Механизмы действия и биотрансформация. Кофеин как психистимулятор оказывает тонизирующее действие на ЦНС, повышает выносливость при физических и психических нагрузках

  • Аналогичный ему по строению дикаин, примерно в 10 раз активнее кокаина. Сейчас широко применяются более сложные по структуре соединения (например, анилид тримекаин).

    • 1,3,7-триметил-ксантин моногидрат

    Получение:

    2. Синтетическим путём

    а) Синтез Траубе (для теофиллина и кофеина):

    Описание: Белые шелковистые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок горьковатого вкуса, без запаха.

    Растворимость: Медленно растворим в воде, ЛР в горячей, ТР в спирте. Растворы имеют нейтральную реакцию.

    Подлинность:

    1. Мурексидная проба (окисление в кислой среде с разрушением имидазольного цикла):

    2. ГФ – УФ спектр, 1 максимум;

    3. реакция с I 2: при добавлении к кофеину раствора I 2 не должно быть ни осадка, ни помутнения, однако, если мы подкислим раствор выпадает бурый осадок Coff I 4 HI, растворимый в NaOH

    Coff + I 2 à нет реакции à (при подкислении) Coff I 4 HI¯, растворимый в NaOH.

    4. При добавлении танина образуется белый осадок растворимый в избытке реактива.

    НеГФ:

    1. МФ – ИК спектр в сравнении со стандартом.

    2. В щелочной среде разрушается пиримидиновый цикл:

    3. Реакция азосочетания:

    Чистота:

    1. Посторонние алкалоиды – недопустимы. Раствор препарата не должен давать осадок с реактивом Майера.

    2. Теобромин и теофиллин – недопустимы. ТСХ. На хроматограмме допускается только 1 пятно.

    3. Органические примеси с к.H 2 SO 4 – должен быть прозрачным и бесцветным.

    Количественное определение:

    1. Неводное титрование. Кофеин растворяют в хлороформе и добавляют уксусный ангидрид. Индикатор – кристаллический фиолетовый, титруют до желтой окраски.

    2. Обратная йодометрия (ГФ для кофеина-бензоата натрия):

    Coff + I 2 + KI + H 2 SO 4 à Coff I 4 HI + KHSO 4

    I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 à Na 2 S 4 O 6 + 2NaI

    Прежде чем титровать избыток йода, надо отфильтровать осадок.

    4. ФЭК (по реакции образования азокрасителя).

    Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре.

    Применение: Применяют кофеин (и кофеин-бензоат натрия) при инфекционных и других заболеваниях, сопровождающихся угнетением функций ЦНС и сердечно-сосудистой системы, при отравлениях наркотиками и другими ядами, угнетающими ЦНС, при спазмах сосудов головного мозга (при мигрени и др.), для повышения психической и физической работоспособности, для устранения сонливости. Применяют также кофеин при энурезе у детей.

    Лекарственные вещества принадлежащие к группе алкалоидов. Производные пурина, индола и вещества содержащие экзоциклический азот. Лекарственные вещества из группы углеводов и гликозидов.

    Алкалоиды производные пурина
    Пуриновые алкалоиды являются производными ксантина - 2,6-дигидроксипурина, который может существовать в виде енольной и кетонной формы:

    В медицинской практике применяются:

    Кофеин (Coffeinum ) Теофиллин (Theophyllinum )


    1,3,7-триметилксантин 1,3 - диметилксантин

    Теобромин (Theobrominum )

    Свойства
    Кофеин - белые игольчатые кристаллы, горьковатого вкуса. На воздухе выветривается, при нагревании - возгоняется. Медленно р-рим в воде, легко р-рим в горячей воде и хлороформе, трудно р-рим в спирте и эфире.
    Теобромин - белый кристаллический порошок, горького вкуса. Очень мало растворим в воде, мало растворим в горячей воде, очень мало растворим в спирте, легко растворим в разведенных кислотах и щелочах.
    Теофиллин - белый кристаллический порошок. Мало растворим в воде, спирте и хлороформе, легко растворим в горячей воде, растворим в разведенных кислотах и щелочах.
    Кофеин - очень слабое основание , образует с кислотами нестойкие соли за счет азота в 9 положении.
    Теобромин и теофиллин - амфотерные соединения с преобладанием кислотных свойств (за счет подвижного атома водорода при азоте в положении 1 или 7).
    Природные источники этих алкалоидов - листья чая, бобы какао, зерна кофе. В настоящее время их получают синтетическим путем из мочевой кислоты .

    Идентификация

    Групповая фармакопейная реакция - реакция на ксантины (мурексидная проба) : лекарственное вещество в фарфоровой чашке обрабатывают раствором пероксида водорода концентрированным, разведенной НС1 и выпаривают на водяной бане до получения сухого желтовато-красного окрашивания. При смачивании остатка 1-2 каплями раствора аммиака появляется красно-фиолетовое окрашивание:


    Кофеин :
    1. Определяют Тпл. (234° - 239°С), ИК-спектральные характеристики.
    2. Реакция с ацетилацетоном и диметиламинобензальдегидом . Раствор субстанции в смеси ацетилацетона и раствора натрия гидроксида разведенного нагревают на водяной бане, охлаждают и прибавляют раствор диметиламинобензальдегида и еще раз нагревают. Охлаждают и прибавляют воду - появляется интенсивное синее окрашивание:


    3. Реакция с раствором калия йодида йодированным в присутствии кислоты хлористоводородной разведенной - появляется коричневый осадок, который растворяется при добавлении раствора натрия гидроксида.
    4. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 0,5 % - в отличие от кофеина моногидрата.
    5. Реакция на ксантины (мурексидная проба ).
    6. С раствором танина образуется белый осадок , растворимый в избытке реактива.

