Снотворные средства влияние на структуру сна. Снотворные средства – какие выбрать и как обойтись без осложнений? Место снотворных в лечении болезней

* Седативное (успокаивающее) влияние на ЦНС - проявляется в дозах в 5-10 раз меньших от снотворных.

* Сосудорасширяющее, гипотензивное.

* Противосудорожное (фенобарбитал, хлоралгидрат и др.)

* Наркозное действие - в дозах, превышающих снотворные (барбитураты).

* Спазмолитическое действие на гладкомышечные органы (барбитураты).

* Потенцирующее действие на другие препараты с аналогичными свойствами (нейролептики) и др.

* Вызывать “индукцию” микросомальных ферментов печени, что способствует инактивации других лекарств - это характерно только барбитуратам.

Показания к применению: расстройства сна, невротические состояния; в качестве противосудорожных средств; гипертоническая болезнь (ранние стадии); для потенцирования действия нейролептиков, анальгетиков, наркозных средств и др.

Побочные эффекты: привыкание - данное осложнение обусловлено тем, что при систематическом употреблении снотворных их терапевтический эффект ослабевает и это влечет необходимость увеличения дозы препарата. Развитие толерантности связывают со способностью вызывать индукцию микросомальных ферментов печени, участвующих в инактивации этих препаратов. Привыкание носит перекрестный характер. С целью предупреждения привыкания надо делать перерывы в терапии снотворными и не назначать данные препараты без достаточных показаний.

Пристрастие - развитие наркомании. Длительное бесконтрольное применение снотворных может вызвать пристрастие к ним, т.е. лекарственную зависимость. Чаще это возникает с препаратами короткого и средней продолжительности действия. Вероятность этого осложнения возрастает с увеличением дозы препарата. Абстиненция (воздержание от приема препарата) проявляется раздражительностью, агрессивностью, бессонницей, тремором или судорогами. Могут быть рвота, падение давления, бред.

Лечение проводится в специальных психиатрических стационарах.

Аллергические реакции в виде кожных высыпаний, желтухи встречаются у 3-5% больных, систематически принимающих барбитураты (фенобарбитал).

Классификация снотворных:

Производные бензодиазепина - нитразепам (син. эуноктин, радедорм), триазолам (сомнетон), флунитразепам (рогипноль).

Производные барбитуровой кислоты (барбитураты) - фенобарбитал, этаминал-натрий, барбитал-натрий, циклобарбитал.

Снотворные других групп - бромизовал, метаквалон, зопирон (имован).

Нитразепам - nitrazepam. син.: эуноктин, берлидорм, радедорм.

По фармакологическим свойствам близок к транквилизаторам бензодиазепинового ряда. Помимо снотворного действия обладает транквилизирующим, анксиолитическим (противотревожным), миорелаксантным, противосудорожным.

Механизм действия обусловлен способностью препарата усиливать тормозное действие ГАМК в синапсах головного мозга, благодаря связыванию нитрозепама со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами. Усиливает действие других снотворных и анальгетиков. Под влиянием нитрозепама увеличивается глубина и продолжительность сна (до 6-8 часов).

Показания к применению: различного вида бессонницы; неврозы, психопатии; шизофрении (в комбинации с другими препаратами); маниакально-депрессивный синдром, большие эпилептические припадки; для премедикации.

Побочные эффекты: сонливость, вялость, нарушение координации движений, головная боль, оглушенность.

Противопоказания: беременность, поражение печени, почек, водителям транспорта. Недопустимо одновременное применение алкоголя.

Дозирование: в качестве снотворного - за полчаса до сна - 0,005-0,01 г; для детей - 0,00125-0,005 г на прием в зависимости от возраста.

Формавыпуска: таблетки по 0,005 и 0,01.

Барбитураты

Сама барбитуровая кислота снотворным эффектом не обладает, при замене атомов водорода в С 5 положении алкиловыми радикалами получаются барбитураты с выраженным снотворным действием.

Механизм снотворного действия барбитуратов обусловлен угнетающим действием на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга. Кроме того, барбитураты оказывают стимулирующее действие на ГАМК-ергические структуры. ГАМК является, как известно, тормозным медиатором ЦНС.

Барбитураты хорошо всасываются из ЖКТ. При этом быстрее всасываются натриевые соли (этаминал-натрий). Продолжительность действия у барбитуратов обусловлена степенью связывания (на 5-75%) с альбуминами плазмы крови, а также превращением в организме и выделением из него. Они легко проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, могут переходить в молоко кормящих матерей. Биотрансформация их происходит в печени, выделение - почками.

Барбитураты делятся на:

Длительнодействующие препараты: фенобарбитал, барбитал-натрий, продолжительность снотворного эффекта - 7-8 часов.

Средней длительности действия: этаминал-натрий, циклобарбитал - 4-6 часов.

При повторном введении в организм барбитураты могут кумулировать. Это особенно выражено у препаратов длительного действия (фенобарбитал) и связано с их медленным выведением из организма. Под влиянием барбитуратов возникает дефицит фазы быстрого сна. При отмене препаратов возникает феномен “отдачи” - развивается вялость, разбитость, нарушение психомоторных реакций, внимания - такое состояние называют еще последействием.

Фенобарбитал - Phenobarbitalum

Обладает седативным, снотворным, противосудорожным и спазмолитическим свойствами.

Кроме этого широко применяется при эпилепсии, хорее и спастических параличах, т.к. сильнее других барбитуратов понижает возбудимость двигательных центров головного мозга. Хорошо сочетается с препаратами красавки, папаверином и другими спазмолитическими, гипотензивными средствами.

