Нейропротекторы в лечении глаукомы - обзор препаратов. Нейропротекторы Нейропротекторы сосудистые препараты

Нейропротекторы – это лекарственные препараты, которые воздействуют на структуру головного мозга с целью предупредить повреждение нейронов, нормализовать метаболизм, улучшить энергоснабжение нервных клеток и защитить их от негативных факторов внутренней среды организма и внешней окружающей среды.

Фармакологическое действие

Нейропротекторы уменьшают, вплоть до их устранения, патофизиологические и биохимические нарушения нервных клеток.

К патофизиологическим нарушениям относят сбой нервной системы, который вызывает 4 вида факторов:

• экзогенные первичные – травмы (ушибы, сотрясения), яды и ядохимикаты, вирусы ( , бешенство), микробы и микробные токсины (ботулинический, столбнячный), недополучение кислорода и глюкозы;
• экзогенные вторичные – вирус гриппа и некоторые лекарственные вещества, вызывающие судороги;
• первичные эндогенные – нарушение кровообращения, эндокринной системы, воспаления различного генеза;
• вторичные эндогенные – изменения секреции медиаторов, нейронов.

К биохимическим нарушениям относят разрешение клеток нервной системы по причине:

• болезни Паркинсона и Альцгеймера;
• шизофрении;
• эпилепсии;
• повреждений мозга;
• рассеянного склероза.

Классификация препаратов

Механизм действия нейропротекторов обусловлен их составом. Различают пять видов нейропротекторов:

1. Ноотропы стимулируют метаболизм и устраняют нервно – психические расстройства, направлены на омоложение и активацию функции памяти.
2. Антиоксидантные вещества нейтрализуют вредное влияние свободных радикалов, ликвидируют дефицит кислорода, увеличивают устойчивость клеток к гипоксии.
3. Сосудистые препараты разделяются на несколько видов:

• антикоагулянты: изменяют вязкость крови и препятствуют тромбообразованию;
• антиагреганты: снижают склеивание клеток между собой на начальном этапе образования тромба;
• блокаторы кальциевых каналов: восстанавливают ритм сердечных сокращений, предотвращают образование тромбов, уменьшают напряжение в миокарде, снижают давление в легочной артерии

Перечень наиболее популярных нейропротекторов

Ноотропы

Церебролизин понижает действие вредных аминокислот на нейроны, и предупреждает повреждения при гипоксии; с высокой скоростью попадает в мозг.

Препарат используется в/м и в/в десяти-, двадцатидневными курсами при лечении следующих состояний:

• инсульт;
• менингит;
• энцефалит;
• рассеянного склероза;
• болезни Альцгеймера.

Положительный отзыв о препарате дает невролог из Воронежа Д.Г. Ли и рекомендует его при лечении мозгового кровообращения, последствиях черепно – мозговых травм, энцефалопатиях.

Пирацетам улучшает обменные процессы, защищает сосуды при нехватке кислорода, интоксикации организма.

В России выпускаются инъекционные растворы и капсулы.

При остром состоянии препарат назначают внутримышечно или внутривенно. После стабилизации назначают капсулы курсами: взрослым от 5 недель, детям от 2 — 3 недель при лечении симптомов:

• нарушение концентрации внимания;
• повреждений головного мозга;
• реабилитация после ишемического инсульта;
• хронического алкоголизма;
• необучаемости у детей.
• Пикамилон улучшает кровообращение, устраняет переутомление.

Производится в России в виде раствора для инъекций и таблетированной форме.

Препарат назначают внутримышечно или внутривенно. После стабилизации назначают прием таблеток в течение месяца при лечении:

• астении;
• эмоциональных состояний, сопровождающихся страхом и раздражительностью;
• нарушении функций мочевого пузыря;
• нарушении зрительной функции;
• с целью восстановления физической работоспособности.

Антиоксиданты

Мексидол улучшает противодействие организма стрессовым ситуациям и вредной окружающей среде, увеличивает способность восприятия и воспроизводства информации.

Производится в России в таблетированной форме и растворе для инъекций.

При остром состоянии препарат назначают внутримышечно или внутривенно курсами от 5 до 12 дней (возможно использование таблеток) при лечении следующих состояний:

• нарушении мозгового кровообращения;
• синдрома ВСД;
• атеросклеротических расстройствах;
• глаукоме;
• купирования алкогольной интоксикации;
• инфаркте миокарда.

Кандидат наук, терапевт из Москвы С.В. Яковлев отзывается о препарате положительно, рекомендует в качестве основного препарата при органических нарушениях головного мозга и в целях снятия неврологических симптомов.

Глицин улучшает мозговое кровообращение, повышает умственную работоспособность, снижает психоэмоциональное утомление.

Производится в России в виде подъязычных и сублингвальных таблеток.

Препарат назначают курсами для лечения следующих состояний:

• сниженная работоспособность;
• повышенной возбудимости;
• синдрома ВСД;
• ишемического инсульта;
• неврозов различного генеза.

Сосудистые препараты

Антикоагулянты:

• Гепарин производится в виде раствора для внутривенных инъекций. Используется для профилактики и лечения тромбозов, тромбоэмболии, тромбофлебитов. Факторы дозировки строго индивидуальны. Противопоказан пациентам с нарушениями свертываемости крови, при язве ЖКТ, после оперативных вмешательств. Допускается применение во время беременности и лактации.
• Варфарин производится в таблетированной форме. Используется для лечения тромбозов и тромбоэмболических осложнений, ишемии. Длительность применения зависит от лабораторных исследований, а именно: протромбированного индекса (показателя, определяемого для оценки внешнего пути свертывания крови).

