Ттп болезнь. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь мошковича)

ТТП это ТМА, вызванная присутствием аутоантител к плазменной металлопротеиназе ADAMTS 13, расщепляющей «необычно большие» мультимеры фактора Виллебранда (ULvWF). Значительно сниженная активность ADAMTS 13 приводит к появлению в плазме ULvWF, которые соединяются с гликопротеинами на поверхности тромбоцитов, что приводит к их агрегации. В результате формируются внутрисосудистые тромбы и тромбоцитопения потребления. Вследствие нарушений микроциркуляции развивается гемолитическая анемия и симптомы ишемии разных органов, чаще всего ЦНС. Клинические симптомы обычно возникают после действия дополнительного фактора, напр., инфекции или беременности.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ Начало заболевания внезапное, чаще всего у молодого, не болевшего ранее взрослого пациента. Возникают симптомы тромбоцитопенического геморрагического диатеза и гемолиза (анемия и желтуха), симптомы ишемии ЦНС (у ≈65 % пациентов; часто доброкачественные, такие как аменция и головная боль, транзиторная очаговая симптоматика [нарушения зрения и парестезии, афазия], реже судороги, инсульт, кома), лихорадка, боли в животе (часто), реже боль в грудной клетке, почечная недостаточность.

Летальность у нелеченых больных - 90 %. ТТП может рецидивировать, что чаще случается у больных в молодом возрасте с низкой активностью ADAMTS-13 (<5–10 %) и антителами анти ADAMTS-13, сохраняющимися после достижения ремиссии.

Дополнительные методы исследования

1. Общий анализ периферической крови: нормоцитарная анемия, эритробласты и шистоциты в мазке, увеличенное число ретикулоцитов, значительная тромбоцитопения.

2. Биохимическое исследование крови: повышенный уровень свободного билирубина и активности ЛДГ, сниженная концентрация гаптоглобина; у части больных признаки нарушения функции почек.

3. Исследование мочи : протеинурия, гематурия и цилиндры в осадке (у некоторых больных).

4. Исследование системы свертывания крови : признаки ДВС-синдрома → (у 15 %, особенно в период усиленного гемолиза или в случае присоединения сепсиса).

5. Другие : обычно значительно снижены уровень и активность ADAMTS-13 (<10 %), определяются антитела к ADAMTS-13; отрицательные пробы Кумбса.

Диагностические критерии Диагноз обычно устанавливается на основании клинических данных. Достаточным является подтверждение МАГА (с присутствием шизоцитов) и тромбоцитопении без другой видимой причины. Полезным оказывается выявление сниженной активности ADAMTS-13 и наличия антител к ADAMTS-13.

Дифференциальная диагностика

Другие тромботические микроангиопатии →выше, синдром Эванса.

Начните немедленно после предварительного диагностирования ТТП и забора пробы крови пациента для исследования активности ADAMTS-13.

1.  Лечение первой линии:

1) обменный плазмаферез в количестве 1–1,5 объема плазмы за сутки, компенсирует дефицит ADAMTS-13 и удаляет аутоантитела анти ADAMTS-13. Во время подготовки к плазмаферезу проводите трансфузию СЗП в дозе 30 мл/кг/сут. Продолжайте лечение до регрессии неврологических проявлений, нормализации количества тромбоцитов и активности ЛДГ. Плазмаферез применяйте еще в течение 2 дней после достижения уровня тромбоцитов >150 000/мкл.

2) ГКС (в комбинации с плазмаферезом) - преднизон 1 мг/кг/сут п/о в течение ≥5 дней, а в случае отсутствия полной ремиссии - даже в течение 3–4 нед., или метилпреднизолон 1 г/сут в/в в течение 3 дней;

3) ритуксимаб - 375 мг/м2 в/в 1 ×/нед. в течение 4 нед., рассмотрите лечение с плазмаферезом и ГКС, особенно в случае больных с тяжелым клиническим течением и/или без быстрого ответа на лечение.

