде всего на дистальной части конечностей.
  - Парестезия . При парестезии возникает покалывание или жжение на подошвах ног и ладонях рук. В первую очередь, это результат плохой циркуляции крови. Высокий уровень гематокрита делает кровь более вязкой за счет концентрации эритроцитов в плазме крови. Такие симптомы часты у диабетиков, у которых плохое кровообращение.
- Суть в том, что чем больше кислорода циркулирует в крови, тем выше ваши шансы иметь нормальный уровень гематокрита.
- Данную проблему называют также концентрация объема эритроцитов или гематокрита.

Клинические проявления данного синдрома развиваются после введения ХГЧ – триггера овуляции.

Гиперстимуляция яичников при ЭКО - последствие, опасное для здоровья. Легкая форма осложнения встречается до 91% случаев, тяжелая – до 9-15%.

Легкая степень СГЯ, симптомы которого возникают постепенно, не является особой угрозой жизни, если медицинская помощь оказана своевременно.

Цель лечения – недопущение перехода легкой формы гиперстимуляции при ЭКО в тяжелую. При отсутствии грамотной медицинской помощи возможен летальный исход из-за возникновения последствий (инфаркт, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, другие).

Усилить проявление симптомокомплекса может наступившая беременность после переноса эмбриона при ЭКО.

Симптомы гиперстимуляции при ЭКО

Перед процедурой женщину извещают обо всех возможных осложнениях и симптомах при развитии синдрома. Предоставленная информация позволит своевременно обнаружить нарушения, чтобы принять профилактические меры. От пациентки требуется скрупулезное выполнение врачебных рекомендаций, немедленно сообщать ведущему врачу обо всех изменениях самочувствия.

Основными признаками СГЯ являются:

Рвота, тошнота.
Чрезмерное мочеиспускание.
Снижение артериального давления.
Боли в животе, вздутие.
Затруднение дыхания.

Симптоматика не всегда бывает выражена, иногда у женщин выявляются лишь некоторые признаки из вышеперечисленных. Поэтому требуется особое внимание и контроль, чтобы не пропустить развития осложнения.

Степени тяжести

Различают четыре степени тяжести синдрома гиперстимуляции яичников:

Легкая степень - появляется небольшой дискомфорт в области живота, яичники увеличиваются до 8 см.
Средняя – яичники увеличиваются до 12 см, скапливается жидкость в брюшной полости (асцит). Возможны диспепсические расстройства, несильная болезненность внизу живота.
Тяжелая – яичники увеличиваются более 12 см, характерен асцит, уменьшение суточного объема урины, увеличивается гематокритная величина (объем красных кровяных элементов).
Критическая степень – скопление жидкости в полостях (брюшной и грудной), повышенное содержание эритроцитов в плазме за счет уменьшения количества плазмы (гемоконцентрация), возможно образование эмболов и тромбов.

Формы развития синдрома (ранняя и поздняя) зависят от периода появления признаков после проведенной процедуры. Проявления ранней формы наблюдаются в течение 1-6 суток пункции фолликулов. Проявления поздней формы – через семь суток и более. В большинстве случаев причиной поздней формы является выработка эмбрионом ХГЧ.

Риски

Факторы угрозы появления синдрома гиперстимуляции яичников:

Астеническое сложение.
Дефицит массы тела (индекс массы тела < 18,5), возраст до 35 лет.
Высокие суммарные дозы препаратов (гонадотропинов) в цикле ЭКО.
Повышенная концентрация эстрадиола в крови.
В анамнезе СГЯ.
СПКЯ (синдром поликистозных яичников).
Применение агонистов ГнРГ при проведении ЭКО.
Большое количество фолликулов, которые развиваются в цикле ЭКО.

По каким механизмам и причинам развивается СГЯ – конкретно неизвестно. Есть предположение, что гормоны яичников влияют на выработку фактора-Х, который стимулирует рост кровеносных сосудов в желтом теле и их развитие, повышая проницаемость стенки сосудов. В результате данного механизма в кровь выбрасывается большое количество ХГЧ, под воздействием которого появляются характерные симптомы.

Другим фактором, играющим главную роль в возникновении синдрома гиперстимуляции яичников, является вазо-эндотелиальный фактор, который осложняет течение патологического процесса. Среди возможных причин СГЯ, изучаемой на данный момент, выделяют повышенную чувствительность рецепторов к гонадотропинам. Но пока доказанных причин возникновения синдрома не существует. От количества фолликулов не зависит, разовьется ли синдром гиперстимуляции яичников при ЭКО или нет. В медицинской практике бывали случаи, когда тяжелая степень синдрома развивалась при овуляции одного фолликула.

Обследование при гиперстимуляции

При появлении синдрома проводится дополнительная диагностика. При СГЯ в крови содержится высокая концентрация белка, нарушается электролитный баланс, уменьшается количество иммуноглобулинов IgA и IgG, отмечается повышенная концентрация фибриногена.

Чтобы обнаружить асцит в брюшине, грудной полости, перикарде, используется ультразвуковой метод исследования. Пациенткам делают электрокардиограмму, а при тяжелой форме делается рентген-исследование грудной клетки.

Профилактические меры при гиперстимуляции

Стимуляция при экстракорпоральном оплодотворении, не всегда приводит к развитию СГЯ. Для снижения риска развития синдрома, осуществляется профилактика. Профилактические мероприятия должны быть комплексными.

Профилактика предусматривает следующее:

Отмену переноса эмбриона, эмбрионы подвергаются криоконсервации. Следующий перенос осуществляется в естественном цикле.
Отмену гормонсодержащих препаратов или уменьшение дозировки.
Временный отказ от проведения ЭКО.
Контроль над уровнем эстрогенов в цикле искусственного оплодотворения.
Регулярный мониторинг состояния здоровья пациентки.

Когда признаки гиперстимуляции яичников проявляются не выраженно, все равно нужно немедленно сообщить врачу об изменении в своем самочувствии, чтобы можно было принять своевременные адекватные меры. Это основной способ профилактики развития синдрома.

Лечение гиперстимуляции

Легкая форма синдрома не требует специфической терапии. Рекомендовано соблюдать питьевой режим, можно пить минеральную воду без газа, компоты без сахара, отвар из сухофруктов. Необходимо потреблять достаточное количество белка, который содержится в нежирных сортах мяса, рыбных и молочных продуктах. Рацион должен быть богат овощами и фруктами. Продукты лучше запекать, отваривать, тушить, а не жарить. Следует соблюдать режим дня, чаще отдыхать, не перетруждаться, желательно не нервничать, избегать психоэмоциональных перегрузок.

При средней и тяжелой степени СГЯ основной целью лечения является коррекция электролитного баланса и белка в плазме. Назначаются медикаменты, которые вводятся под врачебным наблюдением.

Последствия

Отсутствие грамотной терапии при синдроме гиперстимуляции яичников приводит к повышенной проницаемости сосудов и распространению данного процесса из-за образования множества желтых тел. Результат – объем плазмы уменьшается, она скапливается в брюшине, плевральной полости, перикардиальной полости. С плазмой выделяется большое количество альбумина, который еще сильнее повышает проницаемость сосудов.

Другие опасные последствия синдрома гиперстимуляции яичников:

Существенное уменьшение объема циркулирующей крови.
Образование тромбов.
Нарушение функций внутренних органов за счет ухудшения их кровоснабжения.
Ишемия.
Нарушения работы головного мозга, инсульт.
Почечная, печеночная недостаточность, которая может привести к летальному исходу.

Своевременно принятые лечебные меры приводят к выздоровлению, устраняя все симптомы.

Чтобы предотвратить развитие гиперстимуляции, для каждой пациентки подбирается индивидуальная схема стимуляции. Важно во время стимуляции соблюдать инструкции специалиста и при появлении первых признаков СГЯ сообщать обо всем врачу.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) считается одним из самых опасных и грозных осложнений такой процедуры, как экстракорпоральное оплодотворение. Данный синдром представляет собой ятрогенное состояние, которое возникает в ответ на введение чрезмерного количества гормональных препаратов, необходимых для стимуляции яичников. Первые упоминания о синдроме гиперстимуляции яичников появились более шестидесяти лет назад. А в 1951 году был зафиксирован первый летальный исход, ставший следствием СГЯ.

