Цефалоспорины 3 и 4. История открытия и механизм получения

Цефалоспорины - группа бета-лактамных бактерицидных антибиотиков, обладающих большей по сравнению с пенициллинами устойчивостью к пенициллиназам, вырабатываемым микроорганизмами. Основу строения данных препаратов составляет 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК). Первый представитель цефалоспоринов (цефалоспорин С) получен из гриба Cefalosporinum acremonium. На основе него было получено множество полусинтетических цефалоспоринов. Их различная активность по отношению к Гр(+) и Гр(-) микроорганизмам послужила поводом к разделению данных препаратов по поколениям.

Механизм действия - повреждение клеточной стенки бактерий посредством нарушения синтеза пептидогликанов, входящего в состав данной структуры. В результате этого микроорганизм погибает.

К цефалоспоринам I поколения относятся: цефалексин, цефалотин, цефазолин и другие. Все данные препараты обладают высокой активностью по отношению только к Гр(+) микроорганизмам. Гр(-) бактерии к цефалоспоринам I поколения либо чувствительны весьма незначительно, либо вовсе резистентны.

Перечень заболеваний, в лечении которых могут быть применены цефалоспорины I поколения , невелик. В основном, это заболевания опорно-двигательного аппарата, мягких тканей, верхних дыхательных путей с четко установленной стафилококковой или стрептококковой природой.

Побочные эффекты

Аллергические реакции, диспепсические расстройства. Общие противопоказания : индивидуальная непереносимость препаратов данной группы. С осторожностью применяют у пациентов с хроническими заболеваниями почек, а также у пациентов с почечной недостаточностью.

Препараты этой группы

Цефалексин (Cephalexin) - существует только в лекарственных формах для приема per os. Прекрасно всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро создает терапевтические концентрации в структурах опорно-двигательного аппарата, желчи и моче. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер. Используется при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, мягких тканей, верхних дыхательных путей с четко установленной стафилококковой или стрептококковой природой (например, ангина). Противопоказания и побочные эффекты те же, что и для всех цефалоспоринов I поколения. Форма выпуска: капсулы по 250 и 500 мг, суспензия для приема внутрь по 125 или 250 мг действующего вещества в 5 мл.

Цефазолин (Cephazolinum) - так же, как и цефалексин практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, однако предпочтительным считается парентеральное использование цефазолина. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер. Наибольшие концентрации создает в структурах опорно-двигательного аппарата. В печени метаболизируется слабо. Используется при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, мягких тканей с четко установленной стафилококковой или стрептококковой природой; для профилактики интраоперационного инфицирования разрезов мягких тканей. Противопоказания и побочные эффекты те же, что и для всех цефалоспоринов I поколения. Форма выпуска: порошок для внутримышечного или внутривенного введения во флаконах по 250, 500 мг, 1, 5, 10, 20 г.

одна капсула содержит

активное вещество : цефалексина – 250 мг,

вспомогательные вещества : метилцеллюлоза, кальция стеарат, крахмал картофельный.

Описание

Капсулы твердые желатиновые, номер 0, желтого цвета.

Содержимое капсул – смесь порошка и гранул белого цвета с желтоватым оттенком, с характерным запахом. Допускается наличие уплотнений капсульной массы в виде столбика или таблетки, которые при надавливании стеклянной палочкой рассыпаются.

Фармакологическое действие

Цефалоспориновый антибиотик I поколения. Действует бактерицидно, нарушает синтез клеточной стенки микроорганизмов. Достаточно устойчив к пенициллиназам грамположительных микроорганизмов, разрушается бета-лактамазами грамотрицательных микроорганизмов. Широкий спектр действия: активен в отношении грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp., не продуцирующих и продуцирующих пенициллиназу, Staphylococcus epidermidis (пенициллиноустойчивые штаммы), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes), Corynebacterium diphtheriae, Clostridium spp., Bacillus anthracis, Actinomyces israelii; грамотрицательных микроорганизмов: Escherichia coli, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae), Moraxella catarrhalis (Branhamella), Proteus mirabilis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Shigella spp., Salmonella spp., Treponema spp. Не действует на Pseudomonas aeruginosa, псевдомонады др. видов, Proteus spp. (индолположительные штаммы), Mycobacterium tuberculosis, анаэробные микроорганизмы, Enterococcus faecalis, Haemophilus spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Aeromonas spp., Acinetobacter spp., метициллиноустойчивые штаммы стафилококков.