Хирург из города Казань Р.Ю. Якубов подтверждает положительную динамику при лечении тромбозов, но предупреждает о жестком контроле при подборе дозировки. Иначе, отмечается неэффективность препарата и даже риск возникновения осложнений.

• Фенилин производится в таблетированной форме. Используется для профилактики тромбоза коронарных сосудов и глубоких вен нижних конечностей.

Антиагреганты

Ацетилсалициловая кислота производится в таблетированной форме. Используется при ревматизмах и миокардите, снимает болевой синдром, участвует в профилактике инфарктов миокарда.

Блокаторы кальциевых каналов

Нифедипин выпускается в таблетках. Применяется при профилактике и купировании приступов стенокардии.

Кардиолог из Краснодара В.К. Зафираки говорит о возможности применения с осторожностью препарата в качестве неотложной помощи, поскольку можно снизить давление до кардинально низкой отметки.

Фелодипин применяется при высоком давлении, стенокардии.

Адаптогены

• Апилак производится в виде подъязычных таблеток и мази. Является стимулятором клеточного метаболизма и представляет собой маточное молочко пчел.
• Экстракт элеутеррококка выпускают в жидкой форме. Применяют при повышенной усталости и раздражительности.

Препараты комбинированного действия

Тиоцетам производится в таблетах и инъекционных растворах. Используется при вирусных инфекциях, поражениях мозга, печени, сердца. Противопоказан при хронической почечной недостаточности, непереносимости лактозы, детям и беременным женщинам.

Фезам выпускается в капсулах. Применяется для увеличения усвоения организмом кислорода, при синдроме низкой степени обучаемости у детей.

Особенности приема препаратов

Лечение препаратами нейропротекторами самое перспективное направление при дефиците поступления кислорода и нарушении мозгового кровообращения.

Особенностью применения препаратов этого типа является их скоростное действие и длительный эффект.

В состав медикаментов входят не только нейроперптиды, но и минеральные вещества, аминокислоты и витамины.

При выборе препаратов, подходящих пациенту, врач для выявления гемодинамических нарушений назначает дополнительное обследование с привлечением коллег иных направлений. Обязательно необходимо контролировать эффективность выбранного препарата в течение первых дней лечения.

Наиболее действенным методом применения нейропротекторов является капельное введение. В этом случае препарат вводится инфузиями длительностью от часа до полутора. Вторыми по популярности назначения являются внутривенные и внутримышечные инъекции. Некоторые нейропротекторы возможно применять в таблетках, капсулах курсами до полугода.

Показания и противопоказания

Нейропротекторы применяют с целью адаптирования мозга к внутренним изменениям организма, произошедшим в результате инсульта, черепно – мозговых травм, неврологических болезнях. Использование препаратов помогает улучшить процессы метаболизма.

Взрослым пациентам назначают нейропротекторы при таких неврологических расстройствах, как токсическая энцефалопатия, проблемы со сном, инсульты, быстрая утомляемость, головокружение, потеря ориентации в пространстве, последствия воспалений центральной нервной системы.

Применение в детском возрасте возможно по причине задержки психомоторного и речевого развития, сниженной способности к обучению, при детском церебральном параличе.

Противопоказания:

1. Воспалительные процессы печени и почек.
2. Беременность и грудное вскармливание.
3. Хроническая печеночная, почечная и сердечная недостаточность.
4. Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
5. Применение прочих антидепрессантов.

Побочные действия

При лечении ноотропами возможны аллергические реакции, излишняя возбудимость, тошнота, диарея, рвота, одышка, озноб, учащение сердцебиения.

Со стороны антиоксидантов проявляется сонливость, сухость слизистых оболочек, аллергические реакции.

При применении сосудистых препаратов наблюдается покраснение кожных покровов, тошнота, снижение аппетита, бронхоспазм, анафилактический шок, остеопороз, алопеция.

Со стороны адаптогенов может появиться бессонница, аллергические реакции, диарея, излишняя раздражительность.

Нейропротекторы – группа фармацевтических средств, защищающих клетки нервной системы от воздействия негативных факторов. Они помогают быстро адаптироваться мозговым структурам к патологическим изменениям, происходящим в организме при инсульте, ЧМТ, неврологических болезнях. Нейропротекция позволяет сохранить строение и функции нейронов. Под воздействием нейропротекторных препаратов нормализуется метаболизм в головном мозге, и улучшается энергоснабжение нервных клеток. Специалисты-неврологи стали активно назначать больным эти препараты с конца прошлого века.

Нейропротекторы – это цитопротекторные лекарства, действие которых обеспечивается коррекцией мембраностабилизирующего, метаболического и медиаторного баланса. Нейропротекторным действием обладает любое вещество, защищающее нейроны от гибели.

По механизму действия выделяют следующие группы нейропротекторов:

• Ноотропы,
• Антиоксидантные средства,
• Сосудистые препараты,
• Медикаменты комбинированного действия,
• Адаптогенные средства.