СГЯ лёгкой степени регистрируется у большинства пациенток, которые решили прибегнуть к таким методам лечения бесплодия, как ЭКО. Как правило, лёгкие проявления СГЯ не таят в себе серьёзной опасности для здоровья женщины. Важно не допустить, чтобы эта фаза не перешла в более тяжёлую.
Поскольку в последнее время вспомогательные репродуктивные технологии развиваются всё активнее, риск возникновения синдрома гиперстимуляции яичников постоянно увеличивается. Как правило, основные симптомы этого осложнения проявляются не сразу, а во время лютеиновой фазы цикла, на ранних сроках беременности, то есть, когда пациентки уже возвращаются домой после процедуры ЭКО. И только в том случае, если диагностика беременности оказывается положительной. Своевременный гинекологический осмотр даёт возможность свести риск осложнений к минимуму.

Тяжёлые формы СГЯ регистрируются в среднем в 9-15% случаев. Смертельные случаи фиксируются редко, их причиной чаще всего становится печеночно-почечная недостаточность, инфаркт мозга или РДСВ (респираторный дистресс-синдром взрослых).

Симптомы синдрома гиперстимуляции яичников

Одним из первых признаков синдрома гиперстимуляции яичников является ощущение дискомфорта в нижней части живота, которое может сопровождаться чувством тяжести, распиранием, лёгкой болезненностью, что является результатом существенного увеличения яичников. Вследствие этого в животе скапливается жидкость, возможно нарушение кровообращения. Женщина, прошедшая накануне процедуру экстракорпорального оплодотворения, замечает, что окружность талии слегка увеличивается, прибавляется 2-3 лишних килограмма. Лёгкие формы СГЯ, как правило, бесследно исчезают в течение двух-трёх недель, и не требуют специального лечения, но женщине необходимо вовремя явится на гинекологический осмотр.

Таблица 1. Классификация стадий СГЯ

Степень СГЯ	Диаметр яичников, см	Стадия СГЯ	Уровень Е 2 , пг/мл	Симптомы
				Явные признаки отсутствуют
				Абдоминальное напряжение, ощущение дискомфорта
				Те же, что и при лёгкой степени + признаки асцита на УЗИ
				Те же, что и при лёгкой степени + тошнота, рвота, диарея
				Те же, что и при средней степени + клинические симптомы асцита, дисфункция печени, скопление жидкости в плевральной полости.
				Те же, что и при средней степени + симптомы напряженного асцита, повышение вязкости крови, гемоконцентрация (гематокрит > 45%), олигурия, снижение почечной перфузии, РДСВ, тромбоэмболия, гиповолемический шок

В случае, если синдром гиперстиимуляции яичников после ЭКО переходит в более тяжелую стадию, скопление жидкости может наблюдаться не только в нижней части живота, но и в районе лёгких, что вызывает одышку. Кроме того, появляются такие симптомы, как метеоризм, тошнота, жидкий стул, иногда – рвота. При синдроме гиперстимуляции яичников тяжёлой степени яичники резко увеличиваются в размерах, достигая 12 и более см в диаметре. Женщину, которая проходила лечение от бесплодия с помощью ЭКО, в этом случае необходимо срочно госпитализировать в стационар, где ей будет проведено комплексное обследование и лечение.

Таблица 2. Классификация тяжелой и критической стадий СГЯ

Тяжелая стадия СГЯ	Критическая стадия СГЯ
Увеличение яичников	Увеличение яичников
Массивный асцит ± гидроторакс	Напряженный асцит ± гидроторакс
Лейкоциты > 15 ? 10 9 /л	Лейкоциты > 35 ? 10 9 /л
Гематокрит > 45%	Гематокрит > 55%
Выраженная олигурия	Выраженная олигурия
Креатинин 1–1,5 мг% (88–132 мкмоль/л)	Креатинин 1,6 мг% (141,3 мкмоль/л)
Анасарка	РДСВ, тромбоэмболия
Дисфункция печени	Почечная недостаточность

Лечение синдрома гиперстимуляции яичников

Вспомогательные репродуктивные технологии не исключают появления неблагоприятных последствий. Поэтому в момент поступления пациентки в стационар, где параллельно выполняется ведение беременности, осуществляется её тщательное обследование с установлением стадии СГЯ. Для того, чтобы обеспечить эффективную инфузионную терапию, следует провести необходимые мероприятия для обеспечения полноценного доступа к венам. Кроме того, осуществляется катетеризация мочевого пузыря, которая позволяет оценить почасовой диурез , а также осуществлять контроль внутрибрюшного давления (ВБД). Как правило, именно ВБД чаще всего провоцирует неблагоприятный исход заболевания, которое возникает после ЭКО.

При средней и тяжёлой стадии СГЯ проводится лечение антиэметиками (метоклопрамид) парентерально, растворами гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК) вместе с растворами кристаллоидов. В тяжёлых случаях, когда Ht превышает 45%, рекомендуется применение человеческого альбумина, который необходим для поддержания диуреза и уменьшения отёков. При ярко выраженном болевом синдроме показано парентеральное введение опиоидов.

В случае развития напряжённого асцита следует выполнить парацентез - откачивание жидкости, которая скопилась в брюшной полости. Парацентез у пациентки, проходившей процедуру экстракорпорального оплодотворения, осуществляется под контролем УЗИ, что позволяет избежать травмирования яичников. Избежать прокола брюшной стенки позволяет спиралевидный катетер, обеспечивающий непрерывный дренаж.

Хирургическое вмешательство должно осуществляться только опытным хирургом, поскольку увеличенные яичники легко повредить.

Факторы риска развития синдрома гиперстимуляции яичников

Молодой возраст пациентки, которая проходит лечение от бесплодия (до 35 лет);

Невысокий индекс массы тела женщины, страдающей женским бесплодием (астеническое телосложение);

Аллергические реакции в прошлом;

Синдром поликистозных яичников;

Высокая активность эстрадиола в сыворотке крови;

Множество развивающихся фолликулов;

СГЯ, являющееся последствием экстракорпорального оплодотворения, в анамнезе;

Протоколы стимуляции суперовуляции с применением агонистов ГнРГ;

Введение высоких или повторенных доз экзогенного хорионического гонадотропина;

Беременность.

Профилактика синдрома гиперстимуляции яичников

К числу главных мер профилактики СГЯ относятся:

Уменьшение дозы гонадотропных препаратов или отказ от стимуляции овуляции, в случае, если у пациентки имеется ярко выраженная тенденция к появлению СГЯ;

Отмена инъекций овуляторных или поддерживающих доз хорионического гонадотропина;

Аспирация максимального количества кист и фолликул;

Отмена пересадки эмбрионов с последующей их криоконсервацией, для того, чтобы впоследствии перенести их в матку во время естественного цикла.