    Теобромин :
    1. Реакция его натриевой соли, полученной при взаимодействии щелочи с избытком теобромина (используется фильтрат) с раствором C о Cl 2 - появляется быстро исчезающее интенсивное фиолетовое окрашивание и образуется осадок серовато - голубого цвета:


    2. Реакция натриевой соли теобромина с раствором AgN О3 - образуется густая желатинообразная масса (серебрянная соль), которая разжижается при нагревании до 80° С и снова застывает при охлаждении.

    Теофиллии :
    1. Реакция натриевой соли теофиллина с раствором C о Cl 2 - образуется белый с розовым оттенком осадок кобальтовой соли (см. теобромин).
    2. Со щелочным раствором нитропруссида натрия - образуется зеленое окрашивание, исчезающее при добавлении избытка кислоты.

    Количественное определение
    Кофеин :
    1. Ацидиметрия в неводной среде. Точку эквивалентности определяют потенциометрически:

    Теобромин и теофиллин определяют методом заместительного титрования. Метод основан на образовании солей серебра и выделении эквивалентных количеств азотной кислоты, которую оттитровывают 0,1 М раствором натрия гидроксида (индикатор - феноловый красный):


    HNO3 + NaOH > NaN О 3 + H2O
    Применение . Кофеин используется как стимулятор ЦНС, кардиотоничный препарат, при спазмах сосудов; теобромин и теофилин спазмолтические (сосудо-, бронхорасширяющие) и диуретические препараты.
    Хранение .В хорошо укупоренной таре.

    В медицине применяются также кофеин-бензоат натрия и эуфилин , которые отличаются лучшей растворимостью в воде, чем соответствующие им алкалоиды.

    Кофеин-бензоат натрия (Coffeinum - natrii benzoas )

    Свойства
    Белый порошок без запаха, слабогорького вкуса, легко растворим в воде, трудно - в спирте.
    Получают смешиванием водных растворов, содержащих эквимоле-кулярные количества кофеина и натрия бензоата с последующим выпариванием досуха.

    Идентификация .
    1. Кофеин :
    а) по Тпл. (234°-237°С) после осаждения и извлечения хлороформом;
    б) реакцией на ксантины (мурексидная проба);
    в) реакцией с раствором танина;
    г) реакцией с раствором йода.
    2. Бензоат натрия :
    а) по реакции с FeCl 3 - осадок розовато-желтого цвета (бензоат);
    б) по желтой окраске пламени горелки - Na+.

    Количественное определение
    1. Кофеин определяют йодометрически (см. кофеин). Кофеина в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 38,0% и не более 40,0%.
    2. Бензоат натрия определяют ацидиметрически в присутствии смешанного индикатора (раствор метилового оранжевого и метиленового синего в соотношении (1:1) и эфира (для извлечения выделяющейся бензойной кислоты). Бензоата натрия в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 58,0% и не более 62,0%.

    Кофеин-бензоат натрия в лекарственных формах чаще всего определяют по бензоату натрия, который оттитровывают ацидиметрически.
    Применение . Cтимулятор ЦНС, кардиотоничный препарат.
    Хранение . В хорошо укупоренной таре.


    Теофиллин с 1,2-этилендиамином

    Свойства
    Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым аммиачным запахом. На воздухе поглощает углекислоту, при этом уменьшается растворимость. Растворим в воде, водные растворы имеют щелочную реакцию.
    Идентификация
    1.Теофиллин :
    а) реакция на ксантины (мурексидная проба );
    б) по Тпл . теофиллина, после подкисления НС1 до рН 4-5 (269°-274° С).

    2. Этилендиамин : реакция с раствором сульфата меди - образуется ярко-фиолетовое окрашивание:

    Количественное определение

    1. Этилендиамин определяют ацидиметрически , индикатор метиловый оранжевый:

    Этилендиамина в эуфиллине должно быть 14-18% или в эуфиллине для инъекций - 18-22 %.
    2.Теофиллин определяют так же как в лекарственном веществе после высушивания навески в сушильном шкафу при 125-130° С до исчезновения запаха аминов.
    Содержание безводного теофиллина в эуфиллине должно быть 80,0-85,0%; в эуфиллине для инъекций - 75-82%.
    В лекарственных формах эуфиллин чаще всего определяют по этилендиамину, при этом содержание эуфиллина рассчитывают по этилендиамину с учетом его процентного содержания в эуфиллине.
    Применение. Кофеин и кофеин-бензоат натрия - стимуляторы центральной нервной системы и кардиотонические средства.
    Теобромин и теофиллин - спазмолитические (сосудорасширяющие, бронхорасширяющие) и диуретические средства.
    Эуфиллин - спазмолитическое (сосудорасширяющее, бронхорасширяющее) средство.
    Хранение . Лекарственные средства пуриновых алкалоидов хранят в сухом, защищенном от света.

    Близкими к теофиллину по действию и структуре являются синтетические вещества:
    Дипрофиллин (Diprophyllinum )


    7-(2",3"-Диоксипропил)-теофиллин
    Применение. Менее токсичен чем теофиллин, применяют при спазмах коронарных сосудов, сердечной и бронхиальной астме, гипертонической болезни.

    Ксантинола никотинат (Xantinoli nicotinas )



    7--теофиллинаникотинат
    Применение. Улучшает перефирическое и церебральное кровообращение.

    Алкалоиды производные индола

    Основными представителями индольных алкалоидов являются:
    1. Акалоиды калабарских бобов - физостигмин .
    2. Алкалоиды рвотного ореха-стрихнин .
    3. Алкалоиды раувольфии - резерпин .
    4. Алкалоиды спорыньи - эргоалкалоиды .

    Физостигмина салицилат (Fhysostigmini salicylas)



    Синтетический заменитель по действию Прозерин (Proserinum )



    Применение. Антихолинэстеразные, миотические средства - при глаукоме. Прозерин применяют также при миастении, двигательных нарушениях, невритах.