Фармакокинетика

Цефалексин при приеме внутрь быстро и почти полностью (95%) всасывается. Прием пищи замедляет резорбцию, не влияя на ее полноту. Белками плазмы связывается около 15%. Объем распределения – 0,26 л/кг. Максимальная концентрация антибиотика в плазме крови создается через 1,5-2 часа и поддерживается на терапевтическом уровне в течение 4-6 часов. После приема внутрь 250 мг, 500 мг и 1000 мг цефалексина максимальная плазменная концентрация составляет 9, 18 и 32 мкг/мл соответственно. Распределяется относительно равномерно в различных тканях и жидкостях организма: легких, слизистой бронхов, печени, сердце, почках. Плохо диффундирует через неизменный гематоэнцефалический барьер. Препарат проникает через плаценту, обнаруживается в грудном молоке в низких концентрациях.

Цефалексин не метаболизируется в организме.

Период полувыведения составляет от 30 минут до 2 часов. Период полувыведения у детей составляет около 5 ч (у новорожденных), 2,5 ч (у детей в возрасте 3-12 месяцев). Выводится, в основном, почками (путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции) в неизмененном виде (70-89%), в небольшом количестве – с желчью. Почечный клиренс – 210 мл/мин. В высоких концентрациях обнаруживается в моче. Максимальная концентрация в моче после приема внутрь 250 мг, 500 мг и 1000 мг цефалексина составляет 1000, 2200 и 5000 мкг/мл соответственно.

При нарушении функции почек концентрация в крови увеличивается, а период полувыведения удлиняется до 20-40 ч. Период полувыведения составляет 7,7-13,9 ч у взрослых с клиренсом креатинина <13,5 мл/мин. Клиническая практика показывает, что стандартные рекомендованные дозы должны быть уменьшены вдвое у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин. Максимальная рекомендованная доза (т.е. для взрослых – 4 г/день, для детей – 100 мг/кг/день) должна быть снижена до 50% для пациентов с легкой (40 – <50 мл/мин), до 25% с умеренной (>10 – <40 мл/мин) и до 12,5% с тяжелой (≤10 мл/мин) почечной недостаточностью.

Показания к применению

Инфекционные заболевания различной локализации, вызванные чувствительными к цефалексину микроорганизмами: инфекции верхних и нижних дыхательных путей (бронхит, острая пневмония и обострение хронического бронхита); мочеполовой системы (острый и хронический в стадии обострения пиелонефрит, цистит, простатит, эндометрит, гонорея, вульвовагинит и др.); ЛОР-органов (ангина, острый средний отит, синусит и др.); гнойные инфекции кожи и мягких тканей (фурункулез, абсцессы, пиодермия и др.); инфекции костей и суставов.

Необходимо учитывать официальные национальные руководства по надлежащему использованию антибактериальных средств.

Противопоказания

Гиперчувствительность к цефалексину, любому из компонентов препарата или другим цефалоспоринам.

C осторожностью: почечная недостаточность, выраженное нарушение функции печени, псевдомембранозный колит (в анамнезе).

Данная лекарственная форма не предназначена для детей младше 6 лет.

Беременность и период лактации

Применение препарата в период беременности и лактации оправдано лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая водой.

Многие инфекции будут реагировать на дозы от 1 г до 2 г в сутки, разделенные на разовые дозы по 250 мг или 500 мг.