2. Лечение резистентного и рецидивирующего заболевания:

1) ведите поиск других причин МАГА и тромбоцитопении (инфекции, ЛС);

2) продолжайте или снова начните обменный плазмаферез (в случае резистентности рассмотрите увеличение объема заменяемой плазмы до 1,5 л/сут или проведение 2 процедур в течение суток);

3) ГКС - метилпреднизолон 1 г/сут в/в в течение 3 дней;

4) ритуксимаб - 375 мг/м2 в/в 1 ×/нед. в течение 4 нед.;

5) у больных с резистентностью к вышеописанным методам рассмотрите спленэктомию, иммуносупрессивные препараты (циклоспорин, циклофосфамид, винкристин, мофетила микофенолат), экспериментальное лечение (бортезомиб, ацетилцистеин, каплацизумаб, рекомбинированная ADAMTS-13 и ее вариант, не реагирующий с антителами);

3. Профилактика рецидива:

1) ритуксимаб - рассмотрите у больных после ТТП в анамнезе с сохраняющейся низкой активностью ADAMTS-13;

2) спленэктомия - рассмотрите в период ремиссии после первого рецидива.

2) трансфузии ТМ только при угрожающих жизни кровотечениях;

3) гепарин в терапевтических дозах противопоказан; можете рассмотреть НМГ в профилактических дозах, если число тромбоцитов >50 000/мкл.

Другие проявления могут включать в себя изменение сознания и почечную недостаточность. Для диагностики необходимо проведение лабораторных тестов, демонстрирующих характерные нарушения. Лечение включает плазмаферез и кортикостероиды у взрослых и поддерживающую терапию (иногда включая гемодиализ) у детей.

Патофизиология

ТТП и ГУС включают неиммунологическое разрушение тромбоцитов. Оголенные тромбоциты и фибрин накапливаются в нескольких мелких сосудах и повреждают проходящие тромбоциты и эритроциты, вызывая значительную (механическую) тромбоцитопению и анемию. Тромбоциты также потребляются внутри нескольких небольших тромбов. В некоторых органах развиваются умеренные тромбы с участием фактора Виллебранда (ФВ) (без стенки сосуда с гранулоцитарной инфильтрацией по типу васкулита), образующиеся в первую очередь в артериокапиллярных переходах, описанные как тромботическая микроангиопатия. Вероятнее всего, будут затронуты мозг, сердце и особенно почки.

ТТП и ГУС отличаются главным образом относительной степенью почечной недостаточности. Как правило, заболевания у взрослых относят к ТТП и они редко связаны с почечной недостаточностью. ГУС используется для описания расстройства у детей, которое обычно включает почечную недостаточность.

Причины

Тромбоцитарные тромбы формируются в микрососудистом русле, особенно в почках и головном мозге. Чрезмерная агрегация тромбоцитов образуется из-за недостатка функционирующей протеазы, в результате чего формируются сверхбольшие молекулы фактора Виллебранда. Это связано с лекарствами, аутоиммунными заболеваниями и инфекциями.

Дети . В большинстве случаев возникает острый геморрагический колит в результате действия Шига-токсинов бактерий.

Взрослые . Много случаев неясного происхождения. Известные причины включают:

• препараты - хинин (наиболее распространенный), иммунодепрессанты и препараты химиотерапии рака (например, циклоспорин, митомицин С);
• беременность (часто неотличима от тяжелой преэклампсии или эклампсии);
• геморрагический колит из-за кишечной палочки 0157:Н7.

Предрасполагающим фактором для многих пациентов является врожденный или приобретенный дефицит фермента плазмы ADAMTS13, который расщепляет ФВ, таким образом устраняя аномально большие мультимеры ФВ, которые могут вызвать тромбоцитарные сгустки.

Симптомы и признаки

Клинику определяют пять признаков - тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия, нестабильные неврологические симптомы, ухудшение функции почек и лихорадка.

Проявления ишемии развиваются с различном степенью тяжести в нескольких органах. Эти проявления включают слабость, спутанность сознания или кому, боль в животе, тошноту, рвоту, диарею и аритмию, вызванную повреждением миокарда. У детей, как правило, возникает рвота, боли в животе, понос. Может подняться небольшая температура. Высокая температура с ознобом не возникает при ТТП или ГУС и указывает на сепсис. Симптомы и признаки ТТП и ГУС неразличимы, кроме того, что неврологические симптомы при ГУС встречаются реже.