Дозирование: в качестве снотворного - назначают внутрь (взрослым) по 0,1-0,2 г на прием. Сон наступает через 30-60 минут и длится до 8 часов. Детям в зависимости от возраста по 0,005-0,0075 г на прием. В качестве успокаивающего и спазмолитического средства - по 0,01-0,05 г 2-3 раза в сутки. В качестве противосудорожного (при эпилепсии) - взрослым, начиная с дозы 0,05г 2 раза в сутки, постепенно повышая дозу до прекращения припадков, но не более 0,6 г в сутки.

Побочные эффекты: общее угнетение, повышенная сонливость, атаксия, понижение АД, кожные сыпи, сдвиги со стороны крови.

Противопоказания: тяжелые поражения печени и почек.

Высшие дозы: для взрослых внутрь - разовая 0,2 г, суточная - 0,5 г.

Формавыпуска: порошок, таблетки по 0,05 и 0,1; для детей - 0,005.

Входит в состав следующих препаратов: БЕЛЛАТАМИНАЛ, ТЕПАФИЛЛИН, КОРВАЛОЛ.

Этаминал-натрий - aethaminalum-natrium

Применяется в качестве успокаивающего и снотворного средства, реже - в качестве наркозного средства.

Дозирование: в качестве снотворного средства назначают внутрь по 0,1-0,2 г (взрослым) и по 0,01-0,1 г детям в зависимости от возраста. Можно вводить ректально в клизмах по 0,2-0,3 г. Внутривенно вводят в виде 5% стерильного свежего раствора по 5-10 мл.

Формавыпуска: порошок, таблетки по 0,1.

бромизовал - bromizovalum

Обладает успокаивающим и слабым снотворным действием (в больших дозах).

Дозирование: в качестве снотворного - по 0,6-0,75 за полчаса до сна. Детям назначают при бессоннице, хорее, коклюше по 0,3-0,1-0,05 г на прием в зависимости от возраста.

Формавыпуска: порошок, таблетки по 0,3.

метаквалон - methaqalone - Син.: дормоген, мотолон, дормотин.

Обладает снотворным, успокаивающим, противосудорожным свойствами, усиливает действие анальгетиков и нейролептиков.

При приеме внутрь сон наступает через 15-30 минут и продолжается 6-8 часов.

Дозирование: таблетку принимают за 0,5 часа до сна.

Побочные эффекты: изредка диспепсические явления.

Формавыпуска: таблетки по 0,2 г.

Снотворные средства представлены широкой группой психоактивных препаратов, чье действие направлено на ускорение наступление сна, а также для обеспечения его физиологической продолжительности. В современной классификации все снотворные препараты не объединены общим «знаменателем», и к ним относятся препараты различных лекарственных групп.

Вещества, обладающие снотворной активностью, стали использоваться человеком тысячи лет назад. В те времена с этой целью использовали наркотические или токсические вещества – белладонну, опиум, гашиш, мандрагору, аконит, высокие дозы этанола. Сегодня им на смену пришли более безопасные и эффективные средства.

Классификация

Поскольку бессонница стала постоянным спутником современного человека, препараты, облегчающие наступление сна, пользуются большим спросом. Но для безопасного использования все они должны назначаться врачом, который в первую очередь выяснит причину нарушения сна. Все лекарства, используемые в настоящее время для его коррекции, разделяются на несколько основных групп:

агонисты бензодиазепиновыхрецепторов (ГАМК А);
агонисты мелатониновых рецепторов;
агонисты орексиновых рецепторов;
препараты с наркотикоподобным действием;
алифатические соединения;
блокаторы Н 1 рецепторов гистамина;
препараты на основе гормона эпифиза;
средства для коррекции нарушения сна различного химического строения.

Большинство препаратов, обладающих снотворным эффектом, могут вызывать привыкание. Кроме того, они нарушают физиологическую структуру сна, поэтому назначение конкретного лекарства необходимо доверять только врачу – самостоятельно подобрать верный препарат невозможно.

Показания и противопоказания к назначению снотворных препаратов

Любое снотворное от бессонницы назначается только после тщательного обследования, как правило, на короткий промежуток времени и в минимально эффективной дозировке. Любая бессонница становится следствием различных внешних или внутренних причин, поэтому все препараты назначаются с учетом основной причины, приводящей к нарушению физиологически правильного сна. Основными показаниями для кратковременного назначения психоактивных средств стала бессонница, связанная с такими факторами, как:

хроническая стрессовая ситуация;
вегетососудистая дистония;
эпилепсия;
панические или тревожные расстройства;
неврозы;
алкогольный абстинентный синдром;
сильное переутомление.

Даже сильное снотворное, дозировка которого подобрана правильно, а время приема непродолжительно, не приносит организму вреда. При назначении таких лекарственных средств врач примет во внимание существующие противопоказания, среди которых нужно отметить декомпенсированные патологии сердца, сосудов, печени и почек. Есть и более узкие ограничения для приема, характерные для препаратов разных химических групп.

Правила безопасного приема снотворных препаратов

Назначая лекарственное средство, врач всегда руководствуется следующими принципами:

препарат должен быть безопасен для пациентов всех возрастных групп;
выбранное средство не должно нарушать физиологическую структуру сна, или это действие должно быть выражено в минимальной степени;
отсутствие эффекта привыкания;
терапевтический эффект должен быть выражен, но дневная сонливость нежелательна.

Любое лекарство от бессонницы снотворное назначается в минимальных дозах, превышать которые самостоятельно не допускается. В большинстве случаев дозировка препарата уменьшается вдвое от средней терапевтической. При этом пациенту рекомендуется самостоятельно вести дневник, где фиксировать наступивший эффект. Если он окажется невыраженным, нужно поставить в известность лечащего врача – он может несколько увеличить дозировку.

Лекарство от бессонницы может назначаться исключительно на ночь, либо дробными дозами, принимаемыми в течении дня. Любой, даже природный препарат, назначается сроком не более одной недели. За это время в большинстве случаев удается найти точную причину заболевания, и отменить снотворный препарат. Во время терапии алкоголь должен быть полностью исключен из рациона пациента – даже минимальные дозы могут усилить токсические свойства лекарственного средства.