Следующая дополнительная информация также должна учитываться:

Взрослые и дети старше 12 лет:

Большинство инфекций хорошо отвечают на дозировку 500 мг каждые 8 часов или 1 г каждые 12 часов. Для лечения инфекций кожи и мягких тканей, стрептококкового фарингита и легких, неосложненных инфекций мочевыводящих путей обычно требуется дозировка 250 мг каждые 6 часов или 500 мг каждые 12 часов.

В случае тяжелых инфекций, особенно вызванных менее чувствительными микроорганизмами, дозировка должна быть увеличена до 1 г три раза в день или 3 г два раза в день.

Если требуются суточные дозы цефалексина больше 4 г, следует рассмотреть применение цефалоспоринов для парентерального введения в соответствующих дозах.

Дети:

Для лечения инфекций кожи и мягких тканей, стрептококкового фарингита и легких, неосложненных инфекций мочевыводящих путей общая суточная доза может быть разделена и приниматься каждые 12 часов. Для лечения большинства инфекций у детей 6-12 лет предлагается доза 250 мг каждые 8 часов.

При хронических, тяжелых инфекциях доза может быть удвоена (максимальная суточная доза – не более 4 г/сутки).

Клинические исследования показали, что для терапии среднего отита требуется доза от 75 до 100 мг/кг/день, разделенная на 4 дозы.

При лечении бета-гемолитических стрептококковых инфекций терапевтическая доза должна вводиться в течение, по крайней мере, 10 дней.

Максимальная суточная доза для взрослых составляет 4000 мг, для детей – 100 мг/кг (в четыре приема).

Продолжительность лечения:

Для большинства острых инфекций лечение должно продолжаться в течение, по крайней мере, двух дней после исчезновения симптомов заболевания, но в случае хронической, рецидивирующей или осложненной инфекции мочевыводящих путей рекомендуется продолжать лечение в течение двух недель (1 г два раза в день).

Для лечения гонореи, как правило, достаточно одной дозы 3 г с 1 г пробенецида для мужчин или 2 г с 0,5 г пробенецида для женщин. Одновременное применение с пробенецидом задерживает выведение цефалексина и повышает сывороточные концентрации от 50 до 100%.

Пациенты пожилого возраста:

Обычные дозы для взрослых. Следует иметь в виду возможное снижение функции почек.

Пациенты с нарушениями функций почек:

Цефалексин применяется с осторожностью в случае нарушения функции почек. Снижение дозы требуется, если почечная функция заметно ухудшается. При этом следует проводить тщательные клинические и лабораторные исследования, потому что безопасная доза может быть ниже, чем обычно рекомендуемая.

Как и в случае других антибиотиков, которые выводятся, в основном, почками, может происходить накопление в организме цефалексина, когда функция почек ниже нормальной примерно наполовину. Поэтому максимальные рекомендуемые дозы должны быть пропорционально уменьшены у этих пациентов.

Клиническая практика показывает, что в связи с широким терапевтическим окном цефалексина, стандартные рекомендованные дозы должны быть уменьшены вдвое только у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин. Максимальная рекомендованная доза (т.е. для взрослых – 4 г/день, для детей – 100 мг/кг/день) должна быть уменьшена до 50% при легкой (40 – <50 мл/мин), 25% при умеренной (>10 – <40 мл/мин) и 12,5% при тяжелой почечной недостаточности (<10 мл/мин).

Пациенты на диализе:

Взрослым пациентам, получающим прерывистый перитонеальный диализ, следует дополнительно принимать 500 мг цефалексина после каждого диализа, то есть, в общей дозе до 1 г в тот день. Дети должны получать дополнительно 8 мг на кг.

Побочное действие

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, эритематозные высыпания, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилаксия, артралгия, артрит, эозинофилия, зуд половых органов и заднего прохода.

Со стороны нервной системы: головокружение, слабость, недомогание, головная боль, нарушение сна, возбуждение, галлюцинации, судороги.

Со стороны мочеполовой и мочевыделительной системы: вагинит, выделения из влагалища, кандидамикоз половых органов, интерстициальный нефрит, токсический нефрит, ренальная дисфункция, острый тубулярный некроз.