Изменения гемостаза, связанные со стимуляцией овуляции
Стимуляция овуляция приводит к возникновению состояния гиперэстрогении. При этом, как и в случае применения оральных контрацептивов и препаратов заместительной гормональной терапии, в результате воздействия экзогенных эстрогенов формируется состояние гиперкоагуляции. Исследования, посвященные изучению влияния сверхфизиологических уровней эстрогенов на систему гемостаза, очень ограничены. Кроме того, интерпретация их результатов осложняется использованием различных протоколов стимуляции овуляции, а также тем, что в эти исследование было включено очень небольшое количество пациенток. В целом результаты этих исследований свидетельствуют о том, что уровни эстрадиола коррелируют с концентрацией фибриногена, уровнями D-димера и резистентностью к АРС . Кроме того, стимуляция овуляции также ассоциируется с увеличением уровней некоторых факторов свертывания крови: фактора V, фибриногена, фактора Фон Виллебранда. Одновременно выявляется повышение маркеров активации система гемостаза - фрагментов протромбин а F 1+2 и D-димера и нарушение функций эндогенной антикоагулянтной системы, что проявляется снижением уровней антитромбина и протеина S. Резистентность к АРС увеличивает при стимуляции овуляции и сохраняется на повышенном уровне при проведении поддержки лютеиновой фазы. Важно отметить, что нарушение функции естественных антикоагулянтов и развитие резистентности к АРС представляет особый риск у пациенток с мутацией FV Leiden и антифосфолипидным синдром, когда уже исходно имеющаяся резистентность к АРС определяется фоновое повышение риска тромбоэмболических осложнений.
В еще большей степени эти изменения гемостаза развиваются при синдроме гиперстимуляции яичников (СГЯ). СГЯ сопровождается повышением уровней фибриногена, D-димера, комплексов тромбин-антитромбин и F1+2, снижением уровня прекалликреина и тканевого фактора , причем эти изменения сохраняются в течение нескольких недель. Интересно, что повышенные уровни D-димера и комплексов тромбин-антитромбин ассоциируется с неудачами ЭКО . Подобная взаимосвязь между избыточной активацией коагуляции и неудачными результатами ЭКО еще раз подтверждает важность механизмов гемостаза в процессе имплантации. В отличие от нормальных циклов стимуляции овуляции, когда наблюдаются минимальные изменения гематокрита, при СГЯ имеет место выраженная гемоконцентрация, что многократно повышает риск ВТЭ.
Следует обратить внимание на то, что клиническая картина ВТЭ при стимуляции овуляции редко развивается до введения хорионического гонадотропина (ЧХГ). Это наблюдение поставило перед учеными вопрос о роли ЧХГ для активации системы гемостаза. Было показано, что после назначения ЧХГ происходит повышение уровней фибриногена, факторов II, V, VII, VIII и IX. Вслед за такой активацией прокоагулянтных механизмов с задержкой на 2 дня запускаются фибринолитические механизмы, пик активности которых достигает через 8 дней . Кроме того, при использовании очищенного ФСГ мочевого происхождения, которые также содержат ЧХГ, наблюдается снижение уровней протеина С и антитромбина, в то время как для рекомбинантного ФСГ эти изменения не были статистически достоверными по сравнению с женщинами с нормальным менструальным циклом . Таким образом, гиперкоагуляция, связанная с гиперэстрогенией, имеющая место во время стимуляции овуляции, может усиливаться под действием ЧХГ, что имеет место и во время физиологической беременности.
В большинстве случаев для развития тромбоза требуется «синнергичный» эффект нескольких факторов риска (табл. 1).
Таблица 1.
Патогенез тромботических осложнений в условиях стимуляции овуляции и СГЯ

Риск тромбоэмболических осложнений при использовании вспомогательных репродуктивных технологий

Несмотря на описанные выше выраженные изменения гемостаза, которые возникают при использовании вспомогательных репродуктивных технологий, общая частота ВТЭ в абсолютных значениях остается не высокой. В целом риск ВТЭ у женщин, включенных в программы ЭКО, в 10 раз превышает риск ВТЭ у женщин репродуктивного возраста, который составляет 2-3 на 10 000 человек в год. В то же время при наличии СГЯ тромбоэмболические осложнения развиваются у одной из 128 женщин, таким образом, риск ВТЭ по сравнению с общей популяцией возрастает в 20-40 раз . Согласно недавнему обзору Nelson S.M. и соавт. (2008), при литературном поиске авторам удалось идентифицировать 109 описанных случаев тромбоэмболических осложнений, связанных с использованием вспомогательных репродуктивных технологий . В 70% имели место венозные тромбоэмболические осложнения. Интересно, что в отличие от наиболее часто развивающихся во время беременности илиофеморальных тромбозов, у этих пациентов преобладали тромбозы глубоких вен верхних конечностей, включая тромбозы подключичной и внутренней яремной вены. В качестве одного из возможных патофизиологических механизмов этого явления считают особенности дренирования перитонеальной жидкости, содержащей высокие уровни эстрогенов, в грудной лимфатический проток. В этом случае, вероятно, роль играет сочетание нескольких факторов: анатомических особенностей, состояния гиперкоагуляции, обусловленного экзогенными факторами, и наличие тромбофилий. В 30% случаев тромбозы развиваются у женщин, у которых беременность не наступила. Более того, время до развития тромбоза оказалось больше, чем было принято считать ранее. В среднем тромбоэмболические осложнения развиваются через 40 дней после переноса эмбриона и через 27 дней после индукции овуляции . Описаны случаи тромбозов на фоне стимуляции овуляции в лютеиновую фазу, а также отсроченные тромботические осложнения через 6-7 недель после овуляции. У женщин с СГЯ тромбоэмболические осложнения развивались от нескольких дней до нескольких недель после разрешения симптомов. Более того, описан случай тромбоза после ЭКО на 20-й неделе беременности. Все это свидетельствует о длительной персистенции генерализованных изменений в системе гемостаза в сторону гиперкоагуляции на фоне стимуляции овуляции, о чем нужно всегда помнить при выработке тактики профилактики тромбозов у женщин, вступающих в программу ЭКО.

Артериальные тромбозы у пациенток, включенные в программы ЭКО, развиваются реже, чем венозные, и в более короткие сроки: в среднем через 10-14 дней после переноса эмбриона.

Роль тромбофилии в патогенезе тромботических осложнений программ вспомогательных репродуктивных технологий

Важно помнить о том, что тромбоэмболические осложнения могут развиваться и при отсутствии тяжелого СГЯ, сопровождающегося гемоконцентрацией. По данным Delvigne А. и соавт. (2004), у пациенток с тромбозами в 12% имел место СГЯ средней тяжести и примерно у такого же процента пациенток - СГЯ легкой степени . Кроме того, тяжелые формы СГЯ выявляются у 0,56-6,5% женщин с СГЯ, тогда как тромботические осложнения развиваются у 1 из 128 женщин с СГЯ. Таким образом, для развития тромбозов значение могут иметь и другие фоновые факторы риска тромботических осложнений, в частности, наследственная и приобретенная тромбофилия. Наследственная тромбофилия была выявлена у 23% женщин с СГЯ, причем в 18% обнаружена мутация FVLeiden . Dulitzkyи соавт. (2002) провели проспективную оценку маркеров тромбофилии, включая плазменные уровни антитромбина III, протеина S, протеина С, антифосфолипидных антител, мутацию FVLeiden и MTHFRC677T, у пациенток, госпитализированных в связи с тяжелым СГЯ. При этом один или более маркеров тромбофилии были положительными у 85% женщин. В контрольной группе ни в одном случае не было обнаружено более одного маркера тромбофилии, а частота выявления одного маркера составила 27% . Кроме того, описаны случаи тромботических осложнений на фоне стимуляции овуляции у пациенток с отягощенным семейным анамнезом по тромбозам, при этом известные тромбофилии выявлены не были. Это может свидетельствовать о роли еще не изученных наследственных нарушений в системе гемостаза в патогенезе тромбозов, связанных с использованием вспомогательных репродуктивных технологий. В связи с этим при планировании стимуляции овуляции и стратегий профилактики тромботических осложнений особое внимание необходимо уделять оценке личного и семейного тромботического анамнеза.

Оценка факторов риска тромботических осложнений перед использованием вспомогательных репродуктивных технологий

Перед включением пациенток в программы вспомогательных репродуктивных технологий необходима индивидуальная оценка факторов риска, включая наличие тромбофилических состояний, отягощенного семейного и личного тромботического анамнеза, индекса массы тела, сопутствующих заболеваний, возраста (> 40 лет). Важно отметить, что многократные неудачи ЭКО ассоциируются с высокой частотой тромбофилий, таким образом, эти пациентки относятся к группе повышенного риска по развитию тромбоэмболических осложнений. Так, высокая частота мутаций FV Leiden, протромбина G20210А, MTHFR C677T была с более высокой частотой выявлена у женщин с тремя и более неудачами ЭКО по сравнению с женщинами, забеременевшими с первой попытки, или женщинами, у которых беременность наступила спонтанно . Таким образом, пациенты из этой группы могут быть подвержены значительно более высокому риску развития тромбоэмболических осложнений. У таких женщин мы настоятельно рекомендуем проводить обследование на наличие наследственных и приобретенных форм гемостаза. Это позволяет нам уже на этапе фертильных циклов начать патогенетически обоснованную профилактику с применением низкомолекулярного гепарина , обеспечивающую создание оптимальных условий для имплантации и профилактику тромботических осложнений. Особое внимание следует обратить на высокую частоту антифосфолипидного синдрома у пациенток, включенных в программы вспомогательных репродуктивных технологий, которая составляет 10-48% по сравнению с 1-5% в общей популяции . У таких пациенток повышен риск неудач ЭКО, нарушений имплантации и тромбоэмболических осложнений. Наличие генетических форм тромбофилий, особенно их сочетание с антифосфолипидным синдромом, однонаправленность действия различных форм тромбофилии могут быть причиной клинически не диагностированных ранних преэмбрионических потерь. Антифосфолипидные антитела повышают экспрессию ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) и тканевого фактора, что усиливает протромботические механизмы и снижает активность фибринолиза, приводя к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта.