Нейропротекторы или церебропротекторы представляют собой лекарства, купирующие или ограничивающие повреждение ткани мозга, причиной которого стала остро возникшая гипоксия и . В результате ишемического процесса гибнут клетки, возникают гипоксические, метаболические и микроциркуляторные изменения во всех органах и тканях, вплоть до развития полиорганной недостаточности. Для предотвращения повреждения нейронов при ишемии применяют нейропротекторы. Они улучшают метаболизм, уменьшают процессы окисления, повышают антиоксидантную защиту, улучшают гемодинамику. Нейропротекторы позволяют предупредить повреждение нервной ткани при частой смене климата, после нейроэмоционального стресса и перенапряжения. Благодаря этому они применяются не только с лечебной, но и с профилактической целью.

Для лечения детей используется огромное количество нейропротекторов с разными механизмами действия в дозировке, соответствующей возрасту и массе тела. К ним относятся типичные ноотропы – «Пирацетам», витамины – «Нейробион», нейропептиды – «Семакс», «Церебролизин».

Таки препараты повышают резистентность нервных клеток к агрессивному воздействию травматических факторов, интоксикации, . Эти лекарства обладают психостимулирующим и седативным действием, уменьшают чувство разбитости и подавленности, устраняют проявления астенического синдрома. Нейропротекторы воздействуют на высшую нервную деятельность, восприятие информации, активизируют интеллектуальные функции. Мнемотропный эффект заключается в улучшении памяти и обучаемости, адаптогенный - в повышении способности организма противостоять вредным воздействиям окружающей среды.

Под влиянием нейротропных средств , уменьшаются головные боли и головокружения, исчезают прочие . У больных появляется ясность сознания и повышается уровень бодрствования. Эти лекарственные средства не вызывают привыкания и психомоторного возбуждения.

Ноотропные препараты

• Антикоагулянты: «Гепарин», «Синкумарин», «Варфарин», «Фенилин». Эти препараты является антикоагулянтами, которые нарушают биосинтез факторов свертывания крови и ингибируют их свойства.
• Антиагрегантным действием обладает «Ацетилсалициловая кислота». Она инактивирует фермент циклооксигеназу и снижает агрегацию тромбоцитов. Кроме того, у данного препарата имеются непрямые антикоагуляционные свойства, реализуемые путем угнетения факторов свертывания крови. «Ацетилсалициловую кислоту» назначают с профилактической целью лицам с нарушениями мозгового кровообращения, перенесшим инсульт и инфаркт миокарда. «Плавикс» и «Тиклид» являются аналогами «Аспирина». Их назначают в тех случаях, когда их «Ацетилсалициловая кислота» неэффективна или противопоказана.
• «Циннаризин» улучшает текучесть крови, увеличивает устойчивость мышечных волокон к гипоксии, повышает пластичность эритроцитов. Под его воздействием сосуды головного мозга расширяются, улучшается мозговой кровоток, активизируется биоэлектрическая способность нервных клеток. «Циннаризин» обладает спазмолитическим и противогистаминным действием, уменьшает реакцию на некоторые сосудосуживающие вещества, снижает возбудимость вестибулярного аппарата, при этом не влияя на артериальное давление и частоту сокращений сердца. Он снимает спазмы кровеносных сосудов и сокращает цереброастенические проявления: шум в ушах и сильную головную боль. Назначают медикамент больным с ишемическим инсультом, энцефалопатией, болезнью Меньера, деменцией, амнезией и прочими патологиями, сопровождающимися головокружением и головной болью.
• «Винпоцетин» – полусинтетический вазодилататор, устраняющий гипоксию и повышающий устойчивость нейронов к дефициту кислорода. Он снижает агрегацию тромбоцитов, увеличивает церебральный кровоток, преимущественно в ишемизированных участках мозга. «Винпоцетин» и «Циннаризин» являются антигипоксантами непрямого действия. Их терапевтический эффект обусловлен переводом организма на более низкий уровень функционирования, позволяющий выполнять полноценную физическую и умственную работу. Противогипоксическое действие этих препаратов считается опосредованным.
• «Трентал» расширяет сосуды, улучшает микроциркуляцию и церебральный кровоток, обеспечивает клетки мозга необходимым питанием, активизирует обменные процессы. Он эффективен при остеохондрозе шейного отдела позвоночника и прочих заболеваниях, сопровождающихся значительным ухудшением локального кровотока. Основное действующее вещество препарат вызывает расслабление гладкой мышечной стенки сосудов, увеличивает их диаметр, улучшает эластичность стенок эритроцитов, благодаря чему они спокойно проходят через сосуды микроциркуляторного русла. Препарат расширяет преимущественно сосуды сердца и структур головного мозга.

Препараты с комбинированным действием

Нейропротекторные препараты комбинированного действия обладают метаболическими и вазоактивными свойствами, которые обеспечивают быстрый и наилучший терапевтический эффект при лечении низкими дозами активных веществ.

1. «Тиоцетам» обладает взамопотенциирующим действием «Пирацетама» и «Тиотриазолина». Наряду с церебропротекторными и ноотропными свойствами, лекарство обладает антигипоксическим, кардиопротекторным, гепатопротекторным, иммуномодулирующим эффектами. «Тиоцетам» назначают пациентам, страдающим заболеваниями головного мозга, сердца и сосудов, печени, вирусными инфекциями.
2. «Фезам» - препарат, расширяющий кровеносные сосуды, улучшающий усвоение организмом кислорода, способствующий повышению его устойчивости к кислородной недостаточности. В состав лекарства входят два компонента «Пирацетам» и «Циннаризин». Они являются нейропротекторными средствами и повышают устойчивость нервных клеток к гипоксии. «Фезам» ускоряет белковый обмен и утилизацию глюкозы клетками, улучшает межнейронную передачу в ЦНС и стимулирует кровоснабжение ишемизированных участков мозга. Астенический, интоксикационный и психоорганический синдромы, нарушение мышления, памяти и настроения - показания для использования «Фезама».