    Алкалоиды производные имидазола

    Пилокарпина гидрохлорид (Pilocarpini hydrochloridum )


    a -Этил-?-(1 -метилимидазолил-5 -метил)-?-бутиролактона гидрохлорид
    Активностью обладает природный правовращающий цис-изомер.

    Свойства
    Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок. Гигроскопичен. Очень легко расворим в воде, легко расворим в спирте.

    Идентификация
    1.Реакция на С l - .
    2. Реакция образования надхромовых кислот (Н2О2 + H2SO4 + К2Сг2О7), которые в присутствии пилокарпина извлекаются бензолом и окрашивают бензол в сине-фиолетовый цвет. В отсуствие пилокарпина окрашенный продукт бензолом не экстрагируется. Удельное вращение от +88,5° до +91° (2% водный расвор).
    4. С нитропруссидом натрия в щелочной среде - вишневое окрашивание, не исчезающее при добавлении избытка НСl. Гидроксамовая проба (на лактонное кольцо)/

    Количественное определение
    1. Ацидиметрия в неводной среде.
    2. Алкалиметрия в спиртовой среде.
    Применение . Холинолитическое средство.
    Хранение . В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.

    Алкалоиды , содержащие экзоциклический азот

    Эфедрина гидрохлорид (Ephedrini hydrochloridum)

    (-)1-Фенил-2-метиламинопропанола-1 гидрохлорид

    Эфедрин и его изомер псевдоэфедрин в настоящее время получают синтетически. Природный алкалоид является левовращающим эритро-изомером эфедрина.


    Свойства
    Бесцветны е игольчатые кристаллы или белый кристаллический
    порошок без запаха, горького вкуса. Легко растворим в воде, растворим в спирте.
    Основание эфедрина растворимо в воде, поэтому при действии растворов едких щелочей на раствор соли осадок не выпадает. Этим эфедрина гидрохлорид отличается от многих других солей алкалоидов.

    Идентификация
    1. Реакция на С1- .
    2. При добавлении к раствору лекарственного вещества CuSO 4 в присутствии гидроксида натрия образуется комплексное соединение синего цвета:

    При взбалтывании этого раствора с эфиром - эфирный слой окрашивается в фиолетово-красный цвет, водный - сохраняет синее окрашивание.
    3. При нагревании с кристалликом феррицианида калия - запах бензальдегида (горького миндаля):


    4. Удельное вращение от -33° до -36° (5% водный раствор).

    Количественное определение
    1. Ацидиметрия в неводной среде.
    2. Алкалиметрия по связанной НС1.
    3. Аргентометрия по связанной НС1.
    Применение . Симпатомиметическое (сосудосуживающее, бронхорасширяющее) средство.
    Хранение . В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

    Лекарственные вещества из группы углеводов и гликозидов

    Лекарственные вещества из группы углеводов
    Углеводы (глициды) - группа органических соединений, состоящая из углерода, водорода и кислорода. Большинство углеводов соответствуют общей формуле Cm(H2O)n. По химическим свойствам углеводы - полигидроксильные соединения, содержащие или образующие при гидролизе альдегидную или кето-группу.

    Углеводы классифицируют:
    1. По количеству углеродных атомов в молекуле различают тетрозы, пентозы, гексозы, гептозы и т.д.
    2. По основной функциональной группе различают альдозы и кетозы.
    З.По количеству атомов в цикле (для циклических структур) различают фуранозы и пиранозы.
    4. По числу моносахаридных единиц различают простые углеводы (моносахариды, монозы), олигосахариды (от 2 до 10 моносахаридов) и полисахариды (свыше 10 моносахаридов).
    Наиболее известным и широко применяемым в медицинской практике моносахаридом является глюкоза .

    Глюкоза (Glucosum) Glucose anhydrous*

    Свойства
    Бесцветные кристаллы или белый мелкокристаллический порошок без запаха, сладкого вкуса. Растворим в 1,5 ч воды, трудно растворим в 95% спирте, практически нерастворим в эфире.
    Для медицинских целей глюкозу получают гидролизом картофельного или кукурузного крахмала в присутствии минеральных кислот.

    (C 6 H 10 O 5 ) n + n Н2О > + nC 6 H 1 2 O6

    Очищают глюкозу перекристаллизацией из водных или водно-спиртовых растворов, причем, если кристаллизацию вести при температуре выше 30° С - получается безводная глюкоза, а при температуре ниже 30° С - кристаллогидрат, содержащий одну молекулу воды:C 6 H 12 O 6 · H 2 O

    Идентификация
    1.Тонкослойная хроматография . Пятно на хроматограмме испытуемого раствора по положению, размеру и цвету должно соответствовать пятну на хроматограмме раствора фармакопейного стандартного образца глюкозы. Проявление проводят метанолъным раствором тимола и серной кислоты.
    2.Фармакопейной реакцией подлинности на глюкозу является реакция с медно-тартратным реактивом (реактивом Фелинга): при нагревании до кипения раствора глюкозы с этим реактивом выпадает кирпично-красный осадок:


    Помимо реактива Фелинга для может быть использован аммиачный раствор нитрата серебра (реакция серебрянного зеркала).
    В методиках экспресс-анализа лекарственных форм для идентификации глюкозы используют также реакцию с тимолом и концентрированной серной кислотой - (появляется темно-красное окрашивание), или взаимодействие с резорцином и разведенной хлористоводородной кислотой - (при нагревании до кипения появляется розовое окрашивание).
    Фармакопея регламентирует прозрачность, цветность, кислотность или щелочность раствора глюкозы, удельное вращение, содержание сульфитов, сульфатов, мышьяка, бария, кальция, свинца, воды, сульфатной золы и пирогенов. Содержание посторонних cахаров, растворимого крахмала, декстринов определяют после кипячения с 90 % спиртом - раствор должен оставаться прозрачным.
    3. Поскольку глюкоза является оптически активным веществом, для подтверждения подлинности и чистоты фармакопея рекомендует устанавливать удельное вращение (от +52,5° до +53,3°, в пересчете на сухое вещество; 10 % водный раствор в присутствии аммиака).
    Для глюкозы характерно явление мутаротации - явление изменения с течением времени угла вращения свежеприготовленных растворов углеводов. Существование явления мутаротации объясняется следующим образом: глюкоза может существовать в нескольких таутомерных формах. Кристаллическая глюкоза, полученная перекристаллизацией из водно-спиртовых растворов, представляет собой на 100% a- D-(+)-глюкопиранозу. При растворении в воде происходит ее переход в другие таутомерные формы.

    a- D -(+)-глюкопираноза имеет удельное вращение около +119°; ?-D-(+)-глюкопираноза - около +19°. В результате взаимных превращений образуется равновесная смесь различных таутомерных форм D-глюкозы, содержащая »63% ?-D -(+)-глюкопиранозы, «36% a- D -(+)-глюкопиранозы и менее одного процента ациклической формы и глюкофураноз. Удельное вращение этой смеси и составляет +52,5° - +53,3°. Для ускорения наступления равновесия в качестве катализатора к раствору глюкозы добавляют 0,2 мл раствора аммиака.

    Количественное определение
    Фармакопея не требует проводить количественное определение глюкозы в субстанции. Содержание глюкозы в растворах для инъекций рекомендует определять методом рефрактометрии . Можно использовать также метод поляриметрии .
    Из титриметрических методов для количественного определения глюкозы в лекарственных формах наиболее часто применяют йодометрию .
    К испытуемому веществу прибавляют избыток титрованного раствора йода и раствор гидроксида натрия:

    I2 + 2NaOH>NaI + NaOI + Н 2 О

    RC(O)H + NaOI + NaOH> RC(O)ONa + NaI + Н 2 О

    Через некоторое время прибавляют раствор серной кислоты и избыток йода оттитровывают тиосульфатом натрия:

    NaI + NaOI + H2SO4 >Na2SO2 + I2+ Н 2 О

    I2 + 2 Na 2 S 2 O3 > 2 NaI + Na 2 S4O6

    Параллельно проводят контрольный опыт.
    Применение . При различных заболеваниях сердца, при шоке, коллапсе, в качестве источника легко усваиваемого организмом питания, улучшающего функции различных органов.
    Хранение. В хорошо укупоренной таре.

    Сахароза (Saccharum ) Sucrose

    (2- a - D -глюкопиранозидо-?- D -фруктофуранозид)

    Свойства
    Сахароза - тростниковый или свекловичный сахар представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в 0,5 частей воды и в 60 частях спирта, не растворимое в эфире и хлороформе.
    Плавится при температуре 184-185°С, при дальнейшем нагревании темнеет и превращается в бурую, горькую на вкус массу (карамель).
    Поскольку гликозидную связь в молекуле сахара образуют полуацетальные гидроксилы глюкозы и фруктозы, она является не восстанавливающим и не мутаротирующим сахаром.

    Идентификация
    1. Инфракрасный спектр субстанции должен совпадать с инфра-красным спектром сахарозы.
    2. Тонкослойная хроматография . Проявление проводят раствором тимола и серной кислоты в метаноле.
    3. К раствору сахарозы добавляют растворы меди сульфата и натрия гидроксида - появляется голубое окрашивание, которое не изменяется при кипячении (реакция на не восстанавливающие сахара). К горячему раствору прибавляют хлористоводородную кислоту и кипятят в течении 1 минуты, затем раствор подщелачивают добавлением раствора натрия гидроксида - постепенно образуется оранжевый осадок (реакция на глюкозу, образовавшуюся в результате гидролиза).
    4.Реакция с нитратом кобальта . В щелочной среде появляется характерное фиолетовое окрашивание.
    5.В лекарственных формах сахарозу идентифицируют по реакции с резорцином . При нагревании в присутствии НС1 появляется красное окрашивание.
    При нагревании подкисленных водных растворов сахароза легко гидролизуется с образованием инвертного сахара.

    Удельное вращение раствора сахарозы до гидролиза составляет:
    [ a ] D 20 = +66 °
    В результате гидролиза образуется равновесная смесь сахаров состоящая из равных количеств:
    глюкозы [ a ] D 20 = +52,5° и фруктозы [ a ] D 20 = -93°
    Общее суммарное вращение будет отрицательным (» -40° ). Таким образом явление изменения не только угла, но и знака вращения после гидролиза называют явлением инверсии .
    Примесь глюкозы и инвертного сахара определяют по взаимодействию с раствором метиленового синего в щелочной среде; голубое окрашивание не должно исчезать.
    ГФУ регламентирует прозрачность и окраску раствора, кислотность или щелочность, проводимость, удельное вращение, содержание декстринов (по реакции с йодом), сульфатов, свинца, бактериальных эндоксинов, потерю в весе при высушивании.

    Количественное определение
    Проводят рефрактометрическим , поляриметрическим методом или, после гидролиза в присутствии хлористоводородной кислоты, методом Бертрана по продуктам взаимодействия с реактивом Фелинга.
    Применяют сахарозу для приготовления сиропов и как вспомогатель-ное вещество при изготовлении лекарственных форм.