Перед тем как начать принимать назначенное врачом снотворное, пациент обязан сообщить ему обо всех лекарствах, которые он принимает по назначению других специалистов. Это поможет исключить нежелательные комбинации препаратов, которые в ряде случаев могут стать смертельно опасными. Дозировка снотворных, особенно рецептурных, не должна меняться пациентом самостоятельно.

Побочные эффекты препаратов

Врачи прекрасно знают, какие есть снотворные препараты, их классификацию и возможные нежелательные эффекты. Избежать их развития сложно, и даже прием лекарства в минимальных дозах нередко сопровождается следующими симптомами:

парестезии в конечностях;
изменения вкусовых пристрастий;
диспепсические расстройства;
дневная сонливость;
постоянное желание спать в дневное время при достаточном времени ночного сна;
сухость во рту/жажда;
головная боль или головокружение;
слабость в конечностях;
нарушение концентрации внимания на следующий день после приема препарата;
мышечные спазмы/судороги.

Кроме того, если принимать снотворное, к примеру, сильнодействующий транквилизатор слишком долго, неизбежно развивается эффект привыкания. Это вынуждает человека все больше увеличивать дозу для получения ожидаемого результата, что чревато развитием депрессивного состояния, а слишком большая доза препарата может вызвать угнетение дыхательного центра и летальному исходу. Группа бензодиазепинов может вызывать такие эффекты, как лунатизм и амнезию.

Чрезмерное увлечение подобными препаратами чревато еще одной неприятностью. Многие из них могут изменять правильное чередования фаз сна. В норме существуют две разновидности сна – «быстрый» и «медленный», плавно сменяющие друг друга в течении ночи. Снотворный препарат помогает засыпать быстрее, но часто могут удлинять одну, и укорачивать другую фазу сна. В результате человек лишается полноценного отдыха несмотря на то, что крепко спал всю ночь.

Самые распространенные группы снотворных средств

Фармакотерапия в настоящее время играет основную роль в лечении бессонницы, вызванной разными причинами. Классификация этих лекарственных средств обширна, но общее в ней одно – все препараты угнетают центральную нервную систему (ЦНС) и способствуют наступлению сна. Самыми часто назначаемыми группами средств, назначаемыми для коррекции нарушений сна, стали следующие.

Барбитураты. Это одни из самых ранних препаратов, поэтому их прием в наибольшей степени нарушает структуру сна. Любой барбитуровый препарат, к примеру, фенобарбитал, оказывает на организм множественное действие – спазмолитическое, противосудорожное, но очень сильно угнетает дыхательный центр. В настоящее время практически не используется при лечении бессонницы, поскольку даже несколько дней приема способствуют развитию «эффекта отдачи». Он проявляется после отмены лекарства в виде частых пробуждений, кошмаров, страхов перед необходимостью ложиться спать. Эти препараты быстро вызывают зависимость. Противопоказаны в детском возрасте без крайней необходимости.
Бензодиазепины. Производные этого вещества (феназепам, фензитат и др.), обладают не только снотворным, но и расслабляющим мышцы и выраженным седативным (успокаивающим) и противосудорожным действием. Такие препараты нежелательны в пожилом возрасте, их использование в домашних условиях ограничено. Эти снотворные для сна применяются кратковременными курсами для лечения ситуационной бессонницы, связанной со стрессовыми ситуациями. Они вызывают глубокий сон, но имеют массу противопоказаний. Реализуются аптеками исключительно по рецепту врача.
Мелатонин. Лекарственный препарат на его основе – мелаксен, химически синтезированный аналогмелатонина, вырабатываемого в головном мозге эпифизом. Этот гормон образуется только в ночное время, и лекарство на его основе применяется в качестве адаптогенного средства, при нарушенном цикле сон-бодрствование. Мелаксен безвредный, и не является снотворным в прямом смысле. Он способствует мягкому расслаблению, снижает реактивность на внешние раздражители, позволяя легче заснуть. Самым современным препаратом этой группы стал вита-мелатонин.
Этаноламины. Это антагонисты Н 1 -гистаминовых рецепторов, которые назначаются при бессоннице, выявленной у пациента впервые, а также при эпизодических нарушениях сна. Постоянный прием таких препаратов нежелателен из-за обилия побочных эффектов. Он и вызывают сухость слизистых рта, снижение остроты зрения, диспепсические расстройства и нарушения стула, лихорадка. Они могут развиваться как у детей, так и взрослых.
Имидазопиридины. Это современное поколение препаратов со снотворным эффектом, относящееся к пиразолопиромидиновому типу. Помимо снотворного, присутствует седативное действие, кроме того, у препаратов этой группы токсические свойства выражены в наименьшей степени. Они могут назначаться ребенку, часто являются оптимальными снотворными и в пожилом возрасте. Препараты быстро нормализуют эмоциональный фон, и эти снотворные противопоказания имеют минимальные. Среди достоинств препаратов этой группы, к которым относится санвал и др., привыкание и синдром отмены. Эти снотворные средства нужно употреблять непосредственно перед сном, они уменьшают время засыпания, оказывает легкое седативное действие, и не изменяет физиологические фазы сна. Лечебный эффект развивается быстро, и препараты этой группы имеют наивысший рейтинг, считаясь «золотым стандартом» в лечении бессонницы.

Если есть возможность, лучше использовать новые препараты, доза которых может быть минимально возможной. Это позволит избежать появления серьезных осложнений и быстро стабилизировать состояние при бессоннице.