Адаптогены

К адаптогенам относятся средства растительного происхождения, обладающие нейротропным эффектом. Наиболее распространенными среди них являются: настойка элеутерококка, женьшеня, китайского лимонника. Они предназначены для борьбы с повышенной утомляемостью, стрессами, анорексией, гипофункцией половых желез. Применяют адаптогены для облегчения акклиматизации, профилактики простудных заболеваний, ускорения выздоровления после острых заболеваний.

• «Жидкий экстракт элеутерококка» – фитопрепарат, оказывающий общетонизирующее действие на организм человека. Это БАД, для изготовления которого используют корни одноименного растения. Нейропротектор стимулирует иммунитет и адаптационные возможности организма. Под воздействием препарата уменьшается сонливость, ускоряется метаболизм, улучшается аппетит, снижается риск развития онкозаболеваний.
• «Настойка женьшеня» имеет растительное происхождение и оказывает положительное влияние на обмен веществ в организме. Препарат стимулирует работу сосудистой и нервной систем человека. Его применяют в составе общеукрепляющей терапии у ослабленных больных. «Настойка женьшеня» является метаболическим, противорвотным и биостимулирующим средством, которое помогает адаптироваться организму при атипичных нагрузках, повышает давление, снижает уровень сахара в крови.
• «Настойка китайского лимонника» является распространенным средством, позволяющим избавиться от сонливости, быстрой утомляемости и надолго зарядиться энергией. Это средство восстанавливает состояние после депрессии, обеспечивает прилив физических сил, отлично тонизирует, обладает освежающим и стимулирующим действием.

На ваш вопрос ответит один из ведущих .

В данный момент на вопросы отвечает: А. Олеся Валерьевна, к.м.н., преподаватель медицинского вуза

… достоверно улучшают прогноз и исходы ишемического инсульта .

Нейропротекторы (син. церебропротекторы) – это лекарственные средства, которые купируют и ограничивают повреждение ткани мозга, развивающегося вследствие остро возникающей ишемии (гипоксии).

Нейропротективная терапия максимально эффективна при соблюдении следующих основных принципов :

№ 1 - назначение нейропротекторных препаратов, эффективность которых доказана в результате крупных РКИ (рандомизированных контролируемых исследований) или фундаментальных мета-анализов большого числа РКИ;

№ 2 - максимально раннее назначение нейропротекторных препаратов – в течение первых часов с момента развития ишемического инсульта;

№ 3 - обеспечение оптимального уровня церебрального кровотока, обеспечивающего «транспорт» нейропротектора в зону инфаркта и смежные компартаменты мозга, в определяющей степени компенсирующие формирующийся неврологический дефицит (для нормализации церебрального кровотока иногда назначение нейропротекторов сочетается с одновременно или длительно проводимой реперфузионной терапией).

Нейропротекторы, которые соответствуют критерию, указанному в пункте №1 (перечня основных принципов нейропротективной терапии) - являются нейропротекторами (1) первого класса («класс» обозначает «уровень доказанности» согласно принятой в мировой практике общепринятой градации нейропротекторов).

В отличие от нейропротекторов (1) первого класса у нейропротекторов :

(2) второго класса уровень доказанности их эффективности соответствует минимум «одному тщательно организованному РКИ»;

(3) третьего класса уровень доказанности их эффективности соответствует «наблюдению немногочисленных больных»;

(4) четвертого класса уровень доказанности их эффективности соответствует «мнениям, экспертным оценкам, единичным клиническим наблюдениям авторитетных исследователей».

Нейропротекторы первого класса (1), зарегистрированные в России :

Церебролизин (26 РКИ) - гидролизат головного мозга молодых свиней, содержащий 85% аминокислот и 15% пептидов; молекулярная масса пептидов, входящих в состав данного препарата, не превышает 10000 Дальтон, что обеспечивает быстрое проникновение церебролизина через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), активное включение в коррекцию нарушений метаболизма нейронов головного мозга, а также исключает возможность возникновения анафилактических реакций в ответ на введение препарата; оптимальная суточная в/в дозировка церебролизина при ишемическом инсульте средней тяжести равна 10 мл, при тяжелом ишемическом инсульте – в/в 20 мл, назначение церебролизина в суточных дозировках 30 и 50 мл не повышает клинического эффекта;

Глиатилин (холина альфосцерат) - холиномиметик центрального действия, содержит 49,5% холина, способного проникать через ГЭБ и высвобождаться в головном мозгу; участвует в синтезе и поддержании физиологического уровня ацетилхолина (одного из основных медиаторов нервного возбуждения), активирует структуры ретикулярной формации, обеспечивает пластичность, плотность и выживаемость нейронов, а также улучшает регионарный кровоток, вызывает быстро проявляющийся пробуждающий эффект (после развития тяжелого ишемического инсульта); режим назначения глиатилина при ишемическом инсульте средней тяжести: в течение первых 5 сут. в/в по 1 г утром и вечером, а в последующем перорально в зависимости от массы тела по 400–1200 мг (1–3 капсулы) в день: первый прием утром 1–2 капсулы, дневной прием 1 капсула; при тяжело протекающих формах ишемического инсульта, сопровождающихся резким угнетением сознания и нарушением жизненно важных функций - в/в по 1 г 4 раза в сутки; длительность назначения определяется клиническим эффектом.