Если считать тромбофилию постоянно персистирующим фактором у женщин с генетической тромбофилией или АФС, то первые ее эффекты представляются как дефекты имплантации плодного яйца, недостаточная глубина инвазии трофобласта, неполноценная плацентация и, как следствие, эндотелиопатия. Предполагается возможная этиологическая роль АФА в генезе бесплодия и привычного выкидыша, препятствующих развитию цитотрофобласта в синцитиотрофобласт на ранних сроках беременности. С нашей точки зрения, новая эра в понимании этиологии и патогенеза бесплодия и неудач ЭКО (в том числе преэмбрионических потерь беременности - после ЭКО) началась с открытия новых наиболее часто встречающихся в общей популяции генетических дефектов гемостаза тромбофилического характера и АФС, а также с установления роли тромбофилии в патологии процессов имплантации плодного яйца, плацентации и более поздних нарушениях маточно-плацентарной перфузии. В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания PAI-1, тканевого фактора и снижение уровня активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, металлопротеаз матрикса и вазоконстриктора - эндотелина 1. Эти физиологические механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярного матрикса и сосудистого тонуса направлены на предотвращение образования геморрагии при дальнейшей инвазии трофобласта. Со своей стороны бластоциста синтезирует активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типов и протеазы, которые необходимы для разрушения экстрацеллюлярного матрикса в процессе имплантации. Их излишний синтез в свою очередь регулируется хорионическим гонадотропином. В процессе «дозированного» разрушения матрикса под действием ферментов, выделяемых бластоцистой, клетки эндометрия, которые содержат определенное количество экстраваскулярного фибрина, не фагоцитируются, а как бы «отодвигаются» посредством «контактного ингибирования». Эта фаза процесса имплантации носит название «аваскулярной», или «гистиотрофной». Следует отметить, что это наиболее уязвимая фаза имплантации: часто такие факторы, как вирусы, токсины, антитела и пр., могут непосредственно влиять на полноценность имплантации. С точки зрения влияния тромбофилии наиболее ярким примером являются полиморфизм-1 и другие генетически обусловленные дефекты фибринолиза с повышением уровня PAI-1, гиперфибриногенемией и АФА. Так, согласно нашим данным, тромбофилия как сложный интегральный (с нашей точки зрения, и инициальный) фактор неудачи ЭКО была обнаружена у 90% пациенток с неудачами ЭКО в анамнезе . Таким образом, подготовка к ЭКО женщин с бесплодием и тромбофилией требует особого похода.

В большинстве случаев возникновение тромбозов связано с синдромом гиперстимуляции яичников (СГЯ), поэтому этому серьезному осложнению мы решили посвятить отдельный раздел.

СГЯ является жизнеугрожающим состоянием, симптомы которого колеблются от легкого недомогания до развития ОРДС, почечной недостаточности и тромбозов. При ЭКО СГЯ развивается у 1-10% женщин. Тромбоэмболические осложнения при СГЯ развивается в 0,04% случаев .

Факторами риска развития СГЯ являются молодой возраст пациентки, низкий вес, наличие синдрома поликистозных яичников. Считается, что у женщин молодого возраста плотность рецепторов гонадотропинов больше, следовательно, больше и чувствительность к ним. У пациентов к СГЯ с достоверно большей частотой выявляются атопии по сравнению с контрольной группы . Возможно, нарушение иммунологических механизмов приводит к развитию гиперчувствительности и воспалительного ответа даже в ответ на неспецифические стимуляторы. Риск развития СГЯ во многом определяется видом программы ЭКО. Риск СГЯ больше при применении агонистов гонадолиберин-рилизинг гормона, чем при применении его антагонистов . Еще меньше риск развития СГЯ при применении кломифена цитрата или менопаузального хорионического гонадотропина. Факторами риска СГЯ также является стремительное увеличение уровня эстрадиола в плазме крови (>2500 пг/мл), появление множества фолликулов среднего размера по данным ультразвукового исследования. Кроме того, если в результате ЭКО наступает беременность, начинается дополнительная выработка эндогенного ХГЧ, что увеличивает риск развития СГЯ. Факторы риска развития СГЯ суммированы в табл. 2.

Таблица 2.

Факторы риска развития СГЯ

Описаны семейные случаи СГЯ, в том числе и рецидивов этого синдрома и его развитие во время беременности у родственников. Это может свидетельствовать о наличии наследственных признаков, определяющих повышенный риск развития этого синдрома. Так, сообщается об обнаружении у пациенток с СГЯ полиморфизма рецепторов ФСГ, которые определяют повышенную чувствительность рецепторов к этому гормону .

Патогенез СГЯ

Репродуктивные технологии включают применение антагонистов или агонистов гонадолиберин-рилизинг гормона для стимуляции яичников и человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ) для индукции овуляции. Стимуляция яичников может приводить к их избыточной активации и развитию СГЯ. Развитие этого синдрома связывают с применением экзогенного ХГЧ. Крайне редко СГЯ может возникать при самопроизвольной беременности (чаще в условиях, когда наблюдается повышенная продукция ХГЧ, например, при многоплодной беременности), а также при стимуляции овуляции кломифеном цитратом . Основным характерным признаком, обнаруживающимся при СГЯ, является двустороннее увеличение яичников за счет множественных кист. При морфологическом исследовании в таких яичниках выявляются многочисленные желтые тела, фолликулярные кисты и выраженный отек овариальной стромы. Образование кист в яичниках при СГЯ предположительно связано с непосредственным влиянием стимуляции гонадотропинами, так как сходные изменения в яичниках наблюдаются и при других состояниях, сопровождающихся повышенными уровнями эндогенных гонадотропинов, например, при пузырном заносе, хорионкарциноме и многоплодной беременности.

Патогенез СГЯ пока еще мало изучен. Предполагается, что при СГЯ происходит выброс из яичника вазоактивных субстанций (цитокины, ангиотензин, эндотелиальный сосудистый фактор роста). Это приводит к повышению проницаемости сосудов и выходу белков и жидкости в интерстициальное пространство. В результате развивается асцит, гидроторакс, анасарка, гемоконцентрация и тромбоэмболические осложнения. При СГЯ происходит падение артериального давление, увеличение сердечного выброса, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой системы.

Весьма интересна история развития представлений о патогенезе СГЯ. Впервые подтверждения того, что основным механизмом патогенеза СГЯ является повышение проницаемости капилляров, выло показано в экспериментах на кроликах с использованием внутривенного красителя . При этом основным условием для перехода жидкости из внутрисосудистого пространства в брюшную полость было наличие яичников. СГЯ в экспериментах не удалось индуцировать ни у животных мужского пола, ни у мужчин. Эти эксперименты легли в основу концепции о том, что ключевым фактором для развития СГЯ является наличие яичников, которые секретируют вазоактивный медиатор. Кроме того, позднее при СГЯ был выявлен феномен активации ангиогенеза. В дальнейшем многочисленные эксперименты были направлены на то, чтобы установить этот медиатор, выделяемый яичниками и повышающий проницаемость сосудов. Исходно внимание ученых было обращено к изучению эстрогенов, прогестнинов и пролактина в качестве медиаторов СГЯ, однако прямое патогенетическое значение этих субстанций для развития СГЯ выявить не удалось. Так, развитие асцита у кроликов женского пола не было связано с высокими дозами эстрогенов и прогестерона . Таким образом, повышенный уровень эстрадиола служит маркером ответа яичников на стимуляцию, но не является причиной для возникновения СГЯ.

