Насколько опасна армянская болезнь для человечества. Причины и особенности возникновения

Периодическая болезнь известна человечеству под разными названиями: средиземноморская лихорадка, армянская болезнь, рецидивирующий полисерозит. Данное заболевание относится к наследственным аутосомно-рецессивным и распространено преимущественно среди жителей древнего Средиземноморья. Чаще всего недуг встречается у армян, греков, турков, евреев-сефардов и у многочисленных народностей Кавказа.

Клиническая картина

Различают несколько разновидностей периодической болезни — в зависимости от их локализации:

• торакальная;
• абдоминальная;
• лихорадочная;
• суставная.

Торкальный вариант сопровождается воспалением плевры, которое «кочует» по разным половинам грудной клетки. Результаты обследования и жалобы пациента могут указывать на сухой плеврит (что, разумеется, не соответствует действительности). Обострения спонтанно могут пропасть через неделю.

При абдоминальном варианте у врачей может возникнуть подозрение на аппендицит, поскольку пациент страдает острым животом. Иногда кажется, что вы имеете дело с непроходимостью тонкой кишки либо . Впрочем, через 2-4 дня все симптомы загадочным образом исчезают. Периодическую болезнь можно диагностировать, прибегнув к рентгенологическому исследованию пораженных органов брюшной полости.

При лихорадочной разновидности недуга больного резко повышается температура, а течение болезни напоминает малярийную лихорадку.

Довольно неприятен суставной вариант, проявляющийся в форме рецидивирующего , поли- и моноартрита, . Если артриты затягиваются, может возникнуть преходящий .

Особенности развития

Причина болезни — наследственное нарушение обмена веществ, которые сопровождаются ростом проницаемости сосудов, развитием соединительной ткани и склонностью к экссудации (отечности). Долгое время болезнь протекает бессистемно, не вызывая каких-либо обострений. Однако под влиянием комплекса (полностью не изученного) внутренних и внешних факторов развивается доброкачественная опухоль серозных оболочек.

Начинается лихорадка и болевые синдромы. Белок-амилоид откладывается в тканях и органах (зачастую — в почках). Атака растягивается на несколько дней, после чего самочувствие пациента улучается. До следующего приступа. Ремиссия составляет около 3-7 дней.

Отложение амилоида после каждой атаки влечет за собой нарастающее поражение почек. Почечная недостаточность (хроническая) проявляется впоследствии у 25-40% пациентов.

Проявления

Диагностика армянской болезни иногда вызывает затруднения. И все же, характерные черты недуга очертить можно.

1. Лихорадка. Сопровождает периоды обострений. Схожа по типологии с малярией и характеризуется внезапным ростом температуры до 40-градусной отметки.
2. Перитонит. Наблюдается в 85-95% случаев. При воспалении брюшины пациенты госпитализируются и направляются в хирургические отделения.
3. . Суставная форма заболевания, которая прослеживается в 50-80% случаев.
4. Торакальная форма. Сюда относятся всевозможные , плевриты, проблемы с дыханием. Наблюдается в 30-60% случаев.
5. Комбинированные формы. Увеличение селезенки, поражение лимфоузлов, кожная сыпь (отдаленно напоминает рожу). Изредка — .

Диагностика

Вот на какие критерии нужно обращать внимание при диагностировании:

1. Периоды коротких атак. Не имеют связи с провоцирующим фактором, стереотипны.
2. Заболевание поражает представителей определенных этнических групп, причем у детей и подростков оно проявляется достаточно рано.
3. Аналогичные заболевания у родственников.
4. Амилоидоз почек. Специфику лабораторных показателей определить при это крайне сложно.

Периодическая болезнь и беременность несовместимы. Во всяком случае, частота припадков у будущих матерей ощутимо снижается.

Лечение

Основным терапевтическим средством является . Дозировка препарата — 1-2 мг в сутки. Он стабилизирует мембрану нейтрофилов. В большинстве случае лекарство на корню пресекает зарождение приступов ПБ, сокращает их выраженность и частоту, предупреждает амилоидоз почек.

Изначально лечение недуга было преимущественно симптоматическим. Навыки предупреждения приступов появились у врачей в 1972 году, когда был синтезирован колхицин. Фактически, терапия растягивается на весь остаток жизни. До конца не выяснен механизм действия лекарства. Оно ингибирует простагландины, обладает противовоспалительными качествами, уменьшает проницаемость сосудов.

Прогноз

Частые прогнозы могут повлечь за собой временную нетрудоспособность. При стабильном развитии амилоидоза может наступить стадия почечной недостаточности, что неизбежно приведет к инвалидности.

Положительный эффект наступит, если лечение начать своевременно. Поэтому диспансерное наблюдение приветствуется и настоятельно рекомендуется.

Кстати, вас также могут заинтересовать следующие БЕСПЛАТНЫЕ материалы:

• Бесплатные книги: "ТОП-7 вредных упражнений для утренней зарядки, которых вам следует избегать" | «6 правил эффективной и безопасной растяжки»
• Восстановление коленных и тазобедренных суставов при артрозе - бесплатная видеозапись вебинара, который проводил врач ЛФК и спортивной медицины - Александра Бонина
• Бесплатные уроки по лечению болей в пояснице от дипломированного врача ЛФК . Этот врач разработал уникальную систему восстановления всех отделов позвоночника и помог уже более 2000 клиентам с различными проблемами со спиной и шеей!
• Хотите узнать, как лечить защемление седалищного нерва? Тогда внимательно посмотрите видео по этой ссылке .
• 10 необходимых компонентов питания для здорового позвоночника - в этом отчете вы узнаете, каким должен быть ежедневный рацион, чтобы вы и ваш позвоночник всегда были в здоровом теле и духе. Очень полезная информация!
• У вас остеохондроз? Тогда рекомендуем изучить эффективные методы лечения поясничного , шейного и грудного остеохондроза без лекарств.

meeting on Wnt signaling in Development and Disease. EMBO Rep 2008;9:134-8.

47. Gordon M.D., Nusse R. Wnt signaling: multiple pathways, multiple receptors, and multiple transcription factors. J Biol Chem 2006;281:22429-33.

48. Logan C.Y., Nusse R. The Wnt signaling pathway in development and disease. Ann Rev Cell Dev Biol 2004;20:781-810.

49. Macdonald B.T., Semenov M.V., He X. SnapShot: Wnt/beta-catenin signaling. Cell 2007;131:1204.

50. Mikels A.J., Nusse R. Wnts as ligands: processing, secretion and reception.

Oncogene 2006;25:7461-8.

51. Moon R.T., Brown J.D., Torres M. WNTs modulate cell fate and behavior during vertebrate development. Trends Genet 1997;13:157-62.

52. Nusse R. Wnt signaling and stem cell control. Cell Res 2008;18:523-7.

53. Semenov M.V., Habas R., Macdonald B.T., He X. SnapShot: Noncanonical Wnt Signaling Pathways.Cell 2007;131:1378.

54. Van Amerongen R., Mikels A., Nusse R. Alternative wnt signaling is initiated by distinct receptors. Sci Signal 2008;1:9.

55. Li J., Sarosi I., Cattley R.C. et al. Dkk1-mediated inhibition of Wnt signaling in bone results in osteopenia. Bone 2006;39:754-66.

56. Morvan F., Boulukos K.,

Clement-Lacroix P. et al. Deletion of a single allele of the Dkk1 gene leads to an increase in bone formation and bone mass. J Bone Miner

Res 2006;21:934-45.

57. Tian E., Zhan F., Walker R. et al. The role of the Wnt-signaling antagonist DKK1 in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349:2483-94.

58. Diarra D., Stolina M., Polzer K. et al. Dickkopf-1 is a master regulator of joint remodeling. Nat Med 2007;13:156-63.

59. Uderhardt S., Diarra D., Katzenbeisser J. et al. Blockade of Dickkopf (DKK)-1 induces fusion of sacroiliac joints. Ann Rheum Dis 2010;69:592-7.

60. Lane N.E., Nevitt M.C., Lui L.Y. et al.

Wnt signaling antagonists are potential prognostic biomarkers for the progression of radiographic hip osteoarthritis in elderly Caucasian women. Arthr Rheum 2007;56:3319-25.

61. Lin C.L., Wang J.Y., Ko J.Y. et al. Dickkopf-1 Promotes Hyperglycemia-Induced Accumulation of Mesangial Matrix and Renal dysfunction. J Am Soc Nephrol 2010;21(1):124-35.

62. Cejka D., Herberth J., Branscum A.J. et al. Sclerostin and Dickkopf-1 in renal osteodystrophy. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(4):877-82 .

63. Tan Gang, Kang Peng-de, Pei Fu-xing. Glucocorticoids affect the metabolism of bone marrow stromal cells and lead to osteonecrosis of the femoral head: a review. Chin Med J 2012;125(1):134-9.

64. Ohnaka K. Wnt signaling and glucocorticoid-induced osteoporosis. Clin Calcium 2006;16(11):1812-6.

65. Glaw J.T., Skalak T.C., Peirce S.M. Inhibition of Canonical Wnt Signaling Increases Microvascular Hemorrhaging and Venular Remodeling in Adult Rats. Microcirculation 2010; 17(5):348-57.