Особенности лечения бессонницы в детском возрасте

Около 20% родителей сталкиваются с проблемой нарушения сна у своих детей, которые не могут уснуть, или часто просыпаются ночью. Список разрешенных в детском возрасте снотворных не так велик, и без консультации специалиста их прием рискован. Ребенку до года лучше подходят натуральные препараты, которые есть в свободной продаже (мята, пустырник, валериана). Нарушения сна у детей, как правило, связаны с активным ростом или некоторыми соматическими патологиями, поэтому самостоятельная лекарственная коррекция недопустима.

Назначая конкретный препарат, необходимо понимать, чем помогает снотворное и какие последствия могут быть. К числу наиболее частых осложнений в детском возрасте можно отнести:

нарушения стула;
головные боли;
слабость;
диспепсические расстройства;
аллергические реакции;
неконтролируемые движения конечностями.

Каждый вид снотворных лекарств может влиять или изменять фазы сна, что нежелательно в детском возрасте. Перечень препаратов, которые можно использовать в детском возрасте выглядит следующим образом:

корень валерианы, особенно эффективный при курсовом лечении;
пустырник, для детей уместен жидкий экстракт;
саносан – экстракт, содержащий валериану и шишки хмеля, удобно дозируется в каплях;
капли Баю-бай, содержащие глутаминовую кислоту, мяту, пустырник, пион и боярышник;
микстура с цитралью, показание к применению которой не только бессонница, но и высокое внутричерепное давление у малыша;
детский тенотен;
глицин – хороший эффект при бессоннице на фоне гиперактивности ребенка.

Ни одно из вышеперечисленных средств недопустимо назначать ребенку самостоятельно. Нарушения засыпания или частые ночные пробуждения могут быть связаны с серьезной патологией, требующей незамедлительного врачебного вмешательства.

Кафедра фармакологии

Лекции по курсу «Фармакология»

тема: Снотворные средства

доц. Н.А. Анисимова

Введение

Сон – жизненно необходимый физиологический процесс, состояние проти-воположное бодрствованию, во время которого происходит рост организма и все восстановительные процессы (СГГ).

По современным представлениям сон – это активный физиологический процесс, одна из форм деятельности мозга. Во время сна функционирование гипногенных зон головного мозга (структуры таламуса - неспецифические медиальные ядра, неспецифические ядра гипоталамуса, нисходящая РФ) повышено, а активирующее влияние восходящей части РФ (зона бодрствования) – понижено. Чередование сна и бодрствования связано с изменением в ЦНС концентрации различных медиаторов, ряда гормонов, других БАВ (пептид-сна, аминокислоты). Гипногенная система – холинергическая (М-ХР), а система бодрствования – медиатор НА. Лишение ЦНС сна ведет к губительным последствиям (без сна человек может обойтись 10 дней). Через 3-5 дней – нарушение памяти, внимания, эмоции, работоспособности.

Сон состоит из 2-х фаз: медленный сон (ортодоксальный = переднемозговой) – занимает 70% от общей продол-жительности. Характеризуется появлением медленной высокоамплитудной синхронизированной биоэлектрической активностью нейронов, конц. ГАМК, 5-НТ, пептида дельта сна; миорелаксацией, снижением АД, ЧСС, рефлекторной активности. Недостаток медленного сна приводит к повышенной усталости, апатии, снижению работоспособности.

Быстроволновой сон (парадоксальный = заднемозговой) – составляет 30% от общей продолжительности сна. Электрофизиологическая активность мозга повышена ( типичная для состояния бодрствования). Неправильная, десинхронизирующая, низкоамплитудная биоэл. активность нейронов. Движение глазных яблок,  АД, учащение сердцебиения, сокращение мышц,  кровообращения головного мозга, сновидения. Преобладает действие симпатической нервной системы.

Недостаток быстрого сна → повышенная возбудимость, неврозы; лишение – нарушение психики через 2-3 дня.

В течение ночи М.и Б. сон сменяются 4-6 раз. Смена фаз осуществляется неспецифическими ядрами таламуса. Нарушение структуры сна отражается на здоровье человека.

Бессонницы не существует. Есть нарушения сна (инсомния, гипосомния, диссомния):

нарушен процесс засыпания часто у людей молодого возраста, при неврозах. Ослаблена функция восходящей тормозной системы, гиперфункция лимбической системы. Назначают препараты короткого действия, бензадиазепины.

Человек засыпает, но через некоторое время просыпается и в дальнейшем не может уснуть. Уменьшается общая продолжительность сна. Снижена активность всей гипногенной зоны. Пожилые люди с атеросклерозом мозговых сосудов. Препараты длительного действия.

Сон поверхностный, беспокойный, с частым пробуждением от нез-начительных раздражителей. Кошмарные сновидения. Сон не при-носит отдыха. Снижена активность зон таламуса АРФ. Увеличивается фаза быстрого сна. Препараты длительного действия, увеличивающие глубину сна.

Причиной могут быть:  ЦНС, сильные боли, кашель, заболевание ЦНС…

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА – вещества,

способствующие нормализации сна: ускоряют развитие сна, увеличивают его глубину и продолжительность.

Требования к снотворным средствам :

Эффективность при приеме внутрь.

Должны давать сон аналогичный естественному.

Короткий Т½.

Отсутствие последствия (дневная сонливость).

Отсутствие “ синдрома отдачи”.

Большинство снотворных средств изменяют фазовую структуру сна, умень-шая продолжительность «быстрого» сна. Отмена снотворных приводит к синдрому «отдачи», когда продолжительность «быстрого» сна определенное время нарастает. Это сопровождается обильными сновидениями, ночными кошмарами, частыми просыпаниями, раздражительностью, утомляемостью, ухудшается работоспособности. Это явление зависит от дозы, срока, применения, группы снотворных.

Отсутствие привыкания, лекарственной. зависимости.

Минимальное количество побочных эффектов.