Со стороны пищеварительной системы: боли в области живота, сухость слизистой оболочки полости рта, снижение аппетита, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, гастрит, токсический гепатит, холестатическая желтуха, кандидамикоз кишечника, ротовой полости, редко – псевдомембранозный колит.

Со стороны органов кроветворения: панцитопения, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Лабораторные показатели: повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы; увеличение протромбинового времени, увеличение концентрации билирубина, ЛДГ в сыворотке крови.

Прочие: боли в суставах, лихорадка, увеличение лимфатических узлов, кровотечения.

Передозировка

Симптомы: рвота, тошнота, боли в эпигастрии, диарея, гематурия.

Лечение: активированный уголь, поддержание проходимости дыхательных путей, контроль жизненно важных функций, газов крови, электролитного баланса.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Цефалексин усиливает эффект непрямых антикоагулянтов. Усиливает нефротоксичность аминогликозидов, полимиксинов, фенилбутазона, фуросемида. Салицилаты и индометацин замедляют выведение цефалексина почками. Лекарственные средства, снижающие канальцевую секрецию, повышают концентрацию препарата в крови и замедляют его выведение.

В исследовании 12 здоровых людей, принимавших разовую дозу (500 мг) цефалексина и метформина, значения С max и AUC увеличивались, в среднем, на 34% и 24%, соответственно, значение почечного клиренса метформина уменьшалось на 14%. В данном исследовании не было отмечено никаких побочных реакций. Информация о взаимодействии цефалексина и метформина после многократного приема отсутствует.

Было описано развитие гипокалиемии у пациентов, получавших гентамицин и цефалексин одновременно.

Как и другие бета-лактамные препараты, пробенецид тормозит почечную экскрецию цефалексина.

Параллельное лечение высокими дозами цефалоспоринов и нефротоксическими препаратами, такими как аминогликозиды и сильные диуретики, может негативно повлиять на функцию почек.

Во время лечения цефалексином, а также в течение 7 дней после лечения им, необходимо отказаться от приема оральных контрацептивов, а использовать альтернативный метод негормональной контрацепции.

Во время приема цефалексина возможно ложно высокое значение концентрации креатинина.

Меры предосторожности

Прежде, чем назначить терапию цефалексином, необходимо определить, были ли у пациента аллергические реакции на цефалоспорины, пенициллины, карбапенемы и другие лекарственные препараты. Цефалексин следует применять с осторожностью у пациентов с любой формой аллергии, особенно с аллергией на лекарственные препараты.

Сообщается о развитии псевдомембранозного колита при приеме практически всех антибиотиков широкого спектра действия, включая пенициллины и цефалоспорины. Колит может варьировать от легкой до угрожающей жизни степени. При развитии псевдомембранозного колита необходимо прекратить прием цефалексина, в средних и тяжелых случаях необходимо принять соответствующие меры.

Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору кишечника, происходит увеличение количества клостридий. Исследования показывают, что токсин, продуцируемый клостридиями, является основной причиной развития антибиотикассоциированного колита.

При развитии аллергической реакции на цефалексин, необходимо прекратить прием лекарственного средства и принять соответствующие меры.

Длительное применение цефалексина может привести к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Тщательное наблюдение пациента во время лечения имеет важное значение.

Если во время терапии развилась суперинфекция, необходимо принять соответствующие меры.

Во время лечения цефалексином возможна положительная прямая реакция Кумбса, а также ложноположительная реакция мочи на глюкозу.

Во время лечения цефалексином возможно уменьшение протромбиновой активности. К группе риска относятся больные с почечной и печеночной недостаточностью, с низким алиментарным статусом, а также пациенты, получающие длительный курс антимикробной терапии. Необходим контроль протромбинового времени.

В период лечения не следует употреблять этанол.

У пациентов с нарушением функции почек возможна кумуляция цефалексина (требуется коррекция режима дозирования).

При стафилококковой инфекции существует перекрестная резистентность между цефалоспоринами и изоксазолилпенициллинами.