66. Oinuma K., Harada Y., Hawata Y. et al. Osteonecrosis in patients with systemic lupus erythematosus develops very early after starting high dose corticosteroid treatment. Ann Rheum Dis 2001;60:1145-8.

67. Donoghue A.M. Bisphosphonates and osteonecrosis: analogy to phossy jaw. Med J 2005;183(3):163-4.

68. Shoback D. Update in osteoporosis and metabolic bone disorders.J Clin Endocrinol Metab 2007;92(3):747-53.

69. Bagan J.V., Jimenez Y., Diaz J.M. et al. Osteonecrosis of the jaws in intravenous bis-phosphonate use: proposal for a modification of the clinical classification. Oral Oncol2009;45:645-6.

70. Aghaloo T.L., Felsenfeld A.L., Tetradis S. Osteonecrosis of the jaw in a patient on Denosumab. J Oral Maxillofac Surg 2010;68:959-63.

71. Hess L.M., Jeter J.M.,

Benham-Hutchins M., Alberts D.S. Factors associated with osteonecrosis of the jaw among bisphosponate users. Am J Med 2008; 121(6):475-83.

72. Akamatsu Y., Mitsugi N., Hayashi T. et al. Low bone mineral density is associated with the onset of spontaneous osteonecrosis of the knee. Acta orthopaed 2012;83(3):249-55.

Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь): современный взгляд на проблему

Е.С. Федоров, С.О. Салугина, Н.Н. Кузьмина

ФГБУ «НИИР» РАМН, Москва

Статья посвящена наиболее частому «классическому» аутовоспалительному заболеванию - семейной средиземноморской лихорадке/периодической болезни (Familial Mediterranean Fever - FMF). Это наследственное моногенное заболевание, обусловленное мутациями гена MEFVс аутосомно-рецессивным типом наследования. Приведены наиболее часто встречающиеся типы мутаций. Основным патогенетическим механизмом заболевания является гиперактивация естественного (антиген-неспецифического) иммунитета, а ведущим медиатором - ИЛ1р. Заболевание встречается преимущественно в определенных этнических группах (евреи-сефарды, армяне, турки, арабы). Несмотря на возможность полиорганного поражения, типичным для FMF являются эпизоды фебрильной лихорадки длительностью 12-72 ч, сопровождающиеся симптомами перитонита и/или плевроперикардита. Самое серьезное осложнение FMF - развитие АА-амилоидоза. Основным методом лечения, предотвращающим это осложнение, является применение колхицина. В случае неэффективности/непереносимости колхицина, возможно применение других лекарственных средств, в том числе генно-инженерных биологических препаратов (ингибиторы ИЛ1в и др.).

Ключевые слова: семейная средиземноморская лихорадка, аутовоспалительные заболевания, моногенные наследственные заболевания, колхицин.

Контакты: Евгений Станиславович Федоров [email protected]

Familial Mediterranean fever (a periodic disease): The present-day view of the problem E.S. Fedorov, S.O. Salugina, N.N. Kuzmina

The paper deals with the most common classical autoinflammatory disease familial Mediterra-nean fever (FMF)/periodic disease. This is a monogenic hereditary disease caused by mutations with an autosomal recessive pattern of inheritance. The most common types of mutations are given. Hyperactivation of innate (antigen-specific) immunity is a basic pathogenic mechanism of the disease and IL-1fi is a leading mediator. FMF prominently occurs in certain ethnic groups (Sephardic Jews, Armenians, Turks, and Arabs). In spite of the fact that there may be multiple organ failure, 12-72-hour febrile fever episodes accompanied by the symptoms of peritonitis and/or pleuropericarditis. AA amyloidosis is the most serious complication of FMF. Colchicine therapy is a basic treatment for preventing this complication. In case of colchicine inef-fi-cacy/intolerance, other agents, including genetically engineered biological drugs (IL-1fi inhibi-tors, etc.), may be used.

Key words: familial Mediterranean fever, autoinflammatory disease, monogenic hereditary dis-eases, colchicine.

Contact: Evgeny Stanislavovich Fedorov [email protected]

Что такое семейная средиземноморская лихорадка

Семейная средиземноморская лихорадка/периодическая болезнь (Familial Mediterranean Fever - FMF) - наследственное моногенное заболевание с аутосомно-рецессив-ным механизмом передачи, имеющее аутовоспалительную природу, распространенное среди представителей определенных этносов и проявляющееся периодически возникающими немотивированными приступами лихорадки, сопровождающимися сильными («хирургическими») болями в животе и/или грудной клетке, а также другой симптоматикой с продолжительностью приступов от 12 до 72 ч. Частым осложнением FMF является развитие АА-амилоидоза.

FMF входит в группу аутовоспалительных заболеваний - относительно недавно выделенную новую группу болезней, объединенных сходными патогенетическими механизмами, в развитии которых ведущую роль играют нарушения в системе естественного (антиген-неспецифического) иммунитета. Аутовоспалительные заболевания/синдромы человека (Human Autoinflammatory Disease) - АВС/HAIDS представляют собой группу редких генетически детерминированных, наследственно обусловленных состояний, характеризующихся периодическими приступами воспаления и манифестирующих лихорадкой и клинической симптоматикой, имитирующей ревматическую при отсутствии аутоиммунных или инфекционных причин .

Почему практическому врачу необходимо знать это заболевание

FMF является наиболее часто встречающимся представителем ABC/HAIDS. Знание данной нозологии необходимо широкому кругу практических врачей в России. В нашей стране много этносов (в частности, армяне, евреи), в которых распространено данное заболевание, и встретить подобного пациента может любой врач. К сожалению, заболевание относительно мало известно в России, поэтому диагноз нередко ставится с запозданием, а число диагностических ошибок велико. Ошибка в диагностике FMF может дорого обойтись пациенту. Симптоматика атаки FMF напоминает хирургическую патологию, в силу этого такие пациенты нередко подвергаются необоснованному хирургическому вмешательству (лапаротомии). Дифференциальная диагностика проводится с широким кругом инфекционных заболеваний, сопровождающихся лихорадкой, и нередко подобные пациенты получают не один курс антибиотикоте-

рапии, прежде чем врач убедится в ее бесперспективности. В круг дифференциально-диагностических состояний входят также ревматические, онкогематологические, дерматологические заболевания. Более того, несвоевременно поставленный диагноз приводит к отсроченному назначению терапии, что увеличивает риск развития амилоидоза и соответственно хронической почечной недостаточности - осложнения, создающего угрозу жизни пациента. Между тем современная терапия вполне способна полностью предотвратить развитие этого грозного состояния.

Историческая справка

Впервые пациентов с FMF представили в 1908 г. Janeway и Mosenthal, а в 1945 г. S. Siegal . Однако истинным началом изучения проблемы АВС можно считать 1948 г., когда H.A. Reiman описал пациентов с периодической лихорадкой, появившейся в детском возрасте и персистировав-шей в течение нескольких лет и десятилетий с циклами определенной продолжительности, предложив для выделенной им патологии термин «периодическая болезнь», под которым это заболевание было известно в странах бывшего СССР и во франкоговорящих странах . В англоязычной литературе закрепился термин «семейная средиземноморская лихорадка» (Familial Mediterranean Fever). В России большой вклад в изучение FMF внес академик Е.М.Тареев и его школа (О.М. Виноградова и др.) .

Каковы причина и механизмы развития FMF

Этиологической причиной является мутация гена MEFV (Mediterranean FeVer), локализованного на коротком плече 16-й пары хромосом. К настоящему времени зафиксировано как минимум 73 варианта мутаций, которые являются миссенс-мутациями, т. е. мутациями, приводящими к замене аминокислоты в молекуле кодируемого белка . Как заболевание с установленной генетической природой FMF включена в каталог Mendelian Inheritance of Man - OMIM (Менделевское наследование у человека) под номером OMIM 249100. Данный каталог создан V.A. McKusik и соавт. и доступен в сети Интернет по адресу http://www.ncbi.nih.gov.omim/.

Наиболее частые мутации представлены в табл. 1. .

Тип наследования - аутосомно-рецессивный, т. е заболевание развивается при наличии мутантных генов в обеих парных хромосомах . Соответственно, если оба роди-

Таблица 1. Наиболее частые мутации гена МЕЕУ, ассоциированные с ЕЫЕ

Мутация Положение мутации в гене Нормальный аминокислотный остаток Мутантный аминокислотный остаток

E148Q 148 Глутаминовая кислота (Е) Глутамин

М6801 680 Метионин (М) Изолейцин (I)

M694V 694 Метионин (М) Валин (V)

М6941 694 Метионин (М) Изолейцин (I)

К695Я 695 Лизин (К) Аргинин (Я)

У726Л 726 Валин (V) Аланин (А)

Л7448 744 Аланин (А) Серин (8)

Я761Н 761 Аргинин (Я) Гиститдин (Н)

Примечание. Жирным шрифтом выделена наиболее часто встречающаяся мутация.