    Лактоза , сахар молочный (Saccharum lactis); Lactose

    4-?- D –галактопиранозидо- a - D -глюкопираноза

    Уже название этого сахара говорит о том, что он встречается в молоке млекопитающих; женское молоко содержит 5-8% лактозы, коровье - 4-6%.В промышленном масштабе лактозу получают в качестве побочного продукта при производстве сыра.
    Полученное вещество представляет собой белые кристаллы или белый кристаллический порошок, без запаха, слабого сладкого вкуса.
    Полуацетальный гидроксил глюкозы в молекуле лактозы, в отличие от молекулы сахарозы, остается свободным, поэтому лактоза является мутаротирующим и восстанавливающим сахаром.

    Идентификация
    1. Инфракрасная спектроскопия .
    2. Тонкослойная хроматография .
    3. 0,25 г лактозы растворяют в 5 мл воды, добавляют 5 мл раствора аммиака и нагревают на водяной бане при 80° в течении 10 минут - появляется красное окрашивание .
    4. Раствор лактозы восстанавливает медно-тартратный реактив (реактив Феллинга).
    (ГФУ) регламентирует прозрачность и окраску раствора, кислотность или щелочность, поглощение раствора в УФ- и видимом свете, содержание тяжелых металлов, воды, сульфатной золы.
    Удельное вращение 10 % раствора лактозы в пересчете на сухое вещество должно составлять от +54,4° до +55,9 . Измерение угла вращения проводят через 30 минут после прибавления к раствору лактозы 0,2 мл раствора аммиака.
    Количественное определение лактозы можно проводить теми же методами, что и глюкозы.
    Применение . Лактоза отличается от других сахаров отсутствием гигроскопичности и поэтому используется для приготовления порошков с легко гидролизующимися веществами, как наполнитель при производстве таблеток и капсул. Она имеет плотность, близкую к плотности большинства ядовитых и сильнодействующих веществ и поэтому широко применяется для изготовления тритураций . Входит лактоза и в состав питательных смесей для детского диетического питания.

    Гликозиды
    Гликозиды - это природные углеводсодержащие вещества, в которых гликозильная часть молекулы (циклическая форма сахаров ) связана с органическим радикалом не являющимся сахаром (aнгликон или генин).
    По природе сахарной части гликозиды делят на две группы: пиранозиды и фуранозиды. Различают также a- и?-гликозиды в зависимости от конфигурации углевода, связанного с агликоном. Сахарная часть молекулы может содержать один или несколько связанных между собой сахаров.
    Связь сахарного остатка с генином осуществляется либо через кислород (О-гликозиды), либо через азот (N-гликозиды) либо через серу (тиогликозиды).
    О-гликозиды по характеру агликона делят на:
    1) фенологликозиды (гликозиды толокнянки - арбутин);
    2) антрахинонгликозиды (гликозиды крушины, ревеня, алоэ);
    3) флавонгликозиды (катехины, рутин);
    4) азотосодержащие О-гликозиды (амигдалин);
    5) глюкоалкалоиды (соласодин);
    6) стероидные гликозиды (сердечные гликозиды);
    7) дубильные вещества (танин);
    8) сапонины.
    Сердечные гликозиды - биологически активные вещества, содержащиеся в некоторых видах растений или выделениях некоторых видов жаб и обладающие способностью в малых дозах оказывать специфическое действие на сердечную мышцу .
    Сахара, входящие в состав сердечных гликозидов, за исключением глюкозы и рамнозы, специфичны для данной группы веществ и представляют собой 6-дезоксигексозы (L-рамноза), 2,6-дезоксигексозы (D-дигитоксоза) или их З-О-метиловые эфиры (D-цимароза, L-олеандроза).
    Агликоны (генины) сердечных гликозидов имеют стероидную структуру, т.е. являются производными циклопентанпер-гидрофенантрена .
    По химическому строению агликоны можно разделить на две группы, отличающиеся структурой присоединенного в положении 17 лактонного цикла. Сердечные гликозиды, содержащие пятичленное лактонное кольцо принято называть карденолидами , а имеющие шестичленное лактонное кольцо с двумя двойными связями - буфадиенолидами .

    Специфическое действие гликозида на сердце обусловлено наличием в молекуле агликона лактонного цикла в положении 17 и гидроксила в положении 14. На кардиотоническое действие большое влияние оказывает заместитель в положении 10. Для большинства агликонов это метальная или альдегидная группа.