Капсулы Цефалексина содержат вспомогательные компоненты – красители (Е 104 и Е 110), которые могут вызвать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами: при применении цефалексина вождение автотранспорта и другие виды деятельности, требующие повышенного внимания и скорости реакции, не рекомендуются.

Форма выпуска

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку. По 3 контурные упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку.

Упаковка для стационаров: по 150 контурных упаковок с соответствующим количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона.

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Самолечение может быть вредным для вашего здоровья.
Необходимо проконсультироваться с врачом, а также ознакомиться с инструкцией перед применением.

являются представителями β-лактамов. Считаются одним из самых обширных классов АМП. За счет своей низкой токсичности и высокой эффективности цефалоспорины используют гораздо чаще других АМП. Антимикробная активность и фармакокинетическая характеристика определяют использование того или иного антибиотика группы цефалоспоринов. Поскольку цефалоспорины и пенициллины имеют структурное сходство, препараты данных групп характеризуются одинаковым механизмом антимикробного действия, а также перекрестной аллергией у некоторых пациентов.

Существует 4 поколения цефаллоспоринов:
І поколение – цефазолин (парентеральное использование); цефалексин, цефадроксил (пероральное использование)
ІІ поколение – цефуроксим (парентерально); цефуроксим аксетил, цефаклор (перорально)
ІІІ поколение – цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефоперазон/сульбактам (парентерально); цефиксим, цефтибутен (перорально)
IV поколение – цефепим (парентерально).

Механизм действия

Действие цефалоспоринов бактрицидное . Под влияние цефалоспоринов попадают пенициллиносвязывающие белки бактерий, выполняющие роль ферментов на конечном этапе синтеза пептидогликана (биополимер – основной компонент клеточной стенки бактерий). В результате блокирования синтеза пептидогликана бактерия гибнет.

Спектр активности

Цефалоспорины от I к III поколению характеризуются тенденцией к расширению круга активности, а также повышением уровня антимикробной активности по отношению грамотрицательных микроорганизмов и понижением уровня активности по отношению грамположительных бактерий.

Общее для всех цефалоспоринов – это отсутствие весомой активности по отношению L.monocytogenes, MRSA и энтерококков. К цефалоспоринам проявляют меньшую чувствительность КНС, по сравнению с S.aureus.

Цефалоспорины I поколения

Имеют сходный антимикробный спектр активности со следующим отличием: действуют более сильно препараты, предназначенные для парентерального введения (цефазолин), нежели препараты для перорального приема (цефадроксил, цефалексин).

Действию антибиотиков подвержены метициллиночувствительные Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. (S.pneumoniae, S.pyogenes). Цефалоспорины І поколения отличаются меньшей антипневмококковой активности, по сравнению с аминопенициллинами и большинством цефалоспоринов последующих поколений. Цефалоспорины вообще не действуют на листерии и энтерококки, что является клинически важной особенностью данного класса антибиотиков.

У цефалоспоринов выявлена устойчивость к действию стафилококковых β-лактамаз, но несмотря на это у отдельных штаммов (гиперпродуцентов этих ферментов), может проявляться к ним умеренная чувствительность. Цефалоспорины І поколения и пенициллины не активны в отношении пневмококков.

У цефалоспоринов I поколения узкий спектр действия и невысокий уровень активности по отношению грамотрицательных бактерий. Их действие распространятся на Neisseria spp., однако клиническое значение данного факта ограничено. Клинически незначима активность цефалоспоринов І поколения в отношении M.сatarrhalis и H.influenzae. На M.сatarrhalis действуют природно достаточно активно, но проявляют чувствительность к гидролизу β-лактамазами, продуцирующими практически 100-% штаммов. Подвержены влиянию цефалоспоринов І поколения представители семейства Enterobacteriaceae: P.mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., E.coli, при чем клиническое значение отсутствует в активности по отношению шигелл и сальмонелл. Штаммы P.mirabilis и E.coli, которые провоцируют внебольничные (особенно нозокомиальные) инфекции, характеризуются широко распространенной приобретенной устойчивостью, обусловленной продукцией β-лактамаз расширенного и широкого спектра действия.