теля - здоровые гетерозиготы (т. е. являются носителями мутантного гена при наличии нормального аллельного варианта в парной хромосоме), вероятность развития заболевания у их потомства составляет 25%. Заболевавние может развиться у истинных гомозигот - при наличии в парных хромосомах двух одинаковых мутаций, например М694У/М694У, или у компаунд-гетерозигот, т. е. несущих два разных типа мутантных генов, например М694У/У726А. Вместе с тем имеются указания на возможность аутосомно-доминантного типа наследования (развития заболевания у гетерозигот с одним нормальным и одним мутантным геном) при наличии мутации с высокой пенетрантностью. Большинство мутаций расположено в 10-м экзоне гена МЕЕУ, кодирующем С-терминальный домен В30.2

Указанный ген кодирует белок пирин, экспрессирующийся в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах, дендритных клетках и фибробластах. Ведущей гипотезой, объясняющей участие пирина в патогенезе РМБ, является его участие в регуляции активизации ИЛ1|3.

Существуют две гипотезы, объясняющие механизм влияние мутаций гена МЕЕУ на развитие данного заболевания :

- «секвестрационная» гипотеза, согласно которой мутантный пирин не способен оказывать подавляющее влияние на каспазу 1 - фермент, необходимый для превращений неактивного про-ИЛ1|3 в активную форму, что ведет к гиперпродукции ИЛ1|3 и развитию воспаления;

Гипотеза «пириновой инфламмасомы», согласно которой пирин подобно криопирину способен участвовать в формировании инфламмасомы - внутриклеточного супра-молекулярного комплекса, участвующего в активизации прокаспазы 1 и посредством ее стимулирующий активизацию системы ИЛ1|3.

Основным звеном в развитии БМБ является гиперпродукция ИЛ1|3. Во время атаки заболевания у пациентов также возрастают сывороточные уровни ИЛ6, ФНОа, ррФНО55 и ррФНО75, ррИЛ2, т. е. тех же цитокинов, которые обусловливают развитие хронических воспалительных заболеваний суставов. Более того, вне обострения у пациентов с БМБ повышаются сывороточные уровни ИФНу, экспрессия мРНК ИЛ1|3, 6 и 8 в циркулирующих лейкоцитах, что может указывать на непрерывно текущее субклиническое воспаление .

Чем характеризуется распространенность FMF

В мире этим заболеванием страдают более 100 тыс. пациентов . Заболевание встречается преимущественно в определенных этнических группах, населяющих страны средиземноморского бассейна. Наиболее подвержены заболеванию представители четырех этнических групп: ев-реи-сефарды, арабы, турки, армяне. Частота носительства мутантных вариантов гена в этих этнических группах составляет 1:5-1:16; 1:56; 1:5 и 1:7 соответственно . Значительное, хотя и меньшее, чем в вышеуказанных популяциях, число случаев отмечено среди греков, итальянцев, бельгийцев . В результате миграции населения носители мутантных генов распространились по всему миру: пациенты с БМБ встречаются в Северной и Западной Европе, Америке и даже в Австралии.

Каковы клинические проявления FMF

Дебют заболевания почти у 75-89% пациентов с БМБ приходится на возраст до 20 лет .

Типичные клинические признаки FMF :

Эпизоды лихорадки до 40 °С и выше продолжительностью, как правило, 12-72 ч;

Интервал между атаками - 3-4 нед;

Асептический перитонит - острая абдоминальная боль (82-98%);

Плеврит - острая боль в грудной клетке (30%);

Перикардит (<1%);

Артрит, как правило, моноартрит коленного сустава со значительным выпотом (75%);

Эризипелоидподобная сыпь на голенях и стопах;

Отек и болезненность мошонки у молодых мужчин.

Лихорадка

Это постоянный симптом, наблюдающийся у 100% больных, без него диагноз не может считаться достоверным. Появляется внезапно, в течение нескольких часов достигает пиковых значений вплоть до гипертермии. Часто сопровождается ознобом. Может предшествовать появлению остальных симптомов или развиваться одновременно с ними. Держится

обычно 12-24 ч, может исчезнуть раньше, чем остальные симптомы. У подростков мужского пола с ранним началом заболевания при длительном течении и частых обострениях может сохраняться во внеприступном периоде после исчезновения серозитов . Дискутируется возможность проявления РМР в виде изолированного лихорадочного синдрома. В настоящее время накапливается все больше данных о том, что подобный вариант болезни возможен. Рядом авторов показано, что у пациентов с заболеванием, начавшимся с изолированных приступов лихорадки, другие симптомы могут присоединиться позднее. В любом случае у пациентов с изолированными приступами огромное значение имеют этническая принадлежность и семейный анамнез, а заболевание должно подтверждаться молекулярно-генетическим анализом с выявлением типичных мутаций в обеих хромосомах.

Абдоминальная симптоматика

Сильнейшая «кинжальная» боль в животе, возникающая в результате развития асептического перитонита, - один из кардинальных симптомов РМР По данным В.М. Арутю-няна и Г.С. Акопяна , у 59% больных этот симптом встречается изолированно и у 33% сочетается с торакалгия-ми. Обычно в сочетании с лихорадкой появляется в дебюте заболевания и лишь затем присоединяются торакалгии. Боль резко выраженная, мучительная, диффузная. Сначала могут возникать локальные боли, которые в течение 4-6 ч распространяются по всему животу, и, достигая пика, сохраняются 4-12 ч, затем постепенно ослабевают. Поверхностная пальпация и даже легкое прикосновение к животу резко болезненны, глубокая пальпация невозможна. Симптомы раздражения брюшины (Щеткина-Блюмберга и др.) резко положительные. Живот не участвует в акте дыхания. Положение больного в постели вынужденное - на спине. Продолжительность боли - от 2 до 3 сут, но в отдельных случаях она может длиться лишь 1 ч, а у некоторых больных умеренная боль сохраняется до 6-14 сут. У пациентов с недиаг-ностированной РМР данная симптоматика нередко служит причиной неоправданных хирургических вмешательств . У части пациентов интенсивность абдоминальной симптоматики не столь драматична - боль в животе у них умеренная или легкая.

Кроме доминирующего болевого синдрома, у больных РМР, особенно с абдоминальной и смешанной формой, могут отмечаться и другие отклонения со стороны желудочнокишечного тракта. В начале и в разгаре приступа возможны задержка стула и газов, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, а в период разрешения симптомов - послабление стула с обильной дефекацией или диарея.

Характерным проявлениям РМР является спленомега-лия, которая чаще наблюдается у евреев-сефардов (до 57%). У арабов и армян спленомегалия отмечается значительно реже. В.М Арутюнян и ГС. Акопян при УЗИ во время приступа выявили у пациентов с РМР без амилоидоза увеличение селезенки в 31,8% случаев, а печени - в 38,3%. Этом увеличение было невыраженным (не более чем на 4 см). У части пациентов во время приступа отмечалось повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ).

Торакальная симптоматика

Интенсивная боль в грудной клетке обусловлена асептическим плевритом и (в редких случаях) перикардитом,

она наблюдается у 40,8% пациентов , может носить как локализованный, так и диффузный характер. Малейшее движение, даже неглубокий вдох, вызывает резкое усиление боли. Динамика болевой симптоматики при торакалгиях соответствует таковой при абдоминальной форме РМР, но торакалгии могут продолжаться несколько дольше (до 3-4 дней).

Поражение суставов

Частота поражения суставов варьирует от 30 до 80% . ГГ. Амарян обнаружила поражение суставов у 56,6% армянских детей с РМР. В отличие от других проявлений приступа РМР поражения суставов нестереотипны и могут носить характер как острых приступов (типичное проявление), так и хронической артропатии. Типично мо-ноартикулярное поражение. Существенно реже отмечается олигоартикулярное поражение суставов, еще реже - полиартрит. В подавляющем большинстве случаев поражается коленный сустав. Кроме того, артрит может развиваться (в порядке убывания частоты) в голеностопных, тазобедренных и плечевых суставах. Продолжительность артрита во время приступа несколько больше, чем абдоминалгий и то-ракалгий и составляет 4,4-7,3 дня . Хронический деструктивный артрит (5-10% всех суставных поражений) и мигрирующий полиартрит относятся к редким проявлениям заболевания . У небольшого числа пациентов формируется картина, напоминающая спондилит (всегда НГЛ В27-негативный) с минимальными рентгенологическими изменениями .

Ряд авторов указывает на возможность сочетания РМР с «классическим» ревматическим суставным заболеванием. Так, Г.Г. Амарян диагностировала сочетание РМР с ювенильным идиопатическим артритом в 4,7% случаев. Не исключено, что хронический артрит при РМР частично представляет собой формирование второго, истинного ревматического заболевания аутоиммунной природы.