    Радикалы агликонов некоторых кардиенолидов

    Агликоны

    Радикалы

    R

    Х3

    Х2

    Х1,

    Дигитоксигенин

    -СН3

    Гитоксигенин

    - СН3

    - ОН

    Дигоксигенин

    - СН3

    - ОН

    -

    Олеандригенин

    - СН3

    -ОСОСН3

    Строфантидин

    -С(О)Н

    Идентификация
    Для установления подлинности сердечных гликозидов могут быть использованы общие реакции .
    Первая группа цветных реакций позволяет обнаружить наличие стероидного цикла в молекуле. К ним относится реакция Либер-мана-Бурхардта - небольшое количество вещества растворяют в нескольких каплях ледяной уксусной кислоты и смешивают со смесью уксусного ангидрида и концентрированной серной кислоты. Медленно появляется окраска, переходящая от розовой к зеленой или синей. Эту реакцию дают гликозиды, которые при обработке крепкими кислотами способны к дегидратации. Стероидный цикл в карденолидах обнаруживают также флуориметрическим методом, используя в качестве реактива смесь фосфорной и серной кислот с хлоридом железа (III); раствор перхлората железа в серной кислоте и др.
    Вторая группа цветных реакций основана на обнаружении пятичленно-го цикла в молекуле карденолидов. К их числу относится реакция Легаля : при взаимодействии в щелочной среде с нитропруссидом натрия появляется и постепенно исчезает красное окрашивание. Реакция Раймонда : в щелочной среде с м-динитробензолом появляется красно-фиолетовое окрашивание. Реакция Бальета : со щелочным раствором пикриновой кислоты появляется оранжево-красное окрашивание.
    Третья группа реакций основана на обнаружении сахарного компонента . Для этой цели после кислотного гидролиза могут быть использованы свойственные сахарам реакции, основанные на их восстановительных свойствах (реакция с реактивом Фелинга , реакция "серебряного зеркала" и др.). Специфической для 2-дезоксисахаров (содержащихся в молекулах большинства сердечных гликозидов) является реакция Келлера-Килиани : раствор гликозида в ледяной уксусной кислоте, содержащей хлорид железа (III), наслаивают на концентрирован-ную серную кислоту. На границе слоев появляется лилово-красное или бурое кольцо, верхний слой окрашивается в синий или сине-зеленый цвет.
    Идентификация препаратов сердечных гликозидов можно подтвердить по удельному вращению. Перспективен также способ, базирующийся на построении хроматографических диаграмм, основанных на зависимости Rf от системы растворителей. Используют также ИК- и УФ-спектроскопию.
    Количественное определение проводят спектрофотометрически. Применяют также фотоколориметрию по продуктам взаимодействия в щелочной среде с нитропроизводными ароматического ряда. Качественную и количественную оценку сердечных гликозидов выполняют также с помощью метода ВЭЖХ , позволяющего определить не только основные, но и сопутствующие гликозиды.
    Биологическим методом контроля устанавливают наименьшие дозы стандартного и испытуемого веществ, вызывающие систолическую остановку сердца подопытных животных. Затем рассчитывают содержание лягушачьих (ЛЕД), кошачьих (КЕД), голубиных (ГЕД) единиц действия в одном грамме исследуемого вещества, в одной таблетке или в одном мл раствора.
    Применяют в качестве кардиотонических средств. Отличаются они по силе, продолжительности, скорости проявления действия, влиянию на центральную нервную систему.
    Хранение . Препараты сердечных гликозидов хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.

    Дубильные вещества или танины
    Дубильные вещества делятся на конденсированные или негидролизующиеся танины (так называемые катехиновые танины) и гидролизующиеся танины (галлотанины).Галлотанины (псевдоглико-зиды) являются производными глюкозы и дигалловой кислоты. Существует два изомера - метадигалловая и парадигалловая кислоты .

    Из танинов, применяющихся в медицине, наибольшее значение имеет пентадигаллоил-глюкоза:

    D - остаток дигалловой кислоты.

    Танинам присущи характерные свойства:
    1. Легкая растворимость в горячей воде с образованием коллоидальных растворов.
    2. Способность осаждать из растворов белки с образованием нерастворимых соединений с тканями, содержащими желатину.
    3. Способность легко окисляться, особенно в щелочной среде; с аммиачным раствором феррицианида калия - глубокое красное окрашивание.
    4. С солями железа (III ) - черно-зеленое окрашивание.
    5. Танины осаждают из растворов многие алкалоиды и другие органические вещества основного характера.
    Танин - аморфный порошок светло-желтого или буровато-желтого цвета со слабым своеобразным запахом.
    Для подтверждения подлинности к 10% водному раствору танина прибавляют равный объем разведенной серной кислоты - выделяется обильный желтоватый осадок танина.
    1% раствор танина с раствором хлорида железа (III ) дает черное с синим оттенком окрашивание, исчезающее от прибавления разведенной серной кислоты. Примеси камеди, декстрина, сахара и солей определяют добавляя к раствору танина спирт, а затем эфир. Раствор должен оставаться прозрачным.
    Применяют танин в качестве вяжущего и противовоспалительного средства в виде полосканий и для смазывания при ожогах.
    Так как танин с солями алкалоидов и тяжелыми металлами образует нерастворимые соединения, его применяют как противоядие при отравлении этими веществами (промывание желудка 0,5% водным раствором).

    Бензойная кислота

      Общая степень очистки : хлориды, сульфаты, т. Ме и сульфатная зола, легко обугливающиеся примеси (в Н 2 SО 4 конц.)

      Должен быть прозрачным и бесцветным в растворе натрия карбоната.

      Примесь восстанавливающих веществ – при титровании с КМnО 4 0,1н (не более 0,5 мл) не д.б. обесцвечивания в течении 15 секунд.

    Специфические примеси

      В кислоте бензойной определяется пpимесь фталевой кислоты (источник получения – недопустимая примесь). При растворении препарата в бензоле не должно быть помутнения (препарат полностью растворяется в бензоле).

    Натрия бензоат

      Общая степень очистки : хлориды, сульфаты, т. Ме, потеря в весе при высушивании, щелочность и кислотность (по ф/ф)

      Водный раствор должен быть прозрачным (бензойная кислота) и бесцветным .

    Количественное определение

    Методы кuслотно-основного титрования .

    Алкалиметрический метод, вариант нейтрализации (для определения кислоты бензойной ). Титрование ведут в спиртовой среде для предотвращения гидролиза образующихся натриевых солей . В качестве индикатора используют фенолфталеин. Титруют 0,1н NaOH до розового окрашивания f. экв = 1

    Ацидиметрический метод, вариант вытеснения в водной среде (для определения натрия бензоата – это соль сильного основания и слабой кислоты).

    Титрование ведут в присутствии эфира (среда) , который извлекает из реакционной среды образующуюся кислоту, которая может изменять окраску до т.э. Эфир подавляет её диссоциацию.

    Таким образом создается двухфазная система водный слой-эфир. Реакция идет в водном слое, бензойная кислота по мере образования извлекается в верхний эфирный слой.

    Индикатор смешанный (метилоранж и метиленовый синий в соотношении 2:1 ). В т.э. зеленое окрашивание переходит в фиолетовое.

    Хранение

    В хорошо укупоренной таре, учитывая возможность возгонки кислоты бензойной.