Диагностика

• Общий анализ крови с тромбоцитами, мазок периферической крови, тест Кумбса.
• Исключение других тромбоцитопенических заболеваний.

На наличие диагноза указывают следующие показатели:

• тромбоцитопения и анемия; «фрагментированные эритроциты в мазке периферической крови свидетельствуют о микроангиопатическом гемолизе (шизоциты: шлемовидные эритроциты, треугольные эритроциты, деформированные эритроциты);
• наличие гемолиза (падение уровня гемоглобина, полихромазия, повышенное количество ретикулоцитов, повышенный уровень ЛДГ и билирубина);
• отрицательный прямой антиглобулиновый (Кумбса) тест.

В противном случае необъяснимая тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемии являются достаточным основанием для предположительного диагноза.

Причины. Хотя причины или связь ясны у некоторых пациентов, у большинства больных ТТП - ГУС появляется внезапно и спонтанно, без видимой на то причины. ТТР-ГУС часто неразличимы даже при биопсии почки, из-за синдромов, которые вызывают идентичные тромботические микроангиопатии (например, преэклампсия, системный склероз, злокачественная гипертензия, острые отторжения почечного аллотрансплантата).

Тест на активность ADAMTS13 необходим пациентам с подозрением ТТП-ГУС, за исключением детей, у которых диагностируется диарея, связанная с ГУС. Хотя результаты ADAMTS13 теста на начальное лечение не влияют, они важны для прогноза.

Анализ кала (для конкретной культуры кишечной палочки 0157: Н7 или анализ токсина Шига) назначается детям с диареей, а также взрослым, у которых был кровавый стул. Хотя организм мог и очиститься от токсина к моменту анализа.

Лечение

• Плазмаферез и кортикостероиды для взрослых.

Типичный связанный с диареей ГУС у детей, вызванный энтерогеморрагической инфекцией, обычно проходит спонтанно и лечится при помощи поддерживающей терапии, а не плазмафереза; более чем половине пациентов необходим гемодиализ. В других случаях, неизлечимые ТТП-ГУС почти всегда заканчиваются смертельным исходом. С помощью плазмафереза, однако,более 85% больных выздоравливают полностью.

Плазмаферез проводят ежедневно, пока не исчезнут признаки заболевания (индикатором является нормальное количество тромбоцитов). Взрослым с ТТП также назначают кортикостероиды. Для больных с рецидивами могут быть эффективны более интенсивные иммуносупрессии с ритуксимабом. Большинство пациентов испытывают только один эпизод ТТП-ГУС. Тем не менее рецидивы встречаются приблизительно у 40% пациентов, у которых наблюдается серьезный дефицит активности ADAMTS13, вызванный ингибитором аутоантител. Пациентов нужно быстро обследовать, если симптомы указывают на развитие рецидива.

При отсутствии лечения летальность достигает 90%, она падает до 10-30% после лечения свежезамороженной плазмой.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошкович) - распространенное повреждение мелких сосудов (микроангиопатия), протекающее c гемолитической анемией, внутрисосудистой коагуляцией, тромбоцитопенией, пурпурой, поражением почек (часто с развитием ОПН) и нервной системы. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура наблюдается у лиц любого пола и возраста, чаще у молодых женщин. Описаны семейные случаи, а также случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) при системной красной волчанке, подостром бактериальном эндокардите, при опухолях (в том числе после цитостатической противоопухолевой терапии). Близкое патогенетически и клинически заболевание, но без неврологических симптомов наблюдается у детей и называется гемолитически-уремическим синдромом.

В основе тромботической тромбоцитопенической пурпуры лежит повреждение эндотелия мелких сосудов с субэндотелиальным отложением фибрина, последующей агрегацией тромбоцитов, частичной или полной окклюзией сосудов (тромботическая микроангиопатия).

Этиология заболевания неизвестна.