У других энтеробактерий, неферментирующих бактерий и Pseudomonas spp. выявлена резистентность.

B.fragilis и родственные микроорганизмы проявляют устойчивость, а представители ряда анаэробов – чувствительность к действию цефалоспоринов І поколения.

Цефалоспорины II поколения

Цефуроксим и цефаклор – два представителя этого поколения – отличаются между собой: имея сходный антимикробный спектр действия, у цефуроксима, по сравнению с цефаклором, выявлена большая активность по отношению Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. Оба препарата не проявляют активность в отношении листерий, энтерококков и MRSA.

У пневмококков проявляется ПР к пенициллину и цефалоспоринам II поколения.

Представители цефалоспоринов ІІ поколения отличаются более расширенным спектром воздействия на грамотрицательные микроорганизмы, чем цефалоспорины І поколения. Как цефуроксим, так и цефаклор проявляют активность по отношению Neisseria spp., но только у действия цефуроксима на гонококки обозначена клиническая активность. На Haemophilus spp. и M. Catarrhalis влияет более сильно цефуроксим, поскольку проявляет устойчивость к гидролизу их β-лактамазами, а данные ферменты частично разрушают цефаклор.

Из представителей семейства Enterobacteriaceae подвержены воздействию препаратов не только P.mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., E.coli, но и C.diversus, P.vulgaris, Klebsiella spp. При продукции микроорганизмами, перечисленными выше, β-лактамаз широкого спектра у них сохраняется чувствительность к цефуроксиму. У цефаклора и цефуроксима есть особенность: их разрушают β-лактамазы расширенного спектра.

У некоторых штаммов P.rettgeri, P.stuartii, M.morganii, Serratia spp., C.freundii, Enterobacter spp. может проявляться in vitro умеренная чувствительность к цефуроксиму, однако нет смысла использовать этот препарат при лечении инфекций, возбудителями которых являются вышеперечисленные бактерии.

Действие цефалоспоринов II поколения не распространяется на анаэробы группы B.fragilis, псевдомонады и другие неферментирующие микроорганизмы.

Цефалоспорины III поколения

У цефалоспоринов III поколения наравне с общими чертами существуют и определенные особенности.

Цефтриаксон и цефотаксим являются базовыми АМП данной группы и практически не отличаются друг от друга по своим антимикробным действиям. Оба препарата активно действуют на Streptococcus spp., и при этом у существенной части пневмококков, а также у зеленящихся стрептококков, проявляющих резистентность к пенициллину, сохраняется чувствительность к цефтриаксону и цефотаксиму. Действию цефотаксима и цефтриаксона подвержены S.aureus (кроме MRSA), в несколько меньшей степени – КНС. У коринебактерий (кроме C.jeikeium), как правило, проявляется чувствительность.

Устойчивость проявляют B.сereus, B.antracis, L.monocytogenes, MRSA и энтерококки.

Высокую активность цефтриаксон и цефотаксим демонстрируют по отношению H.influenzae, M.catarrhalis, гонококков и менингококков, включая штаммы с пониженной чувствительностью к действию пенициллина, вне зависимости от механизма устойчивости.

Практически все представители семейства Enterobacteriaceae, в т.ч. микроорганизмы, которые продуцируют β-лактамазы широкого спектра, подвержены активному природному воздействию цефотаксима и цефтриаксона. E.coli и Klebsiella spp. обладают устойчивостью, чаще всего обусловленной продукцией БЛРС. Гиперпродукция хромосомных β-лактамаз класса С обычно становится причиной устойчивости P.rettgeri, P.stuartii, M.morganii, Serratia spp., C.freundii, Enterobacter spp.

Иногда активность цефотаксима и цефтриаксона in vitro проявляется по отношению определенных штаммов P.aeruginosa, др. неферментирующих микроорганизмов, а также B.fragilis, но этого не достаточно для того, чтобы их можно было применять при лечении соответствующих инфекций.