Общий механизм действия снотворных средств заключается в угнетении передачи нервного импульса в синапах ЦНС. При этом наблюдается повышение активности тормозных медиаторов. (Вещество снотворное – это ГАМК – миметики).

Снотворные средства отличаются по химическому строению, по преимущественному влиянию на различные отделы ЦНС, по характеру влияния на ЦНС.

По химическому строению можно выделить:

Барбитураты

Бензодиазепины (нитразепам, лоразепам, феназепам)

производные ГАМК (натрий оксибутират)

Вещества различного строения (зопиклон, золпидем, донормил)

По принципу действия:

Снотворные с наркотическим типом действия – барбитураты

Сегодня используются редко: а) не высока избирательность в отношении ЦНС, б) небольшая терапевтическая широта

Агонисты бензадиазепиновых рецепторов

Бензадиазепины
Препараты разного строения (зопиклон, золпидем)

Прямые активаторы ГАМК – рец. (ГАМКэргические средства)

Натрия оксибутират

Блокаторы Н 1 – гистаминовых рецепторов

Донормил, дипразин (прометазин)

Зацепилова Тамара Анатольевна
Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова

Снотворные средства применяются с целью облегчения засыпания и обеспечения нормальной продолжительности сна.

Современные снотворные средства должны отвечать следующим требованиям: быстро вызывать сон и поддерживать его оптимальную продолжительность, не нарушать естественного соотношения основных фаз сна; не вызывать угнетения дыхания, нарушений памяти, привыкания, физической и психической зависимости.

В основе классификации снотворных средств лежит их химическая структура.

КЛАССИФИКАЦИЯ СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ

1) производные бензодиазепина

Мидазолам (Дормикум), Нитразепам (Радедорм, Эуноктин), Флунитразепам (Рогипноль), Темазепам, Триазолам (Хальцион), Эстазолам

Препараты этой группы связываются с макромолекулярным рецепторным комплексом, включающим рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам, барбитуратам, а также ионофоры хлора. В результате усиления действия ГАМК происходит более частое открытие ионофоров хлора, вхождение иона хлора в нейроны, гиперполяризация последних и развитие процессов торможения.

Помимо снотворного эффекта бензодиазепины оказывают седативное, анксиолитическое (противотревожное), противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Бензодиазепины показаны при бессоннице, обусловленной тревогой, стрессовой ситуацией и характеризующейся трудностью засыпания, частыми ночными и (или) ранними утренними пробуждениями.

2) производные имидазопиридина и пирролопиразина

Золпидем (Ивадал) Зопиклон (Имован, Релаксон, Сомнол)

Это относительно новая группа снотворных средств имеет ряд преимуществ: сон на их фоне более физиологичен, отмечается быстрое засыпание, мало выражено миорелаксирующее действие. Такие эффекты можно объяснить более избирательным связыванием препаратов с макрорецепторым комплексом

3) производные пиридина

Доксиламин (Донормил)

По химической структуре близок к блокаторам Н1-гистаминовых рецепторов, хорошо проникает через гемато-энцефалический барьер. Снотворный эффект обусловлен блокадой центральных Н1-гистаминовых рецепторов. Антиаллергические свойства выражены не сильно. Препарат выпускается в виде обычных или шипучих таблеток.

4) производные барбитуровой кислоты

Фенобарбитал (Люминал) Циклобарбитал

По сравнению со снотворными других групп барбитураты изменяют структуру сна (уменьшают продолжительность быстроволновой фазы), вызывают синдром отмены, индуцируют микросомальные ферменты печени, более опасны в плане развития лекарственной зависимости и риска отравления. В настоящее время снотворные препараты из этой группы используются редко. Фенобарбитал отнесен в настоящее время к противосудорожным средствам и входит, в основном, в состав комбинированных препаратов седативного действия (Валокордин, Корвалол, Валосердин).

Циклобарбитал входит в состав комбинированного снотворного препарата Реладорм.

Таблица. Сравнительная характеристика снотворных средств

Препараты	Средние дозы	Время приема до сна	Продолжительность сна
Доксиламин			до 7 часов
Золпидем			до 6 часов
Зопиклон
Мидазолам
Нитразепам
Темазепам			до 7 часов
Триазолам
Флунитразепам
Эстазолам			до 7 часов

Фармакокинетический показатель Т1/2 (период полуэлиминации) в значительной степени определяет скорость наступления и продолжительность сна. Мидазолам и Триазолам, Зопиклон и Золпидем - препараты короткого действия (Т1/2 - до 6 час). Их следует рекомендовать больным, у которых нарушен процесс засыпания. Темазепам, эстазолам, доксиламин - препараты средней продолжительности действия (Т1/2 - до 18 час). Их следует рекомендовать больным, у которых нарушен процесс засыпания, и сон не продолжительный. Нитразепам и Флунитразепам - препараты длительного действия (Т1/2 - свыше 30 час). Их следует рекомендовать больным, у которых сон не является продолжительным.

Провизор должен предупредить больного о необходимости установления причины бессонницы и о том, что эти препараты не следует принимать длительно, поскольку они могут вызвать ряд отрицательных побочных эффектов. Действие снотворных средств может быть усилено антигистаминными препаратами и другими средствами угнетающими ЦНС. На следующий день после приема снотворных следует избегать управления автомобилем и занятий, требующих повышенного внимания и быстроты реакции. Во время лечения недопустим прием алкоголя.

Продолжаем рассматривать нейротропные средства, которые делятся на 3 группы:

Средства, влияющие на афферентную иннервацию;

Центральнодействующие средства;

Средства, влияющие на эфферентную иннервацию, которые были рассмотрены на четырёх предыдущих лекциях.