Доказанным фактом является то, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) принимает активное участие в механизмах развития СГЯ. С одной стороны, яичники секретируют некоторые компоненты РААС, с другой, на функционирование РААС оказывает непосредственное влияние ХГЧ, который напрямую ассоциирован с СГЯ. Также была подтверждена системная активация РААС в условиях гемодинамических сдвигов у пациенток с СГЯ. Однако остается неясным, могут ли компоненты РААС быть основным патогенетическим звеном СГЯ или эта система активируется вторично в качестве ответа организма на гиповолемию в условиях СГЯ,

Патофизиологические изменения, происходящие в условиях СГЯ, напоминают агрессивно развивающийся системный воспалительный ответ. Однако данные о роли цитокинов в патогенезе СГЯ весьма противоречивы. Эти низкомолекулярные протеины проявляют свою активность в крайне низких концентрациях и реализуют свои эффекты при помощи аутокринных, паракринных и эндокринных механизмов. На активность цитокинов оказывает влияние функциональный статус цитокиновых рецепторов, наличие ингибиторов цитокинов, растворимых рецепторов и связывающих белков. Тем не менее большинство исследований в этой области указывает на повышение уровней медиаторов ранней фазы воспаления (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-18, TNF-альфа и сосудистого эндотелиального фактора роста) и на одновременное снижение уровней иммуносупрессивных и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) на ранних стадиях развития СГЯ. Существует гипотеза о врожденных дефектах иммунного ответа, обуславливающих повышенный риск СГЯ. Растворимая молекула адгезии клеток сосудов-1 (sVCAM-1) и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 (sICAM-1), которые принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов и являются основными медиаторами адгезии лейкоцитов, их взаимодействий с сосудистой стенкой и экстравазации в процессе иммунных и воспалительных реакций, также могут участвовать в патогенезе СГЯ. Это предположение было доказано в одном из исследований по типу случай-контроль по оценке уровней sICAM-1 и sVCAM-1 в перитонеальной жидкости и в плазме крови . Еще в одном исследовании в сыворотке крови и в асцитической жидкости у пациенток с СГЯ были выявлены более высокие уровни sICAM-1 и более низкие уровни растворимого Е-селектина - еще одной молекулы, контролирующей эндотелиальную адгезию . Конкретные механизмы участия этих медиаторов в патогенезе СГЯ еще предстоит установить, однако на данном этапе ясно, что они имеют значение для регуляции сосудистой проницаемости.

Повышение сосудистой проницаемости с последующим развитием асцита при СГЯ связано с субстанциями, накапливающимися в фолликулярной жидкости. Одним из важнейших таких факторов, принимающих участие в патогенезе СГЯ, предположительно является VEGF. Существует несколько доказательств этой гипотезы. Во-первых, уровни VEGF в фолликулярной жидкости превышают таковые в плазме крови. Во-вторых, во время овуляции регистрируется повышение концентрации VEGF в крови. Кроме того, введение ХГЧ стимулирует экспрессию мРНК VEGF лютеинизирующимися клетками гранулезы яичников , что объясняет, почему введение ХГЧ часто является критическим фактором для развития СГЯ. Повышенные уровни VEGFв плазме крови и перитонеальной жидкости были выявлены у пациенток с СГЯ по сравнению с контрольной группой . Усиленная экспрессия мРНК VEGF была описана у пациенток с синдромом поликистозных яичников, для которых характерен повышенный риск развития СГЯ. Тем не менее конкретные патогенетические механизмы, посредством которых VEGF обуславливает развитие СГЯ, остаются не до конца известными.

Большой вклад в изучение роли VEGF в патогенезе СГЯ внес Rizk и соавт. (1997) . VEGF представляет собой член семейства гепарин-связывающих протеинов, который непосредственно воздействуют на эндотелиальные клетки и индуцирует процессы пролиферации и ангиогенеза. VEGF кодируется общим геном с фактором сосудистой проницаемости (VPF), которые способствует экстравазации белков в сосудах злокачественных опухолей. В результате транскрипции этого гена при участии альтернативного сплайсинга получаются несколько изоформ VEGF. Семейство VEGF включает четыре разных димерных формы (A-D) и плацентарный фактор роста. Все члены семейства VEGF связываются с тремя рецепторами (VEGF-R 1-3), которые экспрессируются на эндотелиальных клетках. Было идентифицировано и клонировано два рецептора VEGF (VEGFR-1 и VEGFR-2), которые относятся к семейству тирозинкиназных рецепторов. VEGFR-1 экспрессируется на эндотелиальных клетках, клетках трофобласта, моноцитах и мезангиальных клетках в почках. VEGFR-2 также экспрессируется на гемопоэтических стволовых клетках и мегакариоцитах. Экспрессия VEGF стимулируется под действием гипоксии, а также цитокинами и простагландинами. Таким образом, цитокины и факторы роста, непосредственно не стимулирующие ангиогенез, могут модулировать процессы ангиогенеза путем влияния на экспрессию VEGF. Иными словами цитокины могут оказывать непрямой ангиогенный и антиангиогенный эффект. Продукцию VEGF стимулирует трансформирующий фактор роста бета, фактор роста фибробластов-4, фактор роста тромбоцитарного происхождения, инсулиноподобный фактор роста, интерлейкин-1бета и интерлейкин-6, тогда как тромбоспондин и интерлейкин-10 подавляют экспрессию VEGF. VEGF синтезируется и депонируется в гранулах Т-лимфоцитов, тучных клеток, нейтрофилов и мегакариоцитов. VEGF-А или собственно VEGF существует минимум в 5 изоформах, имеющих разную молекулярную массу. Главное, что отличает эти изоформы друг от друга, это способность к связыванию гепарина и гепарин-сульфата.

InvivoVEGF является мощным медиатором сосудистой проницаемости. Он также принимает непосредственное участие в инициации и поддержании ангиогенеза на различных этапах эмбриогенеза, а также в тканях взрослого организма, для которых характерны интенсивные процессы новообразования сосудов, например, в ткани эндометрия и лютеинизирующихся фолликулах. Помимо своей физиологической роли VEGF выполняет свои функции и в условиях патологии, являясь критически важным фактором ангиогенеза при становлении васкуляризации опухолей. Повышенные уровни VEGF также выявляются в перитонеальной жидкости в условиях эндометриоза. VEGF может играть важную роль в регуляции циклических процессов ангиогенеза в яичниках, а его способность повышать сосудистую проницаемость может служить важным фактором для обеспечения продукции секрета маточных труб и появления фолликулярной жидкости, а также жидкости в доброкачественных опухолях яичника, имеющих эпителиальную выстилку, которая содержит VEGF. GordonJD и соавт. (1996) показали, что VEGF в здоровых яичниках локализуется в слое тека-клеток, тогда как содержание этого белка в клетках гранулезы минимальное. VEGF не экспрессируется в атрезирующихся фолликулах и дегенерирующем желтом теле . В то же время высокий уровень VEGF обнаруживается в хорошо васкуляризованном желтом теле. В постменопаузе в яичниках VEGF в норме не выявляется и обнаруживается только в инклюзионных эпителиальных кистах и серозных цистаденомах. На основании этих экспериментальных данных авторы сделали вывод о том, что в течение репродуктивного периода VEGF играет важную роль для процессов роста и поддержания функции фолликулов и желтых тел в яичнике, что осуществляется на уровне модуляции ангиогенеза.

Молекулярно-биологические исследования свидетельствуют о четкой взаимосвязи между VEGF и ХГЧ . Было показано, что экспрессия мРНК VEGF у крыс и в яичниках приматов происходит преимущественно после пика ЛГ. Этот пик ЛГ также является ключевым фактором и для развития СГЯ. Кроме того, использование антагониста ГнРГ в лютеиновую фазу с целью подавления выброса ЛГ приводит к торможению экспрессии мРНК VEGF. Отсюда ясно, почему использование прогестерона для поддержки лютеиновой фазы снижает вероятность развития СГЯ по сравнению с ХГЧ. Экспрессия VEGF под влиянием ХГЧ в яичниках осуществляется в клетках гранулезы и зависит от его дозы. Активность VEGF нарастает в процессе роста граафова фолликула и достигает пика при формировании желтого тела . Было показано, что именно повышенная суммарная продукция VEGF на уровне фолликулов обуславливает нарастание уровней VEGF в плазме крови, что ассоциируется с развитием СГЯ .