Кортексин – отечественный препарат, содержащий комплекс левовращающихся аминокислот и полипептидов с молекулярной массой от 1 до 10 кДа и сбалансированный витаминный и минеральный состав, экстрагируется из коры головного мозга телят (свиней), обладает органоспецифическим действием, свободно проникает через ГЭБ; регулирует соотношение тормозных и возбуждающих аминокислот, уровень серотонина и дофамина, обладает антиоксидантной активностью, снижает содержание антител к общему белку миелина и способствует нормализации биоэлектрической активности головного мозга; режим назначения: в/в по 20 мг/сут. в течение 10 дней;

Цитиколин – естественный метаболит процессов в организме, не являющийся чужеродным химическим соединением, как большинство лекарственных средств, состоит из двух биологически активных веществ – природных метаболитов цитидина и холина, присутствующих в норме во всех клетках организма и стабилизирующих нейромедиацию и нейрометаболическую функцию; ведущим механизмом нейропротективной активности препарата является прерывание ведущих звеньев «ишемического каскада» и сохранность пенумбры, то есть блокада основного механизма гибели клеток и формирования неврологического дефицита; оптимальная доза Цитоколина перорально 2000 мг/сут.

Семакс – нейропептид, обладающий выраженным ноотропным действием; увеличивает адаптационные возможности мозга, повышает его устойчивость к стрессорным повреждениям, гипоксии и ишемии, оказывает выраженое антиоксидантное, антигипоксическое, ангиопротекторное и нейротрофическое действие. При интраназальном введении Семакс (12–18 мг/сут.) через 4 мин. проникает через ГЭБ. Терапевтическое действие при однократном введении продолжается 20–24 часа;

Глицин - аминокислота, естественный метаболит мозга, положительно влияет на функциональное состояние специализированных (двигательных и сенсорных) систем и неспецифических структур мозга и тем самым в значительной степени предотвращает или минимизирует формирование неврологического дефицита; кроме того, глицин создает определенные условия для реализации феномена реперфузии; результатами РКИ путем сравнения с данными в группах плацебо-контроля установлено, что при ишемическом инсульте в каротидном бассейне сублингвальное назначение Глицина (1–2 г/сут.) достоверно уменьшает частоту летальных исходов и значительно улучшает функциональные исходы. В отличие от этого при ишемическом инсульте в вертебро-базилярном бассейне Глицин не влияет на частоту летальных исходов, но ускоряет регресс неврологического дефицита;

Эмоксипин - обладает широким антигипоксическим эффектом, по результатам 2 обширных РКИ достигнут достоверно более быстрый и полный регресс обширного неврологического дефицита, наблюдавшегося при тяжелых формах ишемического инсульта, в частности, обусловленных обширным тромбозом внутренней сонной артерии;

Эбселен - антоксидант широкого спектра действия, доказано, что пероральное назначение препарата (150–300 мг) в течение первых 12–18 ч. с момента развития ишемического инсульта достоверно за короткий срок резко уменьшает выраженность неврологического дефицита и ограничивает объем зоны инфаркта, обнаруживаемой при проведении повторной МРТ.

Следует ли использовать нейропротективные препараты в клинической практике?

Кузнецов А.Н. Национальный медико-хирургический центр имени Н.И.Пирогова, Москва

Дискуссия относительно целесообразности нейропротективной терапии в настоящее время является одной из самых острых. Несколько десятков субстанций продемонстрировали нейропротективный эффект в экспериментальных исследованиях, но ни одна из них не подтвердила свою эффективность и безопасность в клинических рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). В связи с этим во всех современных клинических рекомендациях по лечению острых неврологических заболеваний нейропротективная терапия не рекомендуется к использованию. С другой стороны, на основании эмпирического опыта, а также в рамках собственных протоколов во многих лечебных учреждениях, а в России - в подавляющем их большинстве, препараты с предполагаемой нейропротективной активностью находят широкое применение. Почему же нейропротективные агенты, которые доказали свою эффективность в экспериментальных исследованиях, в дальнейшем не подтвердили ее в клинических испытаниях? Большинство специалистов сходятся во мнении, что причиной являются существенные недостатки дизайна проведенных РКИ :

• выбор неадекватного «терапевтического окна»;
• отсутствие целенаправленного отбора пациентов;
• использование заведомо недостаточных дозировок препарата;
• выбор конечных точек с низкой чувствительностью и переоценка величины возможного эффекта.