Начинаем изучать средства, действующие на центральную нервную систему. Следует сразу отметить, что механизм действия многих средств, действующих на центральную нервную систему, до конца неясен, так как ограничены сведения о физиологии и патологии центральной нервной системы: во-первых, недостаточно изучены взаимоотношения между различными функциональными системами; во- вторых, нет полных данных о медиаторах и рецепторах, с которыми они взаимодействуют; в третьих, отсутствуют адекватные экспериментальные модели для большинства заболеваний центральной нервной системы. Тем не менее, благодаря многочисленным исследованиям в этой области, хотя и в общих чертах, мы можем представить механизм возникновения эффектов этих средств.

Центральнодействующие средства имеют большое значение для практической медицины. С помощью этих средств, во-первых, можно подействовать на разные отделы центральной нервной системы; например, на кору головного мозга психостимуляторами и седативными средствами; на подкорку антидепрессантами и антипсихотическими средствами; на спинной мозг препаратами группы стрихнина; во-вторых, с помощью этих средств можно по-разному изменять функциональное состояние центральной нервной системы: 1) повысить её активность психостимуляторами, аналептиками и общетонизирующими средствами; 2) вызвать её угнетение средствами для наркоза, снотворными средствами и др.

Фармакология снотворных средств.

Снотворные средства способствуют наступлению сна и обеспечивают его нормальную продолжительность, но не течение, так как медикаментозный сон отличается от естественного. Следует отметить, что до сих пор до конца не ясен механизм возникновения сна. В медицине долго существовал взгляд И.П. Павлова на сон. Он говорил, что сон есть разлитое торможение коры, спускающееся на подкорку. Но с открытием микроэлектродной техники оказалось, что это не так. Было показано, что во сне некоторые структуры мозга не только не угнетены, а даже находятся в состоянии повышенной активности. Сон- особым образом организованная специфическая деятельность головного мозга (тоже ничего определенного нет, но нет и неправды). В организме есть две системы: гипногенная, к которой относятся некоторые структуры талямуса, гипоталямуса и каудальных отделов ретикулярной формации, при повышении ее активности наступает сон; пробуждающая система, к которой относится восходящая часть ретикулярной формации.

Роль восходящей части ретикулярной формации.

В 1949 году зарубежные нейрофизиологии показали активирующую роль восходящей части ретикулярной формации на кору головного мозга. При этом тонус клеток коры повышается, а рефлекторные реакции становятся более точными и выраженными. Она также поддерживает поток афферентных импульсов, идущих от анализаторов к коре головного мозга. Известно, что импульсы от анализаторов идут по специфическому пути к определенным клеткам коры головного мозга, то есть к корковому представительству анализаторов. При этом от специфического пути обязательно отходят коллатерали на восходящую часть ретикулярной формации, откуда импульсы распространяются веерообразно ко всем клеткам коры, повышая их активность. Это есть неспецифический путь поступления импульсов к коре головного мозга. Биологический смысл этих коллатералей заключается в том, что они способствуют более яркому восприятию импульсов, идущих по специфическому пути, придавая им определенную эмоциональную окраску (пример с тел.). Эти сведения необходимы не только для рассмотрения фармакодинамики снотворных средств, но и некоторых других средств, действующих на центральную нервную систему.

Структура сна.

Различают «медленный» и «быстрый» сон. Медленный сон (ортодоксальный, переднемозговой, синхронизированный) сопровождается появлением на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) высокоамплитудных медленных волн. В эту фазу нет сновидений, повышается тонус блуждающего нерва, отсюда может быть брадикардия, некоторое снижение артериального давления, урежение дыхания, про- цессы синтеза веществ превалируют над процессами их распада. Медленный сон занимает 75-80% от всей продолжительности сна. «Быстрый» сон (парадоксаль- ный, заднемозговой, десинхронизированный) сопровождается появлением на ЭЭГ беспорядочных низкочастотных колебаний. В эту фазу отмечаются сновидения, быстрые движения глазных яблок, повышается тонус симпатических нервов, отсюда может возникнуть тахикардия, повышение артериального давления и его нестабильность, учащение дыхания, процессы распада веществ превалируют над процессами их синтеза. Этот сон менее глубокий и занимает 20-25% от всей продолжительности сна. Фазы меняются 4-5 раз в течение 7-8 часов. У детей первых месяцев жизни фаза быстрого сна несколько больше. Дефицит медленного сна вызывает хроническую усталость, тревогу, снижение умственной работоспособности, двигательную неуравновешенность. Недостаточность быстрого сна может вызвать повышенную возбудимость, неврозы (Маркова, Михайлов).

Причины бессонницы.

Могут быть разные: 1)снижение мышечной активности, информационная перегрузка, психоэмоциональное перенапряжение, нарушение гигиены, сна, пита-

ния, режима дня и т.д. 2)самые различные функциональные и органические заболевания центральной нервной системы, заболевания внутренних органов, опорно- двигательного аппарата и др., сопровождающиеся болью, одышкой, лихорадкой и т.д.

Виды бессонницы.

Различают юношескую бессонницу, когда нарушен процесс засыпания (характерна главным образом для молодых), и старческую, когда проблемы с засы- панием нет, но сон поверхностный и прерывистый. Бессонница не только субъек- тивно переносится тяжело, она может привести к патологическим изменениям со стороны центральной нервной системы и внутренних органов. Так, в эксперименте у животных возникает кровоизлияние в мозг, язвы желудочно-кишечного тракта и т.д. Следует отметить, что в промышленноразвитых странах бессонница возникает у 20-40% населения. (Маркова, Михайлов).

Эффекты снотворных средств:

1) снотворный, ради чего их в основном применяют;

2) в больших дозах они могут вызвать наркоз, но для этой цели их не при- меняют, так как имеют небольшую наркотическую широту, то есть диапазон меж- ду дозой, вызывающей наркоз, и дозой, вызывающей угнетение жизненноважных центров, в связи с чем наркоз становится неуправляемым;

3) в малых дозах (1/3, 1/5, 1/10 от снотворной) они вызывают седативный (успокаивающий) эффект, за счет чего потенцируют эффект анальгетиков, сосудо- расширяющих, спазмолитических и других средств;

4) фенобарбитал обладает противоэпилептической активностью;

5) диазепам купирует судорожный синдром и др. эффекты.