Фактор фон Виллебранда (vWF) считается маркером активации эндотелиальных клеток. Его концентрация повышается в условиях избыточной экспрессии VEGF эндотелиальными клетками. Было показано, что повышенные уровни vWF в день переноса эмбрионов коррелируют с тяжестью СГЯ, а повышение уровней vWF предшествует развитию тяжелого СГЯ . Однако такого повышения уровней vWF не было зарегистрировано в фолликулярной жидкости, что указывает на то, что повышенные уровни vWF не могут быть яичникового происхождения. По всей видимости, источником vWF при СГЯ является эндотелий, а на выброс vWF оказывают вазоактивные медиаторы овариального происхождения. У пациенток с СГЯ по сравнению с женщинами с высоким ответом на стимуляцию было выявлено более выраженное повышение уровней vWF за день до забора ооцитов, причем повышенные уровни vWF сохранялись в условиях СГЯ в течение всей лютеиновой фазы, тога как у пациенток без СГЯ уровни vWF прогрессивно снижались после забора ооцитов . Снижение уровней vWF при СГЯ сопровождает клиническое улучшение. Таким образом, в клинической практике повышенные уровни vWF можно рассматривать в качестве прогностических для развития СГЯ и в качестве дискриминаторного параметра. Однако vWF предположительно играет роль в генезе формирования патологического каскада реакций в условиях СГЯ в качестве вторичного медиатора, который выделяется эндотелиальными клетками в ответ на их стимуляцию фактором яичникового происхождения.

Вазоконстриктор эндотелин-1 является еще одном фактором, повышающим сосудистую проницаемость. При СГЯ его концентрация в фолликулярной жидкости в 100-300 раз превышает таковую в плазме крови. У пациенток с СГЯ выявляется повышение плазменных уровней эндотелина-1, однако его концентрации нарастают параллельно с содержанием в крови других нейрогуморальных вазоактивных факторов и коррелируют с тяжестью СГЯ , что может говорить о том, что повышение уровней эндотелин-1 является частью ответа организма, направленного на сохранение гомеостаза, а не инициирующим фактором в развитии СГЯ.

Роль эндотелия в патогенезе СГЯ. Впервые роль эндотелия в патогенезе СГЯ была показана в элегантном исследовании Albert С. и соавт. (2002) . В основу этой гипотезы легли более ранние наблюдения о более высоком уровне VEGF в плазме крови по сравнению с фолликулярной жидкостью у женщин из группы риска развития СГЯ . Это свидетельствует о том, что другие клетки помимо фолликулярных могут быть источником и мишенями для VEGF. Для тестирования этой гипотезы Albert С. и соавт. создали invitro модель, в которой проверяли воздействие эстадиола и ХГЧ на человеческий микрососудистый эндотелий с целью оценки способности эндотелиальных клеток к экспрессии и секреции медиаторов, которые могут быть вовлечены в патогенез СГЯ . В результате этих экспериментов было показано, что эндотелий является источником VEGF и ИЛ-6. Эти медиаторы могут реализовывать свое воздействие на паракринном и аутокринном уровне, индуцируя изменения в сосудах, связанные с СГЯ, Рецепторы к VEGF и ИЛ-6 были обнаружены в клетках желтого тела. Кроме того, была установлена роль этих рецепторов для повышения сосудистой проницаемости у человека . Albert С. и соавт. в своем исследовании установили, что ХГЧ индуцирует экспрессию KDR в эндотелиальных клетках человека - наиболее функционального рецептора VEGF, который регулирует митогенез, ангиогенез и процессы перестройки цитоскелета . Эта усиленная экспрессия рецептора KDR, по всей видимости, и является ключевой причиной для резкого увеличения проницаемости сосудов в условиях СГЯ. Схематично патогенетическая роль эндотелия в условиях СГЯ отображена на рис. 1. Непрерывность архитектоники цитоскелета в эндотелиальных клетках является важным фактором сохранения функций эндотелиального барьера. Проницаемость эндотелия для воды и солей зависит от формы и конфигурации эндотелиоцитов. Эта же группа ученых выявила нарушение регулярности эндотелиального слоя, перестройку активных филаментов и морфологические изменения в эндотелиоцитах под действием ХГЧ. В то же время сам по себе эстрадиол не способен индуцировать экспрессию рецепторов VEGF и не повышает сосудистую проницаемость. Таким образом, блокада VEGF или его рецептора с использованием, например, специфических антител, может быть привлекательной мишенью для разработки новых методов для профилактики и лечения СГЯ.

Рисунок 1.

Роль эндотелиальных клеток в патогенезе СГЯ

KDR- рецептор VEGF, ИЛ-6 - интерлейкин-6, ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

Таким образом, основную гипотезу развития СГЯ в настоящее время можно представить следующим образом (рис. 2). В условиях СГЯ происходит нарушение регуляции процесса овуляции, что сопровождается гиперпродукцией провоспалительных факторов в яичниках. В результате происходит вторичное увеличение проницаемости капилляров и переход воспалительных медиаторов в другие компартменты. При наиболее тяжелых формах СГЯ этот процесс сопровождается системными проявлениями.

Рисунок 2.

Патофизиология СГЯ

sVCAM-1 - растворимая молекула сосудистой адгезии-1, TNF- фактор некроза опухолей, VEGF- сосудистый эндотелиальный фактор роста, VEGFR-1 - рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста, vWF- фактор фон Виллебранда

Классификация СГЯ была предложена RabauE. в 1967 году. Он выделял три клинических категории СГЯ (легкий, средней тяжести, тяжелый) и шесть степеней тяжести, выделенных на основании клинических и лабораторных признаков. В дальнейшем эта классификация была модифицирована MathurR и соавт. (2007) :

Таблица 3.

Классификация СГЯ

Легкий СГЯ	вздутие живота слабо выраженная боль в животе увеличение яичников до <8 см
СГЯ средней тяжести	умеренно выраженная боль в животе тошнота +/- рвота увеличение яичников до 8-12 см наличие признаков асцита по данным УЗИ
СГЯ тяжелой степени	клинически выраженный асцит (в ряде случаев плевральный выпот) олигурия гемоконцентрация (гематокрит >45%) гипопротеинемия увеличение яичников >12 см
Критический СГЯ	напряженный асцит или массивный плевральный выпот гемоконцентрация (гематокрит >55%) лейкоцитоз >25000 олигурия/анурия тромбоэмболические осложнения острый респираторный дистресс-синдром

Критериями тяжести СГЯ является нарушение функции печени, гемоконцентрация, лейкоцитоз, почечная недостаточность, анасарка. Выделяют также жизнеугрожающий или критический СГЯ, который включает в себя увеличение размера яичников, развитие острого респираторного дистресс-синдрома, напряженного асцита, гидроторакса, анасарки, перикардиального выпота, тяжелой почечной недостаточности и тромбоэмболические осложнения. Критерии тяжести СГЯ суммированы в табл. 4.

Таблица 4.

Критерии тяжести СГЯ

СГЯ обычно развивается примерно через 20 дней (в период от 5 до 45 дней) после индукции овуляции . Выделяют раннее начало синдрома - через 3-5 дней назначения овуляторных доз ХГЧ, и позднее начало СГЯ. Последнее бывает обусловлено нарастанием ХГЧ в условиях наступившей беременности и клинически является более тяжелой формой.

Клинические проявления СГЯ

СГЯ является тяжелым осложнением стимуляции овуляции, которое может привести в том числе и к фатальному исходу. С момента внедрения гонадотропинов в клиническую практику для индукции овуляцию был зарегистрирован целый ряд смертельных случаев, косвенно или напрямую связанных с СГЯ. Впервые летальный случай был описан в 1951 году Gotzsche, который сообщил о фатальном артериальном тромбозе - тотальной окклюзии левой внутренней сонной артерии у 37-летней пациентки с бесплодием, получавшей терапию гонадотропином. В последующем были описаны и другие летальные случаи, связанные с СГЯ, когда причиной смерти была массивная тромбоэмболия и ишемический инсульт (Mozws, 1965, Cluroe 1995). Таким образом, тромбозы и эмболии можно рассматривать как наиболее тяжелые осложнения СГЯ, которые могут привести к летальному исходу, инвалидизации вследствие инсульта и ампутации конечностей.

Массивный переход жидкости в интерстициальное пространство характеризуется развитием асцита, гидроторакса, перикардиального выпота, электролитными нарушениями, олигурией, гемоконцентрацией, гиповолемическим шоком. Первым проявлением СГЯ обычно бывают дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. Развитие диареи и рвоты, возникновение одышки, одышки, асцита в течение первых 48 часов после назначения ХГЧ свидетельствуют о тяжелом течении заболевания. При физикальном обследовании обнаруживается прибавка массы тела, увеличение объема живота, симптомы гиповолемии. Через брюшную стенку пальпируются увеличенные яичники. Особое внимание следует уделить осмотру конечностей и шеи, чтобы не пропустить тромбоз.