Мышечная симптоматика

Мышечная симптоматика неспецифична для РМР, часто проявляется во время приступа миалгиями, главным образом мышц голеней , снижением тонуса мышц, а при развитии затяжных артритов - контрактурой и атрофией мышц, прилежащих к пораженному суставу. ГГ Амарян отметила миалгии у 37,5% детей. Описаны случаи изолированных миалгий, не связанных с артритами. Р. Гаодеуй/ и соавт. наблюдали развитие у больных РМР затяжных фебрильных миалгий, купирующихся не колхицином, а назначением стероидов . Г.Г. Амарян рассматривала затяжные фебрильные миалгии, встречающиеся, по ее данным, у 2,7% больных, как проявление васкулита.

Миалгии при РМР не сопровождаются повышением уровня КФК, АЛТ, АСТ.

Кожная симптоматика

Характерна эризипелоидоподобная (рожеподобная) эритема на голенях и стопах. У армянских детей с РМР этот симптом встречался в 10,8% случаев . При РМР наблюдаются разнообразные кожные симптомы: крапивница (до 28%), ангионевротический отек (13,2%), полиморфная эритема, герпетиформные и везикулезные высыпания, пете-хии, экхимозы. Весьма характерно сочетание РМР с гемор-

рагической пурпурой Шенлейна-Геноха (1,5% детей-армян с FMF). Это сочетание иллюстрирует связь АВС с ревматической патологией. Поражение кожи возникает как во время приступа (это более характерно для эризипелоидоподоб-ной эритемы и крапивницы), так и во внеприступный период .

Поражение сердечно-сосудистой системы

Типичным, хотя и редким проявлением, является перикардит с характерными симптомами. Описаны различные ЭКГ-изменения во время приступа: расширение интервала PQ и/или комплекса QRS, смещение вверх или вниз от изолинии интервала S-T в разных отведениях, двухфазный или отрицательный зубец Т . Вне приступа ЭКГ нормализуется .

У ряда больных во время приступа отмечается повышение систолического АД на 10-15 мм рт. ст., при этом диастолическое АД остается в норме или даже понижается.

Поражение эндокарда для FMF без амилоидоза нехарактерно.

Поражение нервной системы

Хотя оно и не относится к кардинальным проявлениям FMF, встречается нередко. Во время приступа отмечаются головная боль (64.4%), светобоязнь (44,9%), слезотечение (34,7%), нарушение сна (22%), шум в голове и ушах (93%). Разнообразная неврологическая симптоматика может наблюдаться и вне приступа, но носит стертый характер (Э.М. Геворкян, 1973). В.А. Аствацатрян и Е.Х.Торосян выявили у детей и подростков с FMF нервно-психические нарушения в виде выраженной неврастении (5,4%) и психастении (1,8%). Весьма часты разнообразные признаки синдрома вегетативной дистонии .

Поражение мочеполовой системы

Типичным и основным поражением почек при FMF является развитие амилоидоза, что в доколхициновую эру было ведущей причиной гибели таких больных.

Однако этим проявлением спектр нефрологических нарушений при FMF не исчерпывается. Е.М. Тареев и соавт. (1970) в ходе гистоморфологического и электронно-микроскопического исследования биоптатов почек у пациентов с FMF установили, что до развития амилоидоза часто выявляется картина мембранозного поражения капилляров клубочков, сходная с морфологическими изменениями при диффузных гломерулонефритах. У многих таких больных в последующем формировался амилоидоз почек, что позволило авторам рассматривать указанную картину как преда-милоидную . На высокую частоту гломерулонефрита при FMF указывают H. Reimann и соавт. (1963), R. Said и соавт. (1992), F. Yalchinskaya и соавт. (1997) .

При неосложненной FMF в конце приступа часто наблюдается полиурия.

Типичное проявление FMF у пациентов мужского пола - орхит, встречающийся у 3-3,6% детей .

При FMF выявлены нарушения в половой сфере: у мужчин - импотенция, недостаточность сперматогенеза, нарушение развития вторичных половых признаков, у женщин - гипоменорея, нарушение овуляции, стерильность, высокая частота спонтанных абортов и внутриутробной гибели плода, позднее нарушение менархе .

У большинства женщин с РМР болезнь смягчается во время беременности и лактации и обостряется после абортов, ее пароксизмы нередко сочетаются с менструациями.

Каковы осложнения FMF

Основным осложнением, которое в доколхициновую эпоху было причиной гибели больных РМР, является АА-амилоидоз, который чаще всего локализуется в почках. Может также отмечаться амилоидоз желудочно-кишечного тракта, печени, селезенки, редко - сердца, яичек и щитовидной железы . К редким осложнениям относится также спаечная болезнь как исход повторяющихся эпизодов перитонита .

Характерные лабораторные данные у пациентов с FMF

Во время атаки заболевания у пациентов отмечается повышение острофазовах реактантов: СОЭ, сывороточных концентраций СРБ, сывороточного амилоида А (8ЛЛ), гап-тоглобина. Имеет место лейкоцитоз с нейтрофилезом. Особое значение для мониторирования течения РМР и прогноза развития амилоидоза имеет определение 8ЛЛ в динамике.

У 2/3 больных наблюдается повышение (но в меньшей степени) острофазовых показателей и вне атак.

Во время атаки могут быть выявлены транзиторная микрогематурия и протеинурия, но стойкая протеинурия >0,5 г/сут у больного РМР с высокой степенью вероятности указывает на развитие амилоидоза почек .

Как поставить диагноз FMF

Как подчеркивают большинство авторов, диагноз РМР является в первую очередь клиническим. Очень важен тщательно собранный генеалогический анамнез. Особое внимание необходимо обратить на наличие периодических лихорадок у родственников и случаев смерти от почечной недостаточности в семье. Следует принимать во внимание этническую принадлежность пациента, но при этом помнить, что заболевание может встречаться и в этнических группах, для которых оно нехарактерно. Определенным подспорьем в диагностике может служить молекулярно-генетическое типирова-ние характерных мутаций гена МЕЕУ. Однако надо четко представлять себе, что данные генетического исследования не являются абсолютными, поскольку большинству лабораторий доступно только определение наиболее частых, типичных мутаций. Кроме того, перечень мутаций гена МЕЕУ постоянно расширяется, т. е не все патогенные мутации известны на сегодняшний день. Поэтому отрицательный результат типирования не должен служить основанием для того, чтобы отвергнуть диагноз РМР. Не случайно, результаты типирования мутаций гена МЕЕУ не входят ни в одни из предложенных диагностических критериев .

Основными используемыми в мире критериями являются критерии Тель-Хашомера, но они адаптированы для популяций с высокой частотой РМР . Эти критерии приведены в табл. 2.

Для постановки диагноза РМР необходимо соответствие >1 большим критериям, или >2 малым критериям, или

1 большому + >5 поддерживающим критериям, или 1 малому + >4 поддерживающим критериям из числа первых 5.

Таблица 2. Критерии диагноза FMF Тель-Хашомера

Большие критерии Типичные атаки:

1. Перитонит (генерализованный)

2. Плеврит (односторонний) или перикардит

З. Моноартрит (тазобедренного, коленного, голеностопного суставов)

Малые критерии 1-3. Неполная атака с вовлечением >1 из нижеприведенных локализаций:

2. Грудная клетка

4. Нагрузочная боль в ногах

5. Хороший ответ на терапию колхицином

Поддерживающие критерии 1. Наличие случаев РЫБ в семейном анамнезе

2. Принадлежность к соответствующей этнической группе

3. Возраст начала заболевания до 20 лет

4-7. Характеристика атаки:

4. Тяжелая, приковывающая к постели

5. Спонтанное разрешение атаки

6. Наличие бессимптомных промежутков

7. Повышение уровня лабораторных маркеров воспаления с возрастанием значений >1 из следующих признаков: количество лейкоцитов в клиническом анализе крови, СОЭ, сывороточный амилоид А и/или фибриноген

8. Эпизоды протеинурии/гематурии

9. Непродуктивная лапаротомия или удаление «белого» (без флегмонозного воспаления) аппендикса

10. Кровнородственный брак родителей

Типичная атака определяется как рецидивирующая (+3 сходных эпизода), фебрильная (ректальная температура >38,0 °С) и короткая (продолжительностью от 12 ч до 3 дней). Неполная атака определяется как болевая и рецидивирующая атака, отличающаяся от типичной по 1 или 2 из следующих признаков: 1) температура - нормальная или ниже 38,0 °С; 2) атака длиннее или короче, чем специфическая (но не менее 6 ч и не более 1 нед); 3) отсутствуют перитонеальные симптомы во время абдоминальной атаки; 4) абдоминальная боль носит локализованный характер; 5) артриты возникают в «неспецифических» суставах. Клинические эпизоды, не подпадающие под определение типичной или неполной атаки, не рассматриваются как диагностические.