    Применение

    Применяют кислоту бензойную наружно в качестве антисептического средства (в мазях при микозах). Натрия бензоат назначают как отхаркивающее средство при бронхитах и других заболеваниях дыхательных путей в виде микстур и 15%-ного раствора для инъекций.

    Салициловая кислота и ее производные

    Жаропонижающее действие коры ивы (Salix alba) было известно с давних времен. 1927 г. из неё был выделен гликозид салицин, а в 1938 г. из салицина получена салициловая кислота. Вслед за тем был осуществлен синтез салициловой кислоты и натрия салицилата (1860), а затем ацетилсалициловой кислоты (1869).

    Салицилаты были первыми препаратами, оказывающими специфическое противовоспалительное действие, которое сочетается у них с болеутоляющим и жаропонижающим эффектом. Они сразу же получили широкое применение в медицинской практике, несмотря на появление новых препаратов данного направления действия, не потеряли своего значения, особенно ацетилсалициловая кислота . Особый интерес к ацетилсалициловой кислоте в последнее время связан со способностью этого препарата оказывать анти агрегационное действие , т.е. способность ингибировать агрегацию тромбоцитов, что важно для профилактики тромботических осложнений у больных инфарктом миокарда, нарушениями мозгового кровообращения.

    Применяющиеся в настоящее время производные салициловой кислоты можно разделить на следующие группы:

      Соли (натрия салицилат)

      Амиды (оксафенамид)

      Эфиры (кислота ацетилсалициловая)

    172. Coffeinum

    1,3,7-Триметилксантин

    С 8 Н 10 N 4 0 2 * Н 2 0 М. в. 212,21

    М. в. 194,19 (безводный)

    Описание. Белые шелковистые игольчатые кристаллы или белый кри-сталлический порошок без запаха, горьковатого вкуса. На воздухе вы-ветривается, при нагревании возгоняется.

    Растворимость. Медленно растворим в воде (1:60), легко растворим в горячей воде и хлороформе, трудно растворим в спирте, очень мало растворим в эфире.

    Подлинность. 0,01 г препарата помещают в фарфоровую чашку, при-бавляют 10 капель разведенной соляной кислоты, 10 капель пергидроля и выпаривают на водяной бане досуха. Остаток смачивают 1-2 кап-лями раствора аммиака; появляется пурпурно-красное окрашивание.

    0,01 г препарата растворяют в 10 мл воды. К 5 мл полученного рас-твора прибавляют по каплям 0,1% раствор танина; образуется белый осадок, растворимый в избытке реактива.

    0,05 г препарата растворяют в 5 мл горячей воды, охлаждают, добав-ляют 10 капель 0,1 н. раствора йода; не должно появляться ни осадка, ни помутнения. При прибавлении нескольких капель разведенной соля-ной кислоты образуется бурый осадок, растворимый в избытке щелочи.

    Температура плавления 234-237° (после высушивания при 80° до по-стоянного веса).

    Кислотность или щелочность. 0,2 г препарата растворяют в 10 мл све-жепрокипяченной горячей воды. При добавлении к охлажденному раст-вору 5 капель раствора тимолфталеина не должно появляться голубое окрашивание. Последнее должно появляться при прибавлении не более 0,1 мл 0,05 н. раствора едкого натра.

    Посторонние алкалоиды. 10 мл раствора препарата (1: 100) не долж-ны давать помутнения от прибавления нескольких капель реактива Майера.

    Органические примеси. 0,3 г препарата должны растворяться в 3 мл концентрированной серной кислоты, а также в 3 мл концентрированной азотной кислоты с образованием прозрачных, бесцветных растворов.

    Хлориды. 0,5 г препарата взбалтывают с 2 мл горячей воды, разбав-ляют водой до 25 мл и фильтруют через фильтр, предварительно промытый горячей водой. 10 мл этого фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,01% в препарате).

    Сульфаты. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,05% в препарате).

    Потеря в весе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная на-веска) сушат при 80° до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 8,5% для кофеина моногидрата и 0,5% для безводного кофеина.

    Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г пре-парата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в препарате).

    Количественное определение. Около 0,15 г предварительно высушен-ного при 80° до постоянного веса препарата (точная навеска) раство-ряют в 10 мл уксусного ангидрида при нагревании на водяной бане, прибавляют 20 мл бензола, 5 капель кристаллического фиолетового и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до получения желтого окра-шивания.

    Параллельно проводят контрольный опыт.

    1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,01942 г С 8 Н 10 N 4 О 2 , которого в высушенном препарате должно быть не менее 99,0%.

    Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре.

    Высшая разовая доза внутрь 0,3 г .

    Высшая суточная доза внутрь 1,0 г .

    ГОУВПО ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

    Медицинский институт

    Специальность «Фармация»

    Итоговый междисциплинарный экзамен

    Экзаменационный билет №1

    5. Для проведения аналитического контроля субстанции кофеина- бензоата натрия:

      Приведите химическую формулу и рациональное название кофеина-бензоата натрия. Обоснуйте его физико-химические свойства и предложите использование их в анализе качества лекарственных средств.

      В соответствии с химическим строением и свойствами предложи­те возможные методы для количественного анализа лекарственного вещества и предлагаемой микстуре.

    6. При получении БАВ растительного происхождения можно использовать в качестве резервного источника дикой природы, плантационные культуры и культуры растительных клеток.

    Определите возможности биотехнологического процесса получения ЛС.

    Зам. председателя ГАК, профессор Бородин Г.И.

    Производные ксантина, нуклеозиды и нуклеотиды пурина (рибоксин, АТФ, динатриевая соль аденозинт-рифосфорной кислоты); синтетические производные пурина и близ­ кие по строению

    Свойства лекарственных веществ группы пурина

    ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И АНАЛИЗ КАЧЕСТВА Физические свойства

    Все соединения группы пурина - кристаллические порошки бе­лого цвета с характерными Т^ и спектрами поглощения в УФ- и ИК-областях.