Данные лабораторных исследований свидетельствуют об электролитных нарушениях (гиперкалиемия и гипонатриемия), гемоконцентрации, гипоальбуминемии, повышении уровня креатинина. Примерно у 30% пациенток выявляются нарушения функции печени (умеренная гиперферментемия). При СГЯ вследствие перехода плазмы крови в экстравазальное пространство происходит значительное снижение уровня IgG и IgA в плазме крови, что делает пациентов с СГЯ чувствительными к развитию инфекционных осложнений. При анализе асцитической жидкости выявляется высокая концентрация белка, низкое содержание лейкоцитов и высокий уровень эритроцитов. При ультразвуковом исследовании выявляются множественные фолликулярные кисты и асцит.

Причиной развития дыхательной недостаточности при СГЯ могут служить компрессия легких вследствие асцита, плеврита, перикардиального выпота, развития ОРДС, тромбоэмболии, отека легких, ателектаза, внутриальвеолярных кровоизлияний. В большинстве случаев плевральный выпот развивается с двух сторон и наблюдается одновременно с асцитом. Однако описаны случаи возникновения одностороннего плеврального выпота в качестве единственного симптома СГЯ. Односторонний выпот чаще развивается с правой стороны.

Интересно, что если при спонтанно наступившей беременности тромбозы затрагивают преимущественно (в 70% случаев) глубокие вены нижних конечной (илиофеморальный сегмент), то тромбозы, возникающие вследствие индукции овуляции, локализуются в основном в венах верхней части тела. Хотя увеличение размеров яичников при СГЯ, казалось бы, способствует стазу крови в тазовых венах и венах нижних конечностей. В большинстве случаев (60%) тромбозы, связанные с ЭКО, развиваются в яремной вене, подключичной, подмышечной венах, а также венах головного мозга. Последнее является наиболее тяжелым осложнением. Летальность при тромбозе церебральных вен достигает 5-30%, при этом более опасны тромбозы синусов головного мозга. Интересно, что исход тромбозов церебральных вен у беременных и в послеродовом периоде более благоприятный, чем при церебральных тромбозах, не связанных с беременностью. Полное выздоровление, по данным анализа OuY. и соавт. (2003), наблюдалось у 49% женщин с церебральными тромбозами и у 79% с тромбозами других локализаций . В большинстве случаев развиваются венозные тромбозы, однако у 25% пациентов могут иметь место и артериальные тромбозы (в основном инсульты). В 75% тромбозы развиваются у пациенток с наступившей беременностью, у 66% выявляется СГЯ .

По данным KodamaH. и соавт. (1996), маркеры активации коагуляции и фибринолиза (ТАТ, РАР) остаются повышенными после индукции овуляции на протяжении 3-4 недель у женщин с наступившей беременностью . Поэтому развитие тромбоэмболических осложнений возможно и после купирования симптомов СГЯ. В течение первых двух дней после стимуляции овуляции активируется коагуляционный каскад и лишь потом фибринолитическая система. Ранняя активация коагуляции, возможно, является причиной развития субклинических тромбозов. Вероятно, меньший диаметр церебральных сосудов объясняет более раннее развитие клинических проявлений при тромбозах данной локализации (в среднем через 10 дней после стимуляции овуляции). Множественные тромбозы мелких сосудов мозга могут протекать практически бессимптомно или проявляться в виде стертой неврологической симптоматики , кроме того, при аутопсии выявляются множественные тромбозы с вовлечением сосудов мозга различного диаметра .

Возникновение тромбозов связывают с повышением уровня эстрадиола в крови, гемоконцентрацией и гиповолемией. При повышении уровня эстрогенов возрастает содержание тромбоцитов, фибриногена, vWF и снижается уровень ATIII. Вследствие гемоконцентрации увеличивается вязкость крови и концентрации факторов коагуляции.

Тромбоэмболические осложнения при СГЯ чаще развиваются у пациенток с генетическими формами тромбофилии (дефицит протеинов С, S, ATIII) . Поэтому расширенное исследование системы гемостаза с определением генетических форм тромбофилии и маркеров АФС у пациенток с СГЯ мы считаем обязательным.

Лечение СГЯ

Специфическое лечение СГЯ отсутствует, и терапия сводится в основном к симптоматической. Симптомы СГЯ обычно проходят самостоятельно с уменьшением уровня ХГЧ (в течение 7 дней у небеременных и в течение 10-20 дней у беременных пациенток). Пациенткам требуется полный покой и строгий постельный режим в течение 2-3 недель.

Ежедневно требуется контроль массы тела, диуреза. Рекомендуется выпивать в день более 1 литра жидкости, содержащей электролиты. При среднетяжелом и тяжелом СГЯ следует избегать проведения влагалищного обследования в связи с риском разрыва киста яичника и развития кровотечения. Требуется ежедневный контроль креатинина, электролитов, гематокрита, гемоглобина, клеточного состава крови, печеночных ферментов, коагулограммы, по возможности - бета-ХГЧ . Желательно установить подключичный катетер, что связано с меньшим риском развития тромботических осложнений, чем наличие периферического катетера. При развитии дыхательной недостаточности при отсутствии плеврального выпота или при сомнительных результатах рентгенографии легких требуется исключение ТЭЛА (КТ, вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия). Обязательным компонентом лечения является инфузионная терапия. Ее задачами является восстановление ОЦК, ликвидация гемоконцентрации, борьба с почечной недостаточностью. Предпочтительно вводить физиологический раствор и глюкозу. Восстановление электролитного баланса, повышение осмотического давления крови способствует переходу жидкости из внеклеточных пространств обратно в сосудистое русло. При выраженной гиповолемии, гемоконцентрации (гематокрит >45%), гипоальбуминемии (<3 г/дл) рекомендуется применение альбумина и/или свежезамороженной плазмы, которая позволяет также коррегировать показатели системы гемостаза. Важно отметить, что применение диуретиков в условиях гиповолемии и гемоконцентрации, а также их передозировка увеличивают риск развития тромбоэмболических осложнений.

При плевральном выпоте обычно проводится консервативное лечение. Плевральная функция показана при прогрессировании дыхательной недостаточности. Асцит также рекомендуется вести консервативно. Показаниями к парацентезу является напряженный асцит, почечная недостаточность, резистентная к консервативной терапии. Парацентез проводится трансабдоминально или трансвагинально под контролем УЗИ, что позволяет снизить риск повреждения увеличенных яичников. Восстановление функции почек после парацентеза связывают с восстановлением перфузии почек, венозного оттока, нормализацией сердечного выброса. У пациенток с тяжелым СГЯ нередко приходится выполнять парацентез 2-3 раза в неделю. Abuzeid М. и соавт. (2003) предложили применять у таких пациенток постоянный катетер по типу хвоста свиньи . Также при тяжелом СГЯ было предложено наложение перитонеально-венозных шунтов, что позволяет возвращать перитонеальную жидкость в сосудистое русло. При этом удается восполнить потери иммуноглобулинов .

В связи с повышенным риском развития инфекционных осложнений у пациенток c СГЯ целесообразным является профилактическое назначение антибиотиков. Риск инфекционных осложнений можно снизить, применяя инвазивные процедуры (лапарацентез, плевральную пункцию) строго по показаниям. Следует отметить, что в 50% случае AbramovY. и соавт. (1998) не выявили возбудителей у пациенток с признаками развития сепсиса . Это может быть связно с тем, что само течение СГЯ является проявлением синдрома системного воспалительного ответа, связанного с массивным выбросом цитокинов и играющего ведущую роль в развитии состояния гиперкоагуляции.

Обязательным является профилактическое назначение антикоагулянтов под контролем маркеров тромбофилии (D-димер) . Препаратом первого выбора для лечения тромботических осложнений СГЯ является НМГ. НМГ должны назначаться всем пациенткам, находящимся на стационарном лечении по поводу СГЯ. При стойкой тяжелой неврологической симптоматике, тромбозе венозных синусов возможно проведение прицельного тромболизиса и тробэктомии. Целесообразно проводить скрининг на наличие генетических форм тромбофилии и АФС, особенно у женщин с тромботическими осложнениями, а также профилактическое применение НМГ у таких пациенток. Важно обеспечить адекватную инфузионную терапию для снижения гемоконцентрации.