Современное лечение FMF

Основой лечения является колхицин. С 1972 г., когда колхицин был широко внедрен в клиническую практику, прогноз у пациентов с РМР коренным образом изменился. Даже в тех случаях, когда колхицин не предотвращает рецидивы, он значительно снижает риск развития амилоидоза. Рекомендуемые дозы препарата для детей до 5 лет соста-

вляют 0,5 мг/сут, от 5 до 10 лет - 1 мг/сут, старше 10 лет - 1,5 мг/сут . Максимальной суточной дозой является

2 мг/сут. Если эта доза не предотвращает развитие атак, ее дальнейшая эскалация не имеет смысла . У пациентов, получающих данный препарат, вероятность развития амилоидоза практически нулевая . Основное осложнение терапии колхицином - диарея, тошнота и рвота. Могут нарушаться функции костного мозга, печени. В связи с этим в процессе лечения колхицином важно вести мониторинг показателей клинического анализа крови, а также параметров функции печени (АЛТ, АСТ). В качестве симптоматического средства во время атак используют нестероидные противовоспалительные препараты . В лечении хронического артрита при РМР с успехом применяется интерферон в дозе 4,5 млн ЕД дважды в неделю в комбинации с колхицином . С развитием средств биологической терапии в лечении РМР стали использовать препараты, блокирующие функции ИЛ1 (анакинра) и ФНОа (инфликси-маб) . Следует подчеркнуть, что все вновь предлагаемые средства не заменяют, а лишь дополняют терапию колхицином и применяются в случае непереносимости или неэффективности данного препарата.

1. Fietta P. Autoinflammatory disease: the hereditary periodic fever syndromes. Acta Biol Aten Parmen 2004;75:92-9.

2. Drenth G., van der Meer G.W. Hereditary Periodic fever. New Engl J med 2001:З45:1748-57.

3. Siegal S. Benign paroxysmal peritonitis. Ann Int Med 1945;2З:1-21.

4. Reimann H.A. Periodic disease A probable syndrome including periodic fever, benign paroxysmal peritonitis, cyclic neutropenia and intermittent arthralgia. JAMA 1948;1З6:2З9-44.

ЛИТЕРАТУРА

5. Виноградова О.М. Периодическая болезнь. М.: Медицина, 1973.

6. Simon A., van der Meer J.W.S.

Pathogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary inflammatory syndromes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292:86-98.

7. Lidar M., Livnech А. Familial Mediterranean fever: clinical, molecular and management advancements. Netherl J Med 2007; 65:318-24.

8. Рамеев В.В., Симонян АХ., Саркисова ИА и др. Амилоидоз и наследственные перио-

дические аутовоспалительные синдромы. Клиницист 2008; 2:6-15.

9. А^рян Г.Г. Периодическая болезнь у детей: клинико-генетические аспекты и современный подход к лечению. Автореф дисс. ... докт. мед. наук. Ереван, 2010.

10. Ozen S. Familial mediterranean fever: revisiting an ancient disease. Eur J Pediatr 2003;162:449-54.

11. Stojanov S., Kastner D.L. Familial autoinflammatory disease: genetics, pathogenesis and treatment. Cur Opin Rheum 2005;17:586-99.

12. Notamicola C., Didelot M.N., Seguret F. et al. Enchanced cytokine mRNA levels in attack-free patients with familial Mediterrnean fever. Genes Immun 2002;З:4З-5.

13. Kuijk L.M., Hoffman H.L., Neven B., Frenkel J. Episodic Autoinflammatory Disorders in Children. In: Handbook of Systemic Autoimmune Disease.V.6. Pediatrcs in Systemic Autoimmune Disease. R. Cimas, T. Lehman (eds). Elselvier, 2GG8; 119-З5.

14. Drenth G., van der Meer G.W. Hereditary Periodic fever. N Engl J Мed 2001;З45(24):1748-57.

15. Apyтюнян В.М, Aкопян Г.С. Периодическая болезнь (этиопатогенетические и клинические аспектні). М.: МИЛ, 2000.

16. Aствaцaтpян ВА., Торосян Е.Х. Периодическая болезнь у детей. Ереван: Aйa-стан, 1989.

17. Aйвaзян A.A. Периодическая болезнь. Ереван: Aйaстaн, 1982.

18. Оганесян Л.С. Клиническая характеристика суставного синдрома при ПБ. Во-

просы диагностики и лечения ПБ. Сб. науч. трудов МЗ Арм. ССР. Ереван: ЕрМИ, 1987;67-72.

19. Diri E., Korkmaz C., Кasapcopur O. еt al. Joint involvement as Ше presenting signs in FMF. Familial mediterranean fever (Abstracts). 1st international conference. Jerusalem, 1997;7-11, 21.

20. Galeazzi M., Gasbarrini G., Ghirandello A. et al. Autoinflammatory syndromes. Clin Exp Rheum 2006;24(Suppl 40):79-85.

21. Langevitz P., Livnech A., Zemer D. et al. Protracted febrile mysalgia in patients with FMF. J Rheum 1994;21:1708-9.

22. Eliakim M., Ehrenfeld E.N. Electocardiographic changes in recurrent polyserositis (Periodic disease). Am J Сardiol 1961;7:517-21.

23. Livneh A., Langevitz P., Zemer D. et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthr Rheum 1997;40:1879-85.

24. Kalinich T., Haffer D., Niehues T. et al. Colchicine Use in Children and Adolescents

With Familial Mediterranean Fever. Literature Review and Consensus Statement. Pediatr 2007;119:474-83.

25. Ureten K., Calguneri M, Mesut Onat A. et al. Iterferon alfa in protracted arthritis of familial Mediterranean fever: a robust alternative for synovectomy. Ann Rheum Dis 2004;64:1527.

26. Frenkel J., Kuijk L., Hofhuis W. et al. Anakinra in colchicin resistant Familial Mediterranean Fever in 14th European Paediatric Rheumatology Congress. Sept.

5-9, 2007. Istanbul/Turkey. Abstr book:252.

27. Metyas S., Arkfeld D.G.,

Forrester D.M., Ehresmann G.R. Infliximab treatment of Familial Mediterranean Fever and its effect to secondary AA amyloidosis.

J Clin Rheum 2004;10:134-7.

28. Yuksel S., Yalcinskaya F., Acar B. et al. Clinical improvement with infliximab in a child with amyloidosis secondary to familial Mediterranean fever. Rheumatology 2006;45:1307-8.

Гигантоклеточный артериит. Часть III. Новые тенденции в лечении (роль генно-инженерных биологических препаратов)

А.М. Сатыбалдыев

ФГБУ «НИИР» РЛМН, Москва

Гигантоклеточный артериит (ГКА) хорошо известен как васкулит, чувствительный к иммуносупрессии глюкокортикоидами (ГК). Однако в процессе длительного лечения могут возникать многочисленные нежелательные реакции, которые до настоящего времени остаются серьезной проблемой. Поскольку ГКА охватывает широкий спектр клинических субтипов - от тяжелой потери зрения и неврологического дефицита до изолированных системных признаков, лечение необходимо подбирать специально для каждого случая. В литературе содержатся противоречивые рекомендации относительно терапии ГКА. Рассматриваются различные варианты лечения ГКА, в том числе с нейроглазными и неврологическими осложнениями, а также доказательность возможных дополнительных методов их терапии. Хотя рандомизированные контролируемые клинические исследования при ГКА с глазными и/или неврологическими осложнениями не проводились, данные литературы свидетельствуют о том, что таким пациентам рекомендуется госпитализация для внутривенного введения мегадоз метилпреднизолона, контроля и предупреждения осложнений, вызываемых ГК. В этих случаях целесообразно назначение аспирина. Обсуждаются доказательства применения метотрексата, а также генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП, инфликсимаб, этанерцепт) как стероид-сберегающих средств. Описаны случаи использования отдельных ГИБП (адалимумаб, тоцилизумаб и ритуксимаб) в качестве альтернативы монотерапии ГК. Сделан вывод о необходимости расширенных клинических испытаний для оценки наиболее эффективных и безопасных ГК-сберегающих средств.

Ключевые слова: гигантоклеточный артериит, глюкокортикоиды, метилпреднизолон, генно-инженерные биологические препараты, инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, ритуксимаб, тоцилизумаб.

Контакты: Азамат Махмудович Сатыбалдыев [email protected]

Giant cell arteritis. Part III. New trends in its treatment (role of genetically engineered drugs)

A.M. Satybaldyev

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Giant cell arteritis (GCA) is a well-known vasculitis sensitive to glucocorticoid (GC) immuno-suppression. However, during long-term treatment there may be many adverse reactions that remain a serious problem so far. Since GCA encompasses a broad spectrum of clinical subtypes, ranging

Периодическая болезнь - один из самых странных и труднодиагностируемых недугов. Обычно больной успевает пройти безрезультатное лечение у врачей чуть ли не всех специализаций, пока, наконец, узнает о диагнозе, доставляющем невыносимые страдания.

Гены и колхицин

Приступ начинается внезапно и так же внезапно исчезает. Иногда болезнь уходит на длительное время, а порой и навсегда. Но чаще, без серьезного лечения периодическая болезнь может иметь необратимые последствия. В связи с разнообразными клиническими проявлениями недуг получил несколько названий: ереванская болезнь, еврейская болезнь, семейная средиземноморская лихорадка, эпанолепсия и т.д. Долгое время считалось, что эта болезнь носит исключительно генетический характер. Наиболее часто она диагностировалась у армян, евреев, арабов, греков, что дало болезни еще одно полуофициальное название – «болезнь старой крови», причиной заболевания большинство специалистов считают особую генетическую мутацию, возникающую у старых наций.