Между цефтазидимом, цефоперазон и цефотаксимом, цефтриаксоном существуют сходства по основным антимикробным свойствам. Отличительные характеристики цефтазидима и цефоперазона от цефотаксима и цефтриаксона приведены ниже:
- проявляют высокую чувствительность к гидролизу БЛРС;
- проявляют существенно меньшую активность по отношению стрептококков, в первую очередь S.pneumoniae;
- выраженная активность (особенно у цефтазидима) по отношению P.aeruginosa и др. неферментирующих микроорганизмов.

Отличия цефиксима и цефтибутена от цефотаксима и цефтриаксона:
- оба препарата не действуют или мало действуют на P.rettgeri, P.stuartii, M.morganii, Serratia spp., C.freundii, Enterobacter spp.;
- цефтибутен малоактивен по отношению зеленящих стрептококков и пневмококков мало подвержены действию цефтибутена;
- нет значимой активности по отношению Staphylococcus spp.

Цефалоспорины IV поколения

Между цефепимом и цефалоспоринами III поколения много общего по многим параметрам. Однако особенности химической структуры позволяют цефепиму проникать с большей уверенностью через внешнюю мембрану грамотрицательных микроорганизмов, а также иметь относительную устойчивость к гидролизу хромосомными β-лактамазами класса С. Потому вместе со своими свойствами, отличающими базовые цефалоспорины ІІІ поколения (цефтриаксон, цефотаксим), цефепим обладает следующими особенностями:
- высокая активность по отношению неферментирующих микроорганизмов и P.aeruginosa;
- повышенная устойчивость к гидролизу β-лактамаз расширенного спектра (этот факт не до конца определяет свое клиническое значение);
- влияние на следующие микроорганизмы-гиперпродуценты хромосомных β-лактамаз класса С: P.rettgeri, P.stuartii, M.morganii, Serratia spp., C.freundii, Enterobacter spp.

Ингибиторозащищенные цефалоспорины

Цефоперазон/сульбактам – единственный представитель данной группы β-лактамов. В сравнении с цефоперазоном, комбинированный препарат обладает расширенным спектром действия за счет влияния на анаэробные микроорганизмы. Также действию препарата подвержены большинство штаммов энтеробактерий, которые продуцируют β-лактамазы расширенного и широкого спектра. Антибактериальная активность сульбактама позволяет данному АМП проявлять высокую активность по отношению Acinetobacter spp.

Фармакокинетика

У пероральных цефалоспоринов установлена хорошая всасываемость в ЖКТ. Конкретный препарат отличается своей биодоступностью, варьирующей между 40-50% (у цефиксима) и 95 % (у цефаклора, цефадроксила и цефалексина). Наличие пищи может несколько замедлять всасываемость цефтибутена, цефиксима и цефаклора. Пища помогает во время всасывания цефуроксима аксетила высвобождать активный цефуроксим. При введении в/м наблюдается хорошее всасывание парентеральных цефалоспоринов.

Распределение цефалоспоринов осуществляется во многих органах (кроме предстательной железы), тканях и секретах. В перитонеальной, плевральной, перикардиальной и синовиальной жидкостях, в костях, мягких тканях, коже, мышцах, печени, почках и легких отмечаются высокие концентрации. Цефоперазон и цефтриаксон создают в желчи самые высокие уровни. У цефалоспоринов, в особенности цефтазидима и цефуроксима отмечается способность хорошо проникать во внутриглазную жидкость, и при этом не создавать терапевтические уровни в задней камере глаза.

Цефалоспорины ІІІ поколения (цефтазидим, цефтриаксон, цефотаксим) и ІV поколения (цефепим) обладают в наибольшей мере способностью проходить через ГЭБ, а также создавать терапевтические концентрации в СМЖ. Цефуроксим умеренно преодолевает ГЭБ исключительно в случае воспаления оболочек мозга.