    Способы получения

    Вещества группы пурина можно получать из природных источ­ников и синтетически. Пуриновые алкалоиды (кофеин, теофиллин, теобромин) - растительного происхождения.

    1 Синтез по Траубе, 1910. путем кнденсации 4,5-диаминопиримидинов с карбоновыми кис­лотами Этот способ в дальнейшем много­кратно модифицировался и до сих пор не утратил своего значения:

    2. Конденсация 4,5-диоксипиримидинов с мочевиной (Беренд, Розен, 1888):

    Кислотно-основные свойства

    Пурин - ароматическая система с сильной делокализацией к- электронов, Он обладает электронодонорными свойствами и представляет собой растворимое в воде слабое осно­ вание (рК а = 2,4) , образующее с кислотами непрочные соли. В то же время благодаря наличию подвижного атома водорода в NH - группе пурин проявляет слабые кислотные свойства (рК а = 8,9) и образует соли с металлами .

    Лекарственные вещества группы пурина - слабые основания, образующие с кислотами неустойчивые соли при протонировании гетероатома азота в 9-м положении.

    У кофеина 3 гетероатома азота метилированы. Вещество являет­ся мономером (не образует ассоциатов через водородные мостики), что объясняет его лучшую растворимость и низкую Т пл . Рас­творимость кофеина увеличивается в горячей воде, а также в при­сутствии солей органических кислот (за счет образования комплек­сов).

    Кофеин - слабое органическое основание (рК а = 0,61). Раство­рим в минеральных кислотах, но устойчивых солей не образует. Взаимодействует с общеалкалоидными осадительными реактивами . Но с раствором йода реагирует только при подкислении (что ха­ рактерно для такого слабого основания) с образованием осадка перй одида ( Coff HI I 4 ). С танином кофеин образует осадок, раствори­мый в избытке реактива . В отличие от многих других оснований кофеин не осаждается реактивом Майера, что используется при определении чистоты препарата.

    Теобромин и теофиллин являются амфотерными соединениями.

    Лакгамная форма Лактимная форма

    теобромина теобромина

    За счет кислотных свойств теофиллин и теобромин образуют с солями тяжелых металлов (Ag + , Co 2+ , Cu 2+) нерастворимые соединения.

    Мурексидная проба (общегрупповая реакция)Реакция основана на окислительно-гидролитическом разложе­нии веществ группы ксантина до производных пиримидина, в ко­торых 1 или 2 аминогруппы конденсируются друг с другом до об­разования пурпурной кислоты, имеющей в виде аммонийной соли красно-фиолетовое окрашивание . Для проведения реакции препа­ рат нагревают на водяной бане до полного упаривания с окислите­ лем (Н 2 0 2 , Вг 2 , HN 0 3 ) в кислой среде . Затем добавляют раствор аммиака ; появляется пурпурно-красное окрашивание.

    Химизм (на примере мочевой кислоты):

    Для мочевой кислоты нагревание производят с кислотой азот­ ной концентрированной, Затем продукт окис­ления конденсируется с продуктом гидролиза до пурпурной кислоты, которая в присутствии аммиака переходит в анион, назывемый мурекси дом.

    В случае метилированных производных ксантина вместо азот­ ной кислоты применяют раствор пероксида водорода в солянокис­лой сре де и затем добавляют аммиак (в случае, если он не образует­ся при гидролизе препарата).

    Реакции электрофильного замещения после щелочного гидролиза

    Кофеин, обладающий слабоосновными свойствами, неустойчив в щелочной среде. При рН > 9 происходит разложение кофеина до кофеидинкарбоновой кислоты, которая разлагается с образовани­ ем кофеи дина и соответствующего карбоната. Причем кофеидин является антагонистом кофеина по фармакологическому действию, что может привести к нежелательным последствиям при примене­ нии разложившегося препарата
    .

    В сернокислой среде кофеин может разложиться до муравьиной кислоты.

    Остаток бензойной кислоты в кофеин-бензоате натрия открыва­ ют качественной реакцией с хлоридом железа (III ) - образуется осадок телесного цвета.

    Методы количественного определения

    1. Кислотно-основное титрование в неводной среде. Препара­ты-основания и соли оснований определяют в среде уксусного ан­гидрида (кофеин) или смеси ледяной уксусной кислоты и уксусно­го ангидрида Титрант - 0,1М раствор хлорной кислоты.

    2. Косвенный метод нейтрализации. При взаимодействии теоб­ ромина и теофиллина с раствором нитрата серебра образуется эк­ вивалентное препаратам количество азотной кислоты, которую титруют стандартным раствором гидроксида натрия ­

    3. Кислотно-основное титрование в водной среде. Кофеин-бен зоат натрия определяют по остатку бензоата натрия титрованием стандартным раствором хлороводородной кислоты в присутствии эфира..

      Йодометрия. Применяется для определения кофеина в кофеин-бензоате натрия. Метод основан на образовании осадка перйо дида кофеина в кислой среде, H 2 SO 4 развед (coff + 2 I 2 + HI -------- coff HI ■ 1 4 который отфильтровы­ вают и в фильтрате определяют избыток йода.

    1. Весовой метод. Метод иногда используют для определения кофеина в лекарственных формах заводского производства (кофе­ ин извлекают из смеси в щелочной среде хлороформом; далее хло­ роформ отгоняют, остаток высушивают и взвешивают).

    2. Физико-химические методы (УФ-спектрофотометрия, ГЖХ и ВЭЖХ) применяют для количественного определения препаратов группы пурина в лекарственных формах заводского производства.

    3. Метод рефрактометрии применяют для анализа растворов кофеин- бензоата натрия в условии апптеки.