Классификация. В зависимости от химической структуры они делятся на:

производные барбитуровой кислоты,

производные бензодиазепина,

препараты разного химического строения; (даже в новом учебнике Харкевича говорится про производное алифатического ряда хлоралгидрате, который в настоящее время в качестве снотворного средства не применяется и перенесен в группу противосудорожных средств, поэтому здесь про него говориться не будет).

Характеристика барбитуратов. Они внедрились в практическую медицину в 1903 году и являются препаратами первого поколения. Барбитуровая кислота лежит в основе химческой структуры не только некоторых снотворных средств, но и некоторых средств для наркоза и противоэпилептических средств. Сама барбитуровая кислота снотворной активностью не обладает, таковой обладают ее производные, которые получают путем замещения атомов водорода при углероде, находящегося в 5 положении различными радикалами. Механизм снотворного эффекта. 1) Барбитураты главным образом в восходящей части ретикулярной формации возбуждают барбитурановые рецепторы, которые функционально связаны с ГАМК-рецепторами и ионофорами хлора, при этом возрастает чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, вследствие чего повышается проницаемость мембраны нейронов к отрицательно заряженному хлору, он более активно поступает в клетку, увеличивая электроотрицательность внутренней поверхности мембраны, вызывая гиперполяризацию клетки, что приводит к увеличению постсинаптического тормозного материала. И активность восходящей части ретикулярной формации, то есть пробуждающей системы снижается, устраняется ее активирующее влияние на кору головного мозга, что создает условия для повышения функциональной активности гипногенной системы, и наступает сон. 2) Но это не единственный механизм действия барбитуратов, есть основания полагать, что они нарушают функцию и других ионных каналов (Nа, К, Са); 3) также конкурируют с некоторыми возбуждающими медиаторами (глутамат и др.).

Препараты. Раньше к барбитуратам относили много препаратов, сейчас они почти все сняты с производства. В этой группе остались только фенобарбитал и комбинированный препарат, который состоит из диазепама и производного бар-битуровой кислоты реладорм. Хотя в учебнике Харкевича описывается еще этаминал натрия, о нем говориться не будет, так как он вычеркнут из списка лекарственных средств. Итак, фенобарбитал хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, 50% его связывается с белками в основном с альбуминами, хорошо проникает через барьеры, в том числе гематоэнцефалический. Метаболизируется ферментами микросомального аппарата печени, выводится почками в измененном и в 25% в неизмененном виде. Период полувыведения препарата, то есть снижение концентрации в плазме крови на 50% от введенной дозы равен 3,5 дням (2-4) (у нов.- 7 суткам Машковский). Препарат вызывает сон продолжительностью 8 часов. В настоящее время в качестве снотворного фенобарбитал применяют редко , так как в связи с медленным выведением наутро возникает последействие, что выражается в общей слабостью, сонливостью и снижением работоспособности. Зато его можно применять перед операцией для потенцирования средств для наркоза. Он, начиная с 1912 года, до сих пор широко применяется для лечения эпилепсии, в малых дозах он применяется вместе с сосудорасширяющими средствами для лечения начальных стадий гипертонической болезни, спазма сосудов головного мозга; вместе с ненаркотическими анальгетиками при зубной, головной, суставной, мышечной боли и боли, связанной с поражением нервов; вместе со спазмолитиками, например, с папаверином – при спастической боли и т.д. Он входит в состав таблеток «Андипал», «Беллатамин», «Теофедрин» и др. Фенобарбитал вызывает феномен «индукции», то есть повышение активности ферментов микросомального аппарата печени, в связи с чем его применяют при гипербилирубинемии у новорожденных детей для профилактики билирубиновой энцефалопатии. При этом билирубин быстрее инактивируется в печени. Это свойство фенобарбитала иногда используют для ускорения инактивации некоторых средств при острых отравлениях ими. В связи с активацией ферментов печени терапевтический эффект некоторых средств, например, непрямых антикоагулянтов, применяемых на фоне фенобарбитала, ослабляется.В настоящее время в качестве снотворного средства широко применяется реладорм (Маркова).

Проблемы возникающие при применении барбитуратов:

1.Как уже было сказано, они вызывают последействие.

2.Нарушают структуру сна. При длительном применении в достаточных дозах они укорачивают фазу быстрого сна, а при их быстрой отмене компенсатор- но эта фаза удлиняется, в связи с чем возникает феномен «отдачи», который выражается в кошмарных сновидениях, в поверхностном и прерывистом сне. Для уменьшения этого явления в больших дозах и длительно (более месяца) их назначать нельзя, делать короткие перерывы и медленно отменять.

3.К ним быстро развивается привыкание, во-первых, потому что они начи- нают быстро инактивироваться в печени, так как сами повышают активность ее ферментов.

4.При регулярном применении в достаточных дозах через 1-3 месяца они вызывают психическую и физическую зависимость к ним. А при их быстрой отмене возникает тяжелый абстинентный синдром, который может закончиться смертельно. Учитывая это, барбитураты заслуживают к себе внимания и в социальном аспекте.

Производные бензодиазепина.

Они появились в 50- е годы прошлого столетия и являются препаратами второго поколения.

Механизм действия. Главным образом в лимбической системе, являющейся центром формирования эмоций, они возбуждают бензодиазепиновые рецепторы, которые функционально связаны с ГАМК-рецепторами и ионофорами хлора. При этом чувствительность ГАМК-рецепторов повышается к ГАМК, а что будет дальше см. в механизме действия барбитуратов. При этом функциональная активность лимбической системы снижается, нарушается ее связь с другими структурами мозга, вследствие чего снижается эмоциональный фон, больной успокаивается, и засыпает. Их эффект связан также с возбуждением бензодиазепиновых рецепторов в восходящей части ретикулярной формации, что приводит к снижению ее функции, а что это значит, об этом говорилось ранее.

Классификация препаратов основана на фармакокинетике, т.е. на скорости элиминации из организма и степени их кумуляции, а соответственно на выраженности и длительности побочных эффектов, то есть последействия, которое выражается в виде общей и мышечной слабости, снижением умственной и физической работоспособности. К препаратам: 1) коротко действующим относится триазолам (t 1 / 2 = 1,5-5 ч.); 2) к средней продолжительности действия – лоразепам, нозепам, темазепам, нитразепам (t 1 / 2 = от 12 до 24 часов); 3) длительно действующим – феназепам, флуразепам, диазепам (t 1 / 2 = 30-40 ч.). Эти средства все вызывают сон продолжительностью 6-8 часов и в настоящее время в качестве снотворных средств применяются широко. Именно они вытеснили из практической медицины большинство барбитуратов, потому что лучше. А именно: они меньше кумулируют и вызывают в связи с этим менее выраженное последействие, к ним медленнее, чем к барбитуратам, развивается привыкание и лекарственная зависимость, они меньше нарушают «структуру» сна, в связи с чем феномен «отдачи» у них выражен слабо.

В последнее время синтезированы золпидем и зопиклон, это препараты третьего поколения и относятся они к группе снотворных средств разного химического строения. Хотя они и не являются производными бензодиазепина, они также возбуждают бензодиазепиновые рецепторы (один подтип) и похожи по фармакодинамике на производные бензодиазепина. Но в отличии от них они обладают большей избирательностью действия, а лучшей переносимостью. Флумазенил – функциональный антогонист производных бензодиазепина, золпидема и зопиклона (подробно о них в новой книге Харкевича).

Принципы назначения.

Снотворные средства оказывают симптоматическое действие, т.е. устраняют бессонницу, но не устраняют ее причину. Поэтому прежде, чем назначить эти средства, необходимо выяснить причину бессонницы и попытаться ее устранить. Снотворные средства применяют тогда, когда причина бессонницы не ясна или ясна, но ее устранить быстро не возможно, а больному надо помочь.

Выбор снотворного средства.

Если снотворное средство показано, необходимо правильно его выбрать. При юношеской бессоннице применяют снотворные средства более короткого действия, тогда как при старческой бессоннице – более длительного действия.

С одной стороны потребность в снотворных средствах в настоящее время растет, а при их применении возникают, как уже было сказано, много проблем. Поэтому подходить к их назначению в каждом отдельном случае необходимо индивидуально, и больной, получающий снотворные средства, должен находиться под наблюдением.

Острое отравление

Оно, как правило, бывает при умышленном применении больших доз этих средств. Характеризуется угнетением центральной нервной системы, при тяжелом отравлении может развиться кома, когда отсутствует сознание и ослаблена рефлек торная деятельность, угнетены жизненноважные центры, что приводит к уменьшению объема легочной вентиляции и к острой сосудистой слабости. Нарушается функция почек. При остром отравлении этими средствами проводится этиотропная и патогенетическая терапия. К этиотропной терапии относится промывание желудка водой, введение активированного угля, на котором осаждается снотворное средство и замедляется его всасывание. Необходимо также ввести солевое слабительное, например, сернокислую магнезию, которая не всасывается из кишечника, тем самым повышает в нем осмотическое давление, что приводит к увеличению объема химуса, а это раздражает барорецепторы кишечника, и возникает понос. Вместе с химусом выводится и снотворное средство. Для ускорения выведения уже всосавшегося снотворного средства проводят форсированный диурез, который заключается в введении большого количества изотонического раствора хлористого натрия, 5% раствора глюкозы и активного мочегонного средства, например, фуросемида (лазикса). 4% раствор гидрокарбоната натрия также ускоряет выведение снотворного средства. При тяжелом отравлении проводят гемосорбцию или гемодиализ (искусственная почка). Патогенетическая терапия направлена на устранение эффектов, вызванных снотворным средством, и на их профилактику. Для этого вводят функциональные антагонисты, например, аналептик кордиамин или психомоторный стимулятор кофеин-бензоат натрия. Эти средства, стимулируя жизненноважные центры, повышают потребность мозговой ткани в кислороде. Их применяют только при легких форма отравления, когда дыхательный и сосудодвигательный центры не очень угнетены и могут возбудиться функциональными антагонистами. В этом случае повышение потребности мозговой ткани в кислороде нивелируется, т.е. перекрывается восстановлением функции жизненноважных центров. И состояние улучшается. При тяжелом отравлении аналептики или психомоторные стимуляторы противопоказаны в связи с тем, что очень угнетенные центры возбудиться не могут, а потребность в кислороде мозговой ткани все равно растет. При этом увеличивается кислородный дефицит головного мозга, и состояние пациента ухудшается. В тяжелых случаях проводят искусственное дыхание. При сосудистой слабости вводят внутривенно прессорные средства, например, мезатон, при сердечной недостаточности – сердечные гликозиды. Из-за уменьшения объема легочной вентиляции может возникнуть пневмония, поэтому таким больным с профилактической целью назначают антибактериальные средства (антибиотики, сульфаниламидные препараты и др.). Прогноз зависит от дозы снотворного средства, своевременного начала лечения и состояния организма.

Хроническое отравление снотворными средствами сопровождается сонливостью, общей слабостью, возможны различные психические нарушения, могут нарушаться функции внутренних органов. Возможно развитие лекарственной зависимости. При лечении этого состояния снотворные средства отменяют постепенно и проводят симптоматическую терапию.