В патогенезе заболевания играет роль снижение активности простациклина (ингибитор агрегации тромбоцитов и вазодилататор), вызванное снижением плазменного фактора, активирующего высвобождение простациклина из сосудов. Поражение эндотелия сосудов и агрегация тромбоцитов приводит к локальной внутрисосудистой коагуляции с микротромбозами и к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. В ряде случаев в сосудах обнаруживают иммуноглобулины и комплемент, что свидетельствует о возможной роли иммунных механизмов.

Клиника тромботической тромбоцитопенической пурпуры

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура обычно развивается остро. Иногда этому предшествуют респираторные или другие инфекционные заболевания, лекарственная непереносимость. Первые признаки- слабость, головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли в животе. Вскоре возникает тромбоцитопения с геморрагическим синдромом (петехии, экхимозы, кровоизлияния в сетчатку, кровотечения-желудочно-кишечные, носовые, маточные) и гемолитическая анемия (бледность, небольшая желтуха). Затем присоединяются неврологические расстройства (судороги, параличи черепных нервов, гемиплегия, нарушения речи, иногда кома, психотическое поведение, бред, ступор, спутанное сознание) и поражение почек (микро- и макрогематурия, протеинурия, азотемия, гипертония, нередко ОПН). Часто отмечаются тахикардия, ритм галопа, гепато- и спленомегалия, лимфаденопатия.

В периферической крови выявляют тромбоцитопению и гемолитическую анемию с повышенным ретикулоцитозом; особенно характерно резкое изменение формы эритроцитов - анизоцитоз, пойкилоцитоз, обломки эритроцитов и так называемые шлемовидные эритроциты. Содержание билирубина нерезко повышено, уровень гаптоглобина сыворотки снижен. Отчетливые лабораторные признаки внутрисосудистой коагуляции встречаются редко.

Течение болезни волнообразное, обычно через несколько недель или месяцев наступает смерть от почечной недостаточности или неврологических расстройств. Описаны молниеносные, а также хронические формы.

Диагноз, дифференциальный диагноз тромботической тромбоцитопенической пурпуры

Диагноз тромботической тромбоцитопенической пурпуры ставят на основании клинико-лабораторных данных (сочетание гемолитической анемии с фрагментированными эритроцитами, тромбоцитопения, лихорадка, неврологические расстройства, почечная недостаточность). Диагноз подтверждают показатели коагулограммы, данные биопсии кожи, мышц, десны, выявляющие микроангиопатию. Дифференцируют от идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, а также криза внутрисосудистой коагуляции.

Лечение тромботической тромбоцитопенической пурпуры

Из-за крайне неблагоприятного прогноза комплексное лечение необходимо назначать как можно раньше. Применяют высокие дозы глюкокортикоидов (100-1000 мг преднизолона в сутки), антикоагулянты (гепарин), антиагреганты (дипиридамол до 600 мг/сут, декстран, ацетилсалициловая кислота по 0,3 г в день); ацетилсалициловая кислота может повысить риск кровотечения и применяется с осторожностью. Описаны случаи успешного применения спленэктомии, а также лечения винкристином. При необходимости показан гемодиализ.

Прогноз тромботической тромбоцитопенической пурпуры

До последнего времени болезнь всегда заканчивалась смертью больного. В настоящее время прогноз несколько улучшился. При рано начатом комплексном лечении возможна ремиссия, иногда с последующим рецидивом.

В корковом веществе. Мелкие артерии и приносящие артериолы почти полностью облитерированы из-за выраженной гиперплазии интимы и отложений под ней фибрина . При множественной окклюзии артерий возможен двусторонний некроз коркового вещества. Могут развиваться также микроаневризмы артериол, инфаркты клубочков и неспецифические очаговые изменения. В участках поражения развиваются отек интерстициальной ткани, некроз канальцев и, в конечном счете, фиброз.

При иммунофлюоресцентном окрашивании в артериолах выявляют отложения комплемента и иммуноглобулинов . В артериях, артериолах и клубочковых капиллярах обнаруживают отложения фибрина .