Несмотря на то, что в экспериментальных исследованиях нейропротективные субстанции использовались непосредственно после ишемического или травматического повреждения (как правило, в пределах 90 минут), в РКИ включение пациентов производилось в течение 24-48 часов после острого события. Кроме того, при отборе пациентов с инсультом отсутствовал верхний и нижний порог для тяжести инсульта, не учитывался подтип ишемического инсульта, не принималось во внимание наличие или отсутствие реканализации пораженной артерии, в то время как в экспериментальных исследованиях практически во всех случаях нейропротективная терапия осуществлялась в условиях восстановленной перфузии. Такой подход к отбору пациентов и выбору «терапевтического окна» был продиктован стремлением включить в исследование как можно большее количество пациентов с заведомым пренебрежением к экстраполированию результатов экспериментальных исследований на клиническую ситуацию, что в конечном итоге привело к получению негативных результатов РКИ. Использование в РКИ дозировок препаратов, намного меньших, чем в эксперименте, имело целью минимизацию побочных эффектов. Оценка эффективности лечения проводилась по клиническим конечным точкам, использовались шкалы с недостаточной клинической чувствительностью (например, шкала комы Глазго), кроме того, дизайн исследования моделировался из расчета на клинически значимый эффект. Предполагались различия около 10-15% по первичным конечным точкам, то есть эффект, полученный для тромболитической терапии при 3-часовом «терапевтическом окне», что являлось заведомо нереальным результатом. Статистические расчеты показывают, что при использовании одного нейропротективного агента и клинических конечных точек на эффект в 3-5% можно расчитывать при включении 3000-4000 пациентов при 3-часовом «терапевтическом окне» и использовании дозировок, аналогичных экспериментальным. Реально достижимым является эффект в 1-2%. В любом случае это должны быть крупные или очень крупные по количеству включенных пациентов исследования. Но в этом случае возникает вопрос: кто сможет заплатить за такие исследования? И даже если будет достигнут эффект в 1-2%: кто будет платить за дорогой препарат с минимальным эффектом? Возможными путями преодоления такой ситуации являются:

• использование суррогатных конечных точек;
• использование нескольких нейропротективных препаратов с различными точками приложения;
• использование комбинированной тромболитической и нейропротективной терапии.

Суррогатные, то есть неклинические, конечные точки в последнее время все шире и шире используются в РКИ. Наиболее часто используют результаты магнитно-резонансной нейровизуализации, которая может контролировать объем повреждения и служить предиктором восстановления. Но наиболее перспективным представляется использование комбинированной тромболитической и нейропротективной терапии в случае ишемического инсульта. Реканализация окклюзированной артерии позволит обеспечить максимальную доставку нейропротективного средства к очагу повреждения и, таким образом, приблизиться к условиям проведения экспериментальных исследований. С другой стороны, нейропротективная терапия будет способствовать расширению «терапевтического окна» для тромболизиса, а также уменьшению реперфузионного повреждения. Следует отметить, что в проведенных экспериментальных исследованиях также имели место существенные недостатки, которые способствовали получению негативных результатов РКИ:

• не было точно определено «терапевтическое окно»;
• не был точно определен диапазон дозы, обеспечивающий максимальную эффективность и безопасность субстанции;
• не был точно определен набор маркеров эффективности субстанции.

Основными группами нейропротективных препаратов являются :

• блокаторы кальциевых каналов;
• антагонисты NMDA и AMPA рецепторов;
• ингибиторы освобождения глутамата;
• агонисты GABA рецепторов;
• агонисты аденозиновых рецепторов;
• мембран-стабилизирующие препараты;
• нейротрофические (ростковые) факторы;
• ингибиторы оксида азота;
• антиоксиданты;
• противовоспалительные препараты;
• другие препараты.

Действие так называемых антагонистов кальция или блокаторов кальциевых каналов (в России наиболее хорошо известен нимодипин (НимотопR)) направлено на один из ключевых механизмов клеточной гибели, как по механизму некроза, так и по механизму апоптоза, - избыточный вход кальция в клетку. Препараты этой группы блокируют потенциал-зависимые кальциевые каналы, однако не оказывают влияния на кальциевые каналы, управляемые через рецепторы (NMDA, AMPA), поэтому их эффективность ограничена. Кроме того, антагонисты кальция имеют существенные побочные эффекты, в частности - вазодепрессорный. В связи с этим многочисленные РКИ имели негативные результаты. Эффективность нимодипина продемонстрирована лишь в отношении профилактики вазоспазма при субарахноидальном кровоизлиянии. Антагонисты NMDA и AMPA рецепторов блокируют кальциевые каналы, управляемые через рецепторы, и, таким образом, прерывают основной приток кальция в клетку. Активация рецепторов происходит за счет выброса эксайтотоксичных аминокислот (главным образом, глутамата). Субстанции с высоким сродством к NMDA рецепторам (например, MK-801) обнаружили в РКИ серьезные психотомиметические и нейротоксические побочные эффекты, поскольку вызывали полную блокаду рецепторов, угнетая их нормальную физиологическую активность. Перспективными препаратами являются средства с низким сродством к NMDA рецепторам (мемантин, амантадина сульфат, магния сульфат и другие) . Дополнительным важным механизмом действия мемантина, продемонстрированным в эксперименте, является ингибирование гиперфосфорилирования белка tau и, таким образом, процесса нейродегенерации . Активацию NMDA рецепторов вызывают и некоторые другие эксайтотоксичные аминокислоты, в частности, глицин, поэтому антагонисты глицина изучались в РКИ, но пока не подтвердили свою эффективность. В настоящее время продолжаются РКИ, направленные на изучение эффективности и безопасности антагонистов AMPA рецепторов. В эксперименте была продемонстрирована эффективность субстанций, препятствующих освобождению глутамата из пресинаптических терминалей (лубелюзол), однако РКИ не подтвердили их эффективность. Продолжаются РКИ с изучением эффективности новых классов нейропротекторов - антагонистов GABA и аденозиновых рецепторов. Среди препаратов с мембран-стабилизирующим действием в настоящее время в РКИ изучается эффективность и безопасность цитидина дифосфохолина (цитихолина). Близким по механизму действия препаратом, используемым в России, является холина альфосцерат (ГлиаталинR) . Следует отметить, что эффективность и безопасность этого препарата не изучалась в РКИ. Большие надежды связаны с использованием нейротрофических (ростковых) факторов. Один из таких препаратов - ростковый фактор фибробластов - исследовался РКИ, но результаты были негативными. В то же время, результаты экспериментальных исследований показывают эффективность таких субстанций (в частности, препарата ЦеребролизинR) в отношении блокирования как некротической, так и апоптотической гибели нейронов путем ингибирования кальций-зависимой протеазы - калпаина . Продолжаются клинические исследования нейропротективной активности антиоксидантов. В настоящее время провдятся РКИ препарата эбселен. В России антиоксидантные препараты используются достаточно широко (МексидолR, КарнитинR и другие), однако их эффективность и безопасность не изучалась в РКИ. В настоящее время проводится изучение в РКИ нейропротективной активности пирацетама - препарата, который давно и широко используется в России. Ингибиторы оксида азота и противовоспалительные препараты пока не продемонстрировали свою эффективность и безопасность в РКИ. Нет сомнений в том, что новые РКИ, дизайн которых будет выполнен с учетом имевшихся ранее недостатков, а также появление новых, более безопасных нейропротективных агентов позволят доказать клиническую эффективность нейропротекции. В этом случае оправдаются те высокие ожидания, которые медицинская общественность имеет в отношении нейропротективной терапии, а также те высокие затраты, которые несли фармацевтические компании при создании препаратов. Однако для этого требуется время, а что делать сейчас? Выходом из сложившейся ситуации является использование лекарственных препаратов с предполагаемой нейропротективной активностью и известным симптоматическим действием. Такие препараты можно рассматривать также как средства, повышающие эффективность ранней реабилитации пациентов с тяжелой острой неврологической патологией. Ранняя реабилитация, как известно, является одним из неотъемлемых компонентов комплексного лечения таких пациентов. Среди используемых в России препаратов:

• амантадина сульфат (ПК-МерцR) продемонстрировал свою эффективность в отношении восстановления двигательных функций; обладает пробуждающим эффектом;
• мемантин (АкатинолR) вызывает улучшение когнитивных функций, что было показано в РКИ;
• ЦеребролизинR способствует восстановлению когнитивных функций;
• холина альфосцерат (ГлиатилинR) обладает пробуждающим эффектом;
• пирацетам (ПирацетамR, НоотропилR, ЛуцетамR) способствует улучшению когнитивных функций, а также показал свою эффективность в восстановлении нарушенной речи.

Необходимо отметить, что одним из направлений, где нейропротективные препараты могут продемонстрировать свою эффективность, является профилактика неврологических осложнений при хирургических вмешательствах, являющихся агрессивными по отношению к нервной системе (операции и манипуляции на сердце и сосудах мозга, нейрохирургические вмешательства). Сегодня, когда мы стоим на пороге создания российских рекомендаций по лечению острых неврологических заболеваний, есть необходимость пригласить российских специалистов к широкой дискуссии относительно целесообразности использования нейропротективных препаратов.

Источники:

1. Fisher M., Brott T. Emerging therapies for acute ischemic stroke: New therapies on trial // Stroke.- 2003.- Vol. 34.- P. 359-361.
2. Grotta J. Neuroprotection is unlikely to be effective in humans using current trial designs // Stroke.- 2002.- Vol. 33.- P. 306-307.
3. Lees K. Neuroprotection is unlikely to be effective in humans using current trial designs: An opposing view // Stroke.- 2002.- Vol. 33.- P. 308-309.
4. Lees K., Hankey G., Hacke W. Design of future acute-stroke treatment trials // Lancet Neurol.- 2003.- Vol.2.- P. 54-61.
5. Tolias C., Bullock R. Critical appraisal of neuroprotection trials in head injury: What have we learned? // The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics.- 2004.- Vol. 1.- P. 71-79.
6. Adams H., del Zoppo G., von Kummer R. Management of stroke: A practical guide for the prevention, evaluation, and treatment of acute stroke.- Professional Communications Inc., 2002.- 303 p.
7. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга.- М.: Медицина, 2001.- 327 с.
8. Lipton S. Failures and successes of NMDA receptor antagonists: Molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults // The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics.- 2004.- Vol. 1.- P. 101-110.
9. Li L., Sengupta A., Haque N., Grundke-Iqbal I., Iqbal K. Memantine inhibits and reverses the Alzheimer type abnormal hyperphosphorylation of tau and associated neurodegeneration // FEBS Letters.- 2004.- Vol. 566.- P. 261-269.
10. Одинак М.М., Вознюк И.А., Янишевский С.Н. Ишемия мозга: Нейропротективная терапия: Дифференцированный подход.- СПб., 2002.- 77 с.
11. Wronski R., Tompa P., Hutter-Paier B., Crailsheim K., Friedrich P., Windisch M. Inhibitory effect of a brain derived peptide preparation on the Ca-dependent protease, calpain // J. Neural. Transm.- 2000.- Vol. 107.- P. 145-157.

Для коррекции метаболических нарушений при заболеваниях ceтчатки и зрительного нерва применяют препараты, относящиеся к различным группам. В. Н. Алексеев и Е. А. Егоров (2001) выделяют прямые нейропротекторы : ферментный антиоксидант - супероксиддисмутаза , селективный адреноблокатор, имеющий свойства блокатора кальциевых каналов, - бетаксолол [МНН], пептидные биорегуляторы (цимедины) - ретиналамин , кортексин , эпиталон [МНН]. Непрямое нейропротекторное действие оказывают неферментные антиоксиданты - эмоксипин и гистохром , витамины, антигипоксанты - цитохром С , синтетический аналог АКТГ - семакс [МНН]. Особенности применения не которых препаратов, оказывающих нейропротекторное действие, было описано в предыдущих разделах. В данном разделе будут описаны фармакологические свойства нейропептидов.