Все эти сложные объяснения в какой-то степени были удобны, поскольку позволяли медицине найти достойное оправдание своему бессилию. Боль, которую не снимают самые сильные препараты, угнетенное состояние, онемение мышц - увы, генетика. Сделать ничего нельзя. Наконец, изобрели колхицин, чудесный препарат, который приносит сильное облегчение во время лихорадки. Однако оказалось, что препарат бессилен перед одним из страшнейших последствий болезни – амилоидозом, необратимым изменением тканей, чаще всего в почках. Но с недавних пор у больных появилась серьезная надежда на значительное облегчение, а у многих и на полное исцеление.

Метод Нерсисяна

Большой резонанс в научном мире вызвала кандидатская диссертация психотерапевта Армена Нерсисяна «Психосоматические расстройства при периодической болезни». Нерсисян представил результаты исследований психогенных, стрессовых факторов и личностных особенностей больного. По мнению врача, именно они имеют важнейшее значение при возникновении и течении болезни. Им впервые были изучены факторы ранее предполагаемого генетического происхождения средиземноморской лихорадки. Их доктор Нерсисян условно разделяет на три группы. К первой относятся предрасполагающие факторы: генетические, личностные и социокультурные, фактор развития и познания окружающего мира. Вторая группа включает условия, ускоряющие начало болезни. Это жизненные события или ситуации, которые являются стрессогенными для личности, вследствие субъективного значения потери и угрозы. И, наконец, факторы, закрепляющие постоянство течения болезни.

Многолетние наблюдения психотерапевта Армена Нерсисяна за больными вывели этот страшный недуг из темного, запутанного лабиринта неизлечимых заболеваний. Впрочем, не все так просто. Волшебной пилюли, снимающей все боли, нет, и в случае с этой болезнью тоже. Залог успешного лечения в первую очередь - труд самого больного. А медицинская специализация доктора Нерсисяна - психотерапия.

Хорошо забытое старое

Сам Нерсисян не считает себя новатором. Связь течения болезни с психическими расстройствами рассматривалась корифеями медицины и до него. Так, в одной из монографий выдающегося терапевта, профессора Левона Оганесяна «О взаимоотношениях между психической и соматической сферами в клинике внутренних болезней», опубликованной еще в середине 60-х годов ХХ века, описаны периодическая болезнь и ее лечение психотерапией. Существовали и другие исследования. Например, основоположник армянской школы периодической болезни профессор А. А. Айвазян считал, что причину и лечение этой болезни нужно искать в нервно-психической системе больного, он же категорически отвергал существующий терапевтический нигилизм относительно неизлечимости этой болезни.

В ранние годы практики Армен Нерсисян опирался на опыт врачей средневековья, в частности использовал работу средневекового армянского врача Мхитара Гераци «Утешение при лихорадках». Изучая рукописи, он выяснил, что это заболевание было известно и в те далекие времена, но оно не относилось к категории неизлечимых. Армен Нерсисян соединил методы академической науки и традиционной медицины

Факторы риска

Причиной болезни часто является психологическая травма. В большинстве случаев болезнь обостряется, когда человек попадает в такую жизненную ситуацию, в которой длительное время чувствует себя угнетенным, подавленным, незащищенным. Большое значение для развития болезни имеют пережитые страхи. Приступы в раннем возрасте могут быть спровоцированы нарушением связи ребенка с матерью. Не случайно у подавляющего большинства больных присутствуют все признаки депрессии, в частности маскированных депрессий, когда они проявляются не в психических признаках, а в болях в разных частях тела: голове, суставах, брюшной полости, мышцах.

В ХХ веке у армянского народа было великое множество факторов, способствующих распространению болезни, увеличению числа заболевших. Геноцид, переселение, разрушение старых устоев при СССР, а затем разрушение самого СССР, землетрясение, митинги, резня в Сумгаите, Баку, война и блокада. Сегодня во всем мире психиатрия рассматривает психосоматические расстройства «техногенного характера» - возникающие у людей, переживших различного рода катастрофы. Описание этих факторов - суть корни возникновения периодической болезни. То есть, говоря о роли наследственности в развитии этого страшного недуга, необходимо помнить, что это болезнь глубинного генетического страха.

В 2006 году на конференции в Стамбуле (Турция) доктор Нерсисян выступил с докладом «Посттравматические стрессовые расстройства. Геноцид армян 90 лет спустя». В этом труде показано, что остаточные явления проявляются в ночных кошмарах, у детей и взрослых, больных периодической болезнью. Становится очевидным, почему периодической болезнью большей частью болеют потомки армян, переживших ужасы Геноцида. Также в этом выступлении была высказана другая очень важная мысль: посттравматическим стрессовым расстройством страдают не только жертвы, но и исполнители погромов и резни. Жертва и палач болеют одинаково.

Многим пациентам Нерсисяна, в том числе и самым юным, снятся кошмары со сценами масштабных избиений, так напоминающих Геноцид. В тестовых рисунках одна общая тема - страх, в самых разных образах и проявлениях. Страх передается из поколения в поколение через стереотип поведения. Особенно актуально это у народов, много лет находящихся в эмиграции - у армян, евреев и греков. Ведь в их семьях учат главному, что позволяет выжить в условиях переселения - осторожности. Но очень часто она сопряжена с тревогой об утрате жизненных ресурсов. Именно потому, как и при любом расстройстве, связанном с изменением личности, успех лечения при периодической болезни во многом зависит от пациента.

Что лечит периодическую болезнь

Результаты исследований Армена Нерсисяна по нарекотерапии уже вызвали интерес у специалистов, они представлены в России, странах Европы. Лучшей профилактикой от периодической болезни Нерсисян считает осознание пациентом своего прошлого, только отпустив которое можно отказаться от давления своих переживаний и страхов, осознавая, что у каждого из нас небывалый неиспользованный потенциал, благодаря которому человек может жить в реальности и радоваться жизни. Метод Нерсисяна не стал аналогом колхицина, но болезнь он, на самом деле, останавливает навсегда. В средневековье, когда болезнь эта именовалась лихорадкой, ее лечили несколькими доверительными беседами, так и не позволив развиться до чудовищных болевых атак. Кажется, у нас появился шанс вернуться к хорошо забытому старому методу.

Любой врач подтвердит, что у того пациента, который борется за свою жизнь, верит в успех лечения и, самое главное, верит в Бога, в себя и в свои силы, шансов неизменно больше. А доктор Нерсисян уверен, что нет неизлечимых болезней, а есть неизлечимые больные. При этом он, назначая лекарства, неизменно повторяет «Бог в помощь» – как это делали до него традиционные армянские врачи, дававшие исцеление тем, от кого отворачивается современная медицина.

Нарине Эйрамджянц

Нередко во время операций по поводу синдрома острого живота устанавливается, что необходимости в хирургическом вмешательстве не было. Преимущественно у определенных этнических групп такие диагностические просчеты связаны с проявлением, так называемой периодической болезни. Но ненужное хирургическое вмешательство при этом заболевании является меньшим из зол. Несвоевременная диагностика и запоздалое лечение периодической болезни приводит зачастую к поражению почек и почечной недостаточности.

Периодическая болезнь (ПБ) – это наследственное заболевание, которое в основном проявляется в виде периодических острых приступов боли живота и грудной клетки сопровождающееся лихорадкой. Заболевание носит аутовоспалительный характер и не связано с инфекцией. Нередко при периодической болезни поражаются также суставы.

ПБ в основном поражает представителей наций, предки которых заселяли бассейн Средиземного моря, наиболее часто встречаясь у армян (2-4%) и евреев (0,5-1%). Поэтому заболевание также известно под названием семейной средиземноморской лихорадки (Familial Mediterranean Fever).

Установлено, что заболевание обусловлено разными мутациями гена MEFV (MЕditerranean FeVer), расположенного в 16-й хромосоме. В настоящее время известно свыше 100 разных мутаций, но в 95% случаев заболевание обусловлено 12 наиболее часто встречающимися мутациями. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что развитие заболевания не зависит от пола и возможно только при наследовании от обоих родителей, т. е. оба родителя должны быть или больными ПБ или носителями мутаций гена MEFV.

Патогенез (механизм развития) ПБ пока что не ясен. В настоящее время многие авторы считают, что кодируемый геном MEFV белок пирин, будучи представленным в основном в нейтрофилах, участвует в процессе ограничения воспалительного ответа последних. ПБ относят к ряду так называемых аутовоспалительных заболеваний, при которых воспаление наблюдается без решающего участия иммунной системы.

Согласно принятой в Ереване в 1987 году классификации ПБ, болезнь имеет 3 клинические формы: абдоминальная (брюшная), торакальная(грудная) и смешанная. При абдоминальной форме во время приступов ПБ наблюдается только перитонит (воспаление оболочки покрывающую брюшную полость и внутренние органы), при торакальной - плеврит (воспаление оболочки покрывающую грудную клетку и легкие), при смешанной - и то, и другое. При этом при смешанной форме перитонит и плеврит могут возникать как во время одного, так и разных приступов.

Во время абдоминального приступа ПБ наблюдается картина острого живота - с выраженным напряжением мышц передней брюшной стенки, резкой болезненностью при пальпации и движениях, выраженными положительными симптомами характерными для перитонита. Первичная локализация болей при абдоминальных приступах ПБ, часто совпадает с очагом хронического воспаления. В процессе распространения инициальных болей во время приступа ПБ у части больных некоторое время (обычно несколько часов, реже - сутки) боли могут вовлечь только часть живота, обычно его правую или левую половины, в дальнейшем вовлекая весь живот. Возможны односторонние или даже более локализованные абдоминальные приступы. Получается, что приступ ПБ может полностью клинически имитировать острую хирургическую патологию органов брюшной полости. Клинические проявление абдоминальной формы ПБ могут протекать также вяло или атипично, что приводит нередко к большим диагностическим трудностям.

С диагностической точки зрения более сложны грудные приступы. Дело в том, что из-за кратковременности во время плеврита на поверхности серозной оболочки не успевают отложиться фибриновые наложения, которые при сухом плеврите другого генеза являются причиной шума трения плевры. Именно из-за этого, кроме субъективно отмечаемой связанной с дыханием боли в одной половине грудной клетки, из объективных изменений во время торакального приступа наблюдается только резкое ослабление экскурсии грудной клетки на стороне поражения, там же - резкое ослабление везикулярного дыхания и притупление перкуторного звука. Последнее явление связано с интерстициальным отеком преимущественно субкостальных отделов легких, возникающим из-за отсутствия экскурсии легких. И так как этот отек не вовлекает в процесс всю толщу легкого, то на рентгеновском снимке пораженное легкое обычно бывает прозрачным. Хотя иногда этот отек может быть настолько выраженным, что ошибочно диагностируют пневмонию.

Во время торакальных приступов боли нередко могут вовлекать лишь часть грудной клетки. Шум трения плевры очень редко наблюдается при торакальных приступах ПБ, причем, этот шум может одинаково вероятно выслушиваться как во время приступа ПБ, так и вне приступа. Нередка односторонняя торакальная форма ПБ.

При смешанной форме наблюдаются или отдельные торакальные и абдоминальные приступы, или же, чаще всего, во время приступов наблюдается чередование плевритов и перитонитов, когда серозит одной локализации возникает через несколько часов или несколько дней после серозита другой локализации. Иногда, переходя с одной серозной оболочки на другую, воспаление может длительное время не прекращаться, приводя к так называемому шквальному приступу (приступному статусу).

Во время приступа длительность болевого синдрома может быть довольно различной - от нескольких часов до одной недели, однако, при абдоминальном приступе он обычно длиться 2-3 дня, а при грудном - 3-4 дня. Приступы, длящиеся менее 6 часов или более 6 дней, считаются атипичными. Причем, в детском возрасте чаще встречаются кратковременные приступы, которые, по мере роста ребенка, становятся длительнее, но реже. Приступы с чередованием серозитов длятся обычно длительнее.

В большинстве случаев приступы сопровождаются лихорадкой. Она может быть от субфебрильной до 40-41 градусов. Причем у одного и того же больного могут наблюдаться и безлихорадочные приступы, и приступы, протекающие с высокой температурой тела. Обычно, повышение температуры начинается с началом болевого синдрома, редко начинаясь раньше, но чаще всего - с некоторым опозданием. Иногда лихорадка может наблюдаться не в первый день, а на второй, и даже на третий день приступа. Длительность лихорадки также может быть различной: от нескольких часов до всего периода болей, однако, чаще всего она наблюдается в течение суток или полдня. Безлихорадочные приступы более характерны для торакальных приступов.

Первые приступы ПБ (манифестация болезни) при смешанной форме чаще всего наблюдаются в детском возрасте, при абдоминальной или торакальной формах - в более позднем возрасте. Ни один возраст не является гарантией, что если приступы ПБ до этого возраста не наблюдались, то дальнейшая манифестация приступов невозможна. Наблюдались случаи манифестации ПБ в возрасте старше 70-и лет. Однако, с возрастом вероятность манифестации ПБ снижается, резко уменьшаясь после 40 лет. Очень редко манифестация приступов возможна даже в старческом возрасте.

Течение приступов ПБ непредсказуемо. У одного и того же больного в течение различных периодов жизни могут наблюдаться и частые, и редкие приступы. Различным бывает и интенсивность приступов. Во время некоторых периодов жизни могут наблюдаться четко периодические приступы: один раз в месяц, в неделю, во время других периодов жизни четкой периодичности приступов не наблюдается. У женщин приступы часто могут совпадать с месячными, или же - с днем овуляции. Приступы ПБ могут дать длительные, иногда даже посмертные прекращения. Часто это наблюдается на фоне лечения. Прекращение приступов чаще всего наблюдается у пожилых больных, и при осложнении амилоидозом.

При ПБ нередко наблюдается поражение суставов. К счастью, в большинстве случаев они протекают по типу доброкачественного рецидивирующего артрита, в основном голеностопных суставов, когда после какого-либо провоцирующего фактора, обычно после длительной ходьбы или стояния, у больных начинается артрит, со всеми своими атрибутами. Он может длиться от нескольких часов до 1-2 недель, и нет специфических признаков, позволяющих отличить его от рецидивирующих артритов другого генеза. Эпизоды этих артритов чаще всего наблюдаются в области голеностопных суставов. В 20 % случаев суставные явления могут предшествовать манифестации приступов ПБ. У части больных эпизоды артритов могут совпадать с серозитными приступами, но более характерно их развитие вне приступов. Артриты при ПБ чаще встречаются летом, при них лучше помогают холодные примочки. Нередко сочетание артрита с рожеподобной эритемой.

Иногда у больных могут наблюдаться длительные артриты - продолжительностью от нескольких недель до нескольких месяцев, или даже хронически. Они часто в дальнейшем приводят к деформации суставов, подобно ревматоидному артриту, однако, чаще всего, у этих больных в сыворотке крови ревматоидный фактор не определяется. Такой артрит чаще всего наблюдается в области коленных и тазобедренных суставов.

При ПБ, особенно у оперированных больных, очень часто развивается спаечная болезнь, которая в части случаев один или несколько раз в течение жизни может привести к острой кишечной непроходимости. Между прочим, определение кишечной непроходимости во время приступа ПБ очень сложно, так как во время всех абдоминальных приступов ПБ развивается динамический илеус (преходящая кишечная непроходимость), и на рентгеновском снимке почти во всех случаях определяются чашки Клойбера. Трудна также диагностика острого аппендицита во время приступа ПБ, так как он, как правило, провоцирует очередной приступ ПБ, или развивается на фоне последнего. Нередки случаи, когда на фоне приступа ПБ вовремя не диагностировалось даже прободение аппендикса. Поэтому при сомнительных случаях лучше сделать ненужную операцию, чем пропустить хирургическую патологию.

Спайки брюшной полости, нередко возникающие при абдоминальной форме ПБ, у 40% женщин при отсутствии лечения приводит к полному или неполному бесплодию. Основной причиной данного бесплодия является изменение взаимного расположения яичника и маточных труб, в результате чего после овуляции яйцеклетка оказывается не в маточной трубе, а в брюшной полости. Фибриновая пленка, возникающая на поверхности яичника вследствие неоднократных воспалений, также препятствует овуляции. На фертильность мужчин ПБ практически не влияет.

Единственным препаратом, рекомендуемым при ПБ, способным предупреждать амилоидоз и приступы, является колхицин. Колхицинотерапию больного ПБ необходимо начать сразу после установления диагноза. Чем позже начато лечение, тем эффективность терапии ниже, а риск осложнений - выше. Как и в любой сфере медицины, так и особенно при ПБ, легче предупредить, чем лечить.

Основной грозной опасностью ПБ является амилоидоз. При ПБ амилоидоз системный, однако, в подавляющем большинстве случаев в основном поражаются почки, приводя к функциональной недостаточности последних. После манифестации амилоидоза почек колхицинотерпия бывает уже не в состоянии предупредить дальнейшее прогрессирование почечного поражения, хотя и этот процесс протекает все-таки гораздо длительнее, чем без колхицинотерапии. Даже в терминальной стадии амилоизоза продолжительность жизни больных, регулярно принимающих колхицин, превышает продолжительность жизни больных без колхицинотерапии. Чем раньше начата колхицинотерапия больного с амилоидозом почек, тем больше вероятность увеличения продолжительности жизни. Нет такого возраста, при котором можно было бы сказать, что если амилоидоз до этого возраста не проявился, то его дальнейшая манифестация невозможна.

Вероятность амилоидоза почек наиболее высока у тех больных, у которых имеются ранняя манифестация приступов ПБ, частые приступы ПБ в течение жизни, абдоминальная и смешанная форма болезни, выраженный суставной синдром, M694V/M694V мутационный генотип гена MEFV, наличие родственников больных ПБ с амилоидозом почек. Однако ни при одном течении ПБ нельзя дать гарантии от амилоидоза. Имелись даже случаи ПБ, осложненные амилоидозом, когда в течение жизни больные имели один приступ ПБ. Кроме того, осложнение амилоидозом возможно и при бессимптомном течении ПБ, когда у больных отсутствуют клинические проявления в виде приступов боли (так называемый фенотип II).

В типичных случаях только анамнез вполне достаточен для правильной диагностики ПБ. В некоторых сомнительных случаях диагноз ПБ можно верифицировать наблюдением приступа. При атипичном течении ПБ диагноз ПБ ставят при помощи анализа гена MEFV на наличие мутаций, имея в виду, что в 5-10 % случаев генетический анализ бывает ложноотрицательным (при определении 12 наиболее часто встречающихся мутаций). В подобных случаях диагноз ПБ может быть поставлен при помощи лечения (ex juvantibus). Учитывая, что проявления ПБ очень длительно могут сохраняться на фоне колхицинотерапии, такое пробное лечение должно проводиться годами, хотя израильские эксперты ограничиваются 6-месячным контрольным периодом.

Лечение типичных случаев ПБ необходимо начинать с минимальной дозировки колхицина, которая в состоянии предупредить амилоидоз. Во время первых дней терапии возможен понос, при выраженности которого можно временно снизить дозировку колхицина, и после нормализации стула вернуться к прежней дозировке. В тех случаях, если опасность амилоидоза у больного ПБ очень высока, целесообразно придерживаться более высоких доз колхицина, чем это достаточно для предупреждения приступов. Более высокие дозы колхицина необходимы и в случаях, если сохраняется постоянно высокий уровень СОЭ и белков острой фазы воспаления. При длительном сохранении суставного синдрома также желательно придерживаться более высоких доз колхицина.

Колхицин во время беременности и лактации необходимо назначать в той же дозировке, как и до беременности. Не было обнаружено статистически достоверной разницы в частоте хромосомных заболеваний у детей больных ПБ, принимающих колхицин по сравнению с детьми здоровых женщин того же возраста. Кроме того, не описано ни одного случая колхициновой интоксикации у детей больных ПБ, принимавших колхицин во время лактации. Дети вообще очень устойчивы к колхицину. Колхицин детям назначается в той же дозировке, что и взрослым.

«Золотое» правило колхицинотерапии: лучше передозировать, чем недодозировать. Ни в коем случае с возрастом нельзя снижать дозировку колхицина, тем более - прекращать лечение, даже при полном прекращении приступов.

Единственной достоверной опасностью длительной колхицинотерапии является миопатия (поражение мышц), которая наиболее часто встречается у больных, поздно начавших лечение, особенно при наличии амилоидоза, и особенно при наличии хронической почечной недостаточности. Во всех случаях течение этих миопатий было обратимо при снижении дозы колхицина. Поэтому при колхицинотерапии ПБ необходимо время от времени проверять уровень маркера мышечного повреждения – креатинфосфокиназы (общую фракцию).

Пока что нет данных, что контингент больных, получающих колхицинотерапию с детства, отличается от общей популяции по среднему возрасту смерти или вероятностью тех или иных заболеваний. Так что, больные ПБ, с детства регулярно и успешно принимающие колхицин, могут рассматриваться как здоровые люди, которые просто вынуждены всю жизнь принимать препарат.

Учитывая то обстоятельство, что возможны бессимптомные случаи ПБ у всех армян и евреев, желательно проверить генотип на наличие мутаций гена MEFV, и при обнаружении двух мутаций, этих людей также необходимо лечить колхицином, не дожидаясь проявлений или осложнений болезни. Это тем более актуально, если имеются родственники, страдающие ПБ.

Детский хирург, детский уролог-андролог, врач УЗД

Личный E-mail для обратной связи [email protected]

Администрация сайта сайт не дает оценку рекомендациям и отзывам о лечении, препаратах и специалистах. Помните, что дискуссия ведется не только врачами, но и обычными читателями, поэтому некоторые советы могут быть опасны для вашего здоровья. Перед любым лечением или приемом лекарственных средств рекомендуем обратиться к специалистам!

КOММЕНТАРИИ

Хачатрчн Ася / 2018-09-07

У моего сына обнаружен один ген М694V,нужно ли лечится кольхицином.

Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка, доброкачественный семейный пароксизмальный перитонит, армянская болезнь) - заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу и характеризующееся нерегулярными приступами лихорадки при наличии одного и более воспалительных очагов.

Болезнь встречается главным образом у жителей средиземноморского бассейна (арабов, евреев, турков, армян) и начинается обычно в детском и юношеском возрасте. Чаще болеют мужчины, возможны семейные случаи заболевания.

Этиология и патогенез

Предполагается, что патологический процесс объясняется врожденным метаболическим дефектом, однако не установлены патогенез острых атак и факторы, провоцирующие воспаление. Предполагается, что в развитии атак большую роль играют нейтрофильные лейкоциты.

Клиника

Заболевание дебютирует преимущественно в возрасте до 30 лет. В основе клинических проявлений периодической болезни лежит доброкачественное асептическое воспаление серозных оболочек. Заболевание проявляется периодическими приступами острых болей в животе, симулирующими перитонит, или в грудной клетке, лихорадкой (до 39-40 °С), артралгиями или артритами, иногда ранним развитием амилоидоза, нередко являющимся у некоторых этнических групп единственным фенотипическим признаком заболевания. Кризы длятся, как правило, 1-2 дня и нередко служат причиной ошибочных оперативных вмешательств.

Основные клинические проявления периодической болезни встречаются с довольно большой частотой: лихорадка — 100%, перитонит - 85-97%, артрит - 50-77%, плеврит - 33-66%, рожеподобная сыпь - 46%, спленомегалия - 33%, лимфаденопатия - 1-6%. В ряде случаев развивается асептический менингит.

Суставной синдром характеризуется острыми болями, резкой болезненностью при пальпации и выраженным нарушением функции сустава, не соответствующими степени отека сустава. Отсутствуют также гиперемия кожи и повышение местной температуры в области пораженного сустава. Наиболее характерны переходящие атаки моно- или олигоартрита, чаще крупных суставов (коленных, тазобедренных, голеностопных, плечевых, локтевых). У 20% больных отмечается полиартрит. Суставные атаки длятся несколько дольше других проявлений болезни (4-7 дней), а в ряде случаев их длительность составляет несколько недель и месяцев. В период между атаками полностью восстанавливается функция пораженного сустава, редко встречается его деструкция.

Во время острой атаки отмечаются лейкоцитоз, увеличение СОЭ, повышение уровня фибриногена в крови.

У 25-40% больных заболевание сочетается с амилоидозом, преимущественно почек, недостаточность функции которых ведет к летальному исходу чаще до 40-летнего возраста.

Развитие амилоидоза не зависит от частоты и характера острых приступов заболевания.

По преобладанию клинических проявлений выделяют несколько вариантов периодической болезни.

Абдоминальный вариант - наиболее частый, сопровождается симптомами «острого живота» с частичной кишечной непроходимостью, серозным перитонитом при умеренном спаечном процессе. В отличие от острой хирургической абдоминальной патологии все признаки исчезают спонтанно через 2-4 часов.

Торакальный вариант наблюдается реже. В его основе лежит воспаление плевральных листков. Характеризуется повышением температуры тела (не более 1 суток), развитием сухого плеврита (иногда с незначительным выпотом). Все симптомы исчезают через 3-7 дней.

Суставной вариант характеризуется рецидивирующим синовиитом. Протекает в виде артралгии, моно- и полиартритов, иногда без лихорадочной реакции, спонтанно исчезает через 4-7 дней, но иногда длится и дольше.

Лихорадочный вариант следует отличать от лихорадки, сопутствующей всем вариантам заболевания. В этом случае заболевание напоминает малярийные пароксизмы: озноб сопровождается повышением температуры тела до 40 °С, снижающейся в течение суток. Приступы развиваются нечасто, бывают в основном в детском возрасте. Этот вариант периодической болезни, как и суставной, и торакальный, может исчезать, уступая абдоминалгиям.

Часто периодическая болезнь протекает в виде сочетания нескольких клинических вариантов.

Лечение

Применение колхицина в малых дозах способствует предупреждению приступов периодической болезни. В 50% случаев отмечается полная ремиссия при постоянном приеме колхицина в суточной дозе 1-2 мг.

Лечение колхамином (колхицином) должно начинаться с определения переносимости препарата: больные принимают препарат в течение 10 дней после еды под контролем анализа крови, в том числе лейкоцитов и тромбоцитов. При этом осуществляется подбор оптимальной суточной дозы (не более 2 мг) с учетом частоты приступов. В тех редких случаях, когда колхамин неэффективен, может быть полезной замена его колхицином в той же или даже меньшей дозе.

Во время острых приступов лечение периодической болезни предусматривает назначение НПВП. Гормонотерапия неэффективна, что может служить дифференциально-диагностическим признаком.


"Ревматология"
Т.Н. Бортная