По последним данные, учитывая патогенез СГЯ с развитием гиперкоагуляции, воспаления, ДВС-синдрома, возможным эффективным методом терапии может быть применение рекомбинантного активированного протеина С, который уже доказал свою эффективность при тяжелом сепсисе . Однако эта гипотеза требует дальнейших подтверждений.

Сообщается также о новых подходах к лечению СГЯ, которые основаны пока преимущественно на данных экспериментальных исследований на животных. Для терапии СГЯ, в частности, предается применять индометацин , блокирующий синтез простагландинов, которые могут быть одним из патогенетических факторов развития СГЯ. Однако в ретроспективном исследовании BorensteinR. и соавт. (1989) преимуществ использования индометацина показано не было . Более того, в настоящее время применение нестероидных противовоспалительных препаратов при СГЯ не рекомендуется, так как они могут оказывать неблагоприятное влияние на процессы имплантации и усугубить развивающиеся в условиях тяжелого СГЯ нарушения функции почек . Одной из теорий патогенеза СГЯ является выброс гистамина и гистаминоподобных субстанций из яичника. Отчасти эту теорию подтверждает тот факт, что аллергии являются фактором риска развития СГЯ. В исследованиях на животных антигистаминные препараты были эффективными для предотвращения развития СГЯ , однако для подтверждения этих предположений требуются проспективные исследования с участием человека.

Резекция яичников при СГЯ категорически противопоказана. Хирургической вмешательство, предпочтительно лапароскопическое, необходимо только при разрыве кисты яичника, перекруте кисты, кровотечении. Перекрут кисты яичника следует заподозрить при появлении болей в нижнем отделе живота и обнаружении уплотненного болезненного образования при пальпации. Снижение гематокрита может быть связано с восстановлением ОЦК, однако прежде всего при этом следует исключать развитие кровотечения.

Редко при неэффективности консервативного лечения при тяжелом течении СГЯ для снижения уровня ХГЧ требуется прерывание беременности.

Профилактика СГЯ включаетвведение ХГЧ только при приемлемом уровне эстрадиола, применение прогестерона, а не ХГЧ в лютеиновую фазу. Кроме того, нами была разработана схема профилактики тромбоэмболических осложнений при подготовки и проведении программ вспомогательных репродуктивных технологий.

При планировании ЭКО к выбору профилактики венозных тромбоэмболических осложнений следует подходить индивидуально, взвешивая все факторы риска. Особое внимание необходимо уделить оценке состояния системы гемостаза, включая наследственные и приобретенные формы тромбофилии. Согласно международным рекомендациям (табл. 5) введение НМГ следует начинать с утра в день стимуляции овуляции гонадотропинами. Для сведения к минимуму геморрагических осложнений во время забора яйцеклетки в день процедуры НМГ вводить не следует; инъекции НМГ возобновляют на следующий день. В день переноса эмбриона с утра НМГ не вводится. Затем НМГ применяют в профилактических дозах вплоть до подтверждения беременности. В случае наступления беременности профилактическую антикоагулянтную терапию продолжают.

Клиническая ситуация	Тактика ведения
Один эпизод ВТЭ в анамнезе, не связанный с беременностью или приемом оральных контрацептивов), возникший на фоне транзиторных факторов риска и при отсутствии дополнительных факторов риска, например, ожирения	Динамическое наблюдение или профилактические дозы НМГ (эноксапарин 40 мг, фраксипарин 0,3 мл, фрагмин 5000 МЕ один раз в день) +/- компрессионное белье
Один идиопатический эпизод ВТЭ в анамнезе или один эпизод ВТЭ в анамнезе при наличии тромбофилии у пациенток, не получающих постоянную антикоагулянтную терапию, или один случай ВТЭ в анамнезе при наличии дополнительных факторов риска (например, ИМТ >35)	Профилактические дозы НМГ (эноксапарин 40 мг, фраксипарин 0,3 мл, далтепарин 5000 МЕ один раз в день) до стимуляции овуляции и в течение всей беременности +/- компрессионное белье. При дефиците антитромбина необходимо назначение более высоких доз НМГ (эноксапарин 0,5 1 мг/кг, далтепарин 50-100 МЕ/кг каждые 12 часов)
Более одного эпизода ВТЭ в анамнезе при отсутствии данных о тромбофилии у пациенток, не получающих постоянную антикоагулянтную терапию	Профилактические дозы НМГ до стимуляции овуляции и в течение всей беременности + компрессионное белье
Один или более эпизодов ВТЭ в анамнезе у пациенток, получающих постоянную антикоагулянтную терапию (например, при наличии тромбофилии)	Переход с пероральных антикоагулянтов на НМГ (эноксапарин 0,5 1 мг/кг, далтепарин 50-100 МЕ/кг каждые 12 часов) до контролируемой стимуляции овуляции, продолжение применения НМГ в течение всей беременности + компрессионное белье
Подтвержденная тромбофилия при отсутствии ВТЭ в анамнезе	Динамическое наблюдение или профилактические дозы НМГ +/- компрессионное белье. Профилактику настоятельно рекомендуется проводить при наличии дефицита антитромбина III, кроме того, лечение в пользу активного ведения следует принять при наличии симптомных ВТЭ в семейном анамнезе и дополнительных факторов риска
Наличие факторов риска ВТЭ при отсутствии тромбофилии и ВТЭ в анамнезе	Необходимо проведение индивидуальной оценки риска. При наличии нескольких факторов риска, включая высокий ИМТ, гиподинамию, тяжелые формы гестоза в анамнезе решение следует склонить в пользу активной профилактики: профилактические дозы НМГ +/- компрессионное белье. При высоком ИМТ может потребоваться коррекция дозы НМГ
Синдром гиперстимуляции яичников	Профилактические дозы НМГ +/- компрессионное белье. При отсутствии наступления беременности антикоагулянтная терапия может быть закончена после разрешения симптомов. В случае наступления беременности применение НМГ следует продолжить минимум до конца первого триместра. А в дальнейшем в зависимости от показателей системы гемостаза и наличия дополнительных факторов риска ВТЭ
Развившаяся ВТЭ	Терапевтические дозы НМГ (например, 1 мг/кг эноксапарина или 90 МЕ/кг далтепарина каждые 12 часов). Антикоагулянтная терапия должна быть продолжена в течение не менее 6 недель после родов

Нами разработана тактика подготовки к ЭКО и ведения беременности у пациенток с бесплодием и тромбофилией. При подготовке пациенток с бесплодием, с повторными неудачами ЭКО и тромбофилиями к программе ЭКО мы проводим дифференцированную противотромботическая профилактику в зависимости от причины тромбофилии и степени ее выраженности, а также гирудотерапию в течение 1,5 месяца до программы ЭКО. В качестве антитромботической терапии мы используем низкомолекулярный гепарин, начиная с фертильного цикла, а именно в процессе стимуляции овуляции. Терапия отменяется за сутки до планируемой пункции и через 12 ч. после подсадки эмбрионов возобновляется. Также параллельно мы назначаем минидозы аспирина 50-75 мг 1 раз в сутки, начиная с фертильного цикла в зависимости от агрегационной активности тромбоцитов. Всем женщинам назначаются витамины, полиненасыщенную жирную кислоту (омега-3) и антиоксиданты. В случае обнаружения MTHFR C667T обязательно дополнительно назначение фолиевой кислоту (4 мг/сут), а также витамины группы В. Низкомолекулярные гепарина мы применяем на протяжении всей беременности, за сутки до родов (кесарево сечение) препарат отменяется, через 8 ч. терапия возобновляется до 10-го дня послеродового/послеоперационного периода. Контролем эффективности противотромботической терапии служат маркеры тромбинемии и фибринообразования (ТАТ, F1+2, D-димер). Начало программы ЭКО у пациенток с тромбофилией, как наследственной, так и приобретенной, в условиях выраженной активации системы гемостаза и/или повышенных уровней антифосфолипидных антител мы считает противопоказанным до проведения адекватной подготовки к беременности с применением антикоагулянтной терапии и нормализации или улучшения показателей системы гемостаза.