Пептидные биорегуляторы (цимедины) - вещества полипептидной природы, получаемые из различных органов и тканей организма (головного мозга, гипоталамуса, костного мозга, селезенки, лимфатических узлов, кровеносных сосудов, легких, печени, вилочковой железы, сетчатки и других).

Фармакодинамика : цимедины обладают способностью индуцировать процессы специфической дифференцировки в популяции клеток, являющихся исходным материалом для их получения.

Цимедины получают из различных тканей с помощью метода кислотной экстракции с последующей очисткой от балластных веществ. По химическому строению они являются щелочными полипептидами, имеющими молекулярную массу от 1000 до 10 000 Да.

В организме человека и животных регуляторные полипептиды, расположены на поверхности клетки и входят в состав клеточных мембран. Они отсутствуют в ядерной, митохондриальной и лизосомальной фракциях. В результате физиологической деструкции мембран они появляются в межклеточных пространствах и оказывают ремул игорное действие.

Биологические эффекты цитомединов осуществляются через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клетки.

После экзогенного введения полипептидов развивается эффект пептидного каскада, в результате чего даже после полного выведения экзогенных полипептидов из организма их биологическое действие сохраняется.

Цитомедины влияют на клеточный и гуморальный иммунитет, состояние системы гомеостаза, перекисное окисление липидов и другие защитные реакции организма.

В офтальмологии применяют следующие цимедины:

• Кортексин - комплекс пептидов, выделенных из коры головного мозга крупного рогатого скота и свиней;
• Ретиналамин - комплекс пептидов, выделенных из сетчатки крупного рогатого скота.

Кортексин обладает тройным действием в отношении нервной ткани, регулирует процессы метаболизма нейромедиаторов и перекисное окисление в коре головного мозга, зрительном нерве и нейронах сетчатки.

Ретиналамин уменьшает деструктивные изменения в пигментном эпителии сетчатки при различных формах дегенерации, модулирует активность клеточных элементов сетчатки, улучшает эффективность функционального взаимодействия пигментного эпителия и наружных сегментов фоторецепторов, стимулирует фибринолитическую активность крови, оказывает иммуномодулирующее действие (увеличивается экспрессия рецепторов на Т- и В-лимфоцитах, попытается фагоцитарная активность нейтрофилов).

Фармакокинетика : данных о глазной фармакокинетике нет.

Показания к применению : кортексин применяют для лечения больных с хориоретинальными дистрофиями и атрофиями зрительного нерва различного генеза.

Ретиналамин используют в терапии следующих состояний:

• диабетическая ретинопатия;
• пигментная абиотрофия сетчатки;
• инволюционные центральные хориоретинальные дистрофии;
• тромбоз ЦВС и ее ветвей;
• в комплексной терапии травм глазного яблока;
• в комплексной терапии глаукомы.

Противопоказания : индивидуальная непереносимость компонентов препарата, беременность.

При необходимости применения во время лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные эффекты : аллергические реакции, умеренная болезненность в месте инъекции.

Способ применения и дозы : ретиналамин вводят парабульбарно или внутримышечно по 0,5-1,0 мл ежедневно или через день. Курс лечения 5-10 инъекций. Курс лечения повторяют через 3-6 мес.

Кортексин вводят в субтеноново пространство по 1 мл однократно.

Препараты выпускают в виде лиофилизированного порошки во флаконах. Перед применением порошок разводят в 1 мл физиологического раствора.

Препараты

• Кортексин (Cortexin) (фирма ООО «Герофарм», Россия) - лиофилизированный порошок во флаконах по 10 мг;
• Ретиналамин (Retinalamin) (фирма ООО «Герофарм», Россия) лиофилизированный порошок во флаконах. В каждом флаконе содержится 5 мг активного вещества и 17 мг глицина.

Семакс - синтетический аналог кортикотропина (АКТГ).

Фармакодинамика : ноотропное средство. Препарат улучшает энергетические процессы и увеличивает адаптационные возможности, повышая устойчивость к повреждению и гипоксии, нервной ткани, в том числе- головного мозга.

Фармакокинетика : при закапывании в нос препарат хорошо всасывается в сосуды слизистой. Около 60-70% введенной дозы попадает в системный кровоток.

Показания к применению : атрофия зрительного нерва различной этиологии.

Противопоказания : индивидуальная непереносимость компонентов препарата, острые психические расстройства, сопровождающиеся тревогой, беременность, лактация, эндокринные заболевания.

Данных о безопасности применения в педиатрии нет.

Побочные эффекты : не выявлены.

Способ применения и дозы : Семаке применяют интраназально. В одной капле содержится 50 мкг активного вещества. Разовая доза составляет 200-2000 мкг (из расчета 3-30 мкг/кг). Обычно вводят 2-3 капли препарата в каждую ноздрю. Курс лечения составляет 5-14 дней.

Кроме того, препарат можно вводить в виде эндоназального электрофореза. При этом препарат вводят с анода 1 раз в день. Доза препарата составляет 400-600 мкг/сут.

Препарат

• Семакс (Semax) (фирма Институт молекулярной генетики РАИ. Россия) - 0,1% раствор во флаконах по 3 мл.