У большинства цефалоспоринов (кроме цефотаксима, биотрасформирующегося с образованием активного метаболита) отсутствует способность метаболизироваться. Вывод препаратов осуществляется преимущественно через почки, при этом создавая очень высокие концентрации в моче. У цефтриаксона и цефоперазона двойной путь выведения – печенью и почками. У большинства цефалоспоринов период полувыведения от 1 до 2 часов. Цефтибутен, цефиксим отличаются более длительным периодом – 3-4 часа, у цефтриаксона он увеличивается до 8,5 часов. Благодаря этому показателю данные препараты можно принимать 1 раз в сутки. Почечная недостаточность влечет за собой коррекцию режима дозирования антибиотиков группы цефалоспоринов (кроме цефоперазона и цефтриаксона).

Нежелательные реакции

Местные реакции : флебит (при введении в/в), болезненность и инфильтрат (при введении в/м).

Гематологические реакции : положительная проба Кумбса; редко – гемолитическая анемия, нейтропения, лейкопения, эозинофилия. При приеме цефоперазона возможна гипопротромбинемия со склонностью к возникновениям кровотечений.

Аллергические реакции : анафилактический шок, отек Квинке, бронхоспазм, сывороточная болезнь, эозинофилия, лихорадка, мультиформная эритема, сыпь, крапивница. В случае развития анафилактического шока обеспечить проходимость дыхательных путей (вплоть до интубации), провести оксигенотерапию, ввести адреналин, глюкокортикоиды.

ЖКТ: псевдомембранозный колит, диарея, рвота, тошнота, боль в животе. В случае подозрения на псевдомембранозный колит (понос с кровью) следует отменить прием препарата и провести ректороманоскопическое исследование; восстановить водно-электролитный баланс, если есть необходимость, то назначить для перорального приема антибиотики, действующие на C.difficile (ванкомицин или метронидазол). Запрещается использование лоперамида.

Печень : повышение активности трансаминаз (зачастую после приема цефоперазона). Употребление цефтриаксона в высоких дозах может привести к развитию холестаз и псевдохолелитиаз.

ЦНС : судороги (в случае приема пациентами с нарушениями функции почек повышенных доз).

Другие : кандидоз влагалища и ротовой полости.

Показания

Цефалоспорины I поколения

В основном на сегодняшний день цефазолин применяют в качестве периоперационной профилактики в хирургии. Также его применяют при инфекциях мягких тканей и кожи.

Поскольку у цефазолина узкий спектр активности, а среди потенциальных возбудителей распространена резистентность к действию цефалоспоринов, то у рекомендаций к применению цефазолина для лечения инфекций дыхательных путей и МВП сегодня нет достаточных обоснований.

Цефалексин применяют при лечении стрептококкового тонзиллофарингита (как препарат второго ряда), а также внебольничных инфекций мягких тканей и кожи легкой и средней степени тяжести.

Цефалоспорины II поколения

Цефуроксим используется:
- при внебольничной пневмонии, требующей госпитализации;
- при внебольничных инфекциях мягких тканей и кожи;
- при инфекциях МВП (пиелонефрите средней и тяжелой степени тяжести);
- в качестве периоперационной профилактики в хирургии.

Цефаклор, цефуроксим аксетил используется:
- при инфекциях ВДП и НДП (внебольничной пневмонии, обострении хронического бронхита, остром синусите, ОСО);
- при внебольничных инфекциях мягких тканей и кожи легкой, средней степени тяжести;
- инфекциях МВП (остром цистите и пиелонефрите у детей, пиелонефрите у женщин в период лактации, пиелонефрите легкой и средней степени тяжести).

Цефуроксим аксетил и цефуроксим можно использовать как ступенчатую терапию.

Цефалоспорины III поколения

Цефтриаксон, цефотаксим применяют при:
- внебольничных инфекциях - острой гонореи, ОСО (цефтриаксон);
- тяжелых нозокомиальных и внебольничных инфекциях – сепсисе, менингите, генерализованном сальмонеллезе, инфекциях органов малого таза, интраабдоминальных инфекциях, тяжелых формах инфекций суставов, костей, мягких