В патогенезе тромботической тромбоцитопенической пурпуры выделяют несколько факторов: генерализованный феномен Швартцмана , вызванный микроорганизмом или эндотоксином, генетическая предрасположенность и дефицит веществ с антиагрегантными свойствами (например, простациклина). В отдельных случаях относительно эффективны обменное переливание крови и плазмаферез , что косвенно указывает на участие некоего токсина.

Для классической тромботической тромбоцитопенической пурпуры характерны пять признаков:

Гемолитическая анемия с фрагментацией эритроцитов и признаками внутрисосудистого гемолиза ;

Наличие и выраженность этих признаков зависят от числа и локализации пораженных артериол.

Анемия может быть как очень легкой, так и очень тяжелой. Тяжесть тромбоцитопении обычно соответствует тяжести анемии. Неврологическая симптоматика и нарушение функции почек появляются обычно при выраженной тромбоцитопении (менее 20000-30000 1/мкл). Лихорадка бывает не всегда.

Начало заболевания может быть очень острым, но даже в этих случаях оно длится от нескольких суток до нескольких недель и даже месяцев. Причиной смерти нередко служит поражение головного мозга или почек. Протеинурию и умеренное повышение АМК можно обнаружить уже при первичном обследовании. С развитием почечной недостаточности происходит дальнейшее повышение АМК и снижение диуреза .

Неврологическая симптоматика наблюдалась более чем у 90% умерших от тромботической тромбоцитопенической пурпуры больных. Сначала могут появиться угнетение сознания или помрачение сознания . Наблюдаются эпилептические припадки , гемипарез , афазия , дефекты поля зрения . Неврологические нарушения могут быть непостоянными и закончиться комой .

Поражение сосудов сердца может привести к внезапной смерти.

О тяжести заболевания судят по выраженности анемии и тромбоцитопении , а также по активности ЛДГ в сыворотке (она повышается в результате внутрисосудистого гемолиза). ПВ , АЧТВ , содержание фибриногена и продуктов деградации фибрина обычно в норме или лишь слегка отклонены от нее. Если же показатели коагулограммы указывают на значительное потребление факторов свертывания, диагноз тромботической тромбоцитопенической пурпуры сомнителен.

Почти у 20% больных обнаруживают антинуклеарные антитела .

Причина тромботической тромбоцитопенической пурпуры неизвестна, но ее проявления можно объяснить образованием тромбоцитарных микротромбов и отложением фибрина. Артериолы заполнены гиалиновыми массами, состоящими, по-видимому, из фибрина и тромбоцитов. Такие же отложения обнаруживают под эндотелием в незакупоренных тромбами сосудах.

Иммунофлюоресцентное окрашивание выявляет в отложениях иммуноглобулины и компоненты комплемента. Часто образуются микроаневризмы артериол. Связь заболевания с беременностью , СПИДом , СКВ , системной склеродермией и синдромом Шегрена подтверждает его иммунную природу. Заболевание обусловлено выходом из поврежденного эндотелия фактора фон Виллебранда и других веществ, вызывающих спонтанную агрегацию тромбоцитов.

В число причин тромботической тромбоцитопенической пурпуры входят также метастазы рака , высокодозная химиотерапия , лечение митомицином . Типичны тромбоцитопения , гиалиновые тромбы с положительной окраской на фибрин в мелких сосудах, микроангиопатическая гемолитическая анемия , предрасполагающими к ее развитию.

В настоящее время лечение острой тромботической тромбоцитопенической пурпуры коренным образом изменилось. Антиагрегантная терапия не оправдала надежд; гепарин, глюкокортикоиды и спленэктомия вышли из употребления. Основу лечения сейчас составляют обменные переливания крови или массивные плазмаферезы с замещением свежезамороженной плазмой. Это позволило резко снизить летальность, и в большинстве случаев неизлечимая прежде болезнь теперь заканчивается полным выздоровлением.

При редкой хронической рецидивирующей форме тромботической тромбоцитопенической пурпуры требуется поддерживающая терапия плазмаферезами и переливаниями плазмы; некоторым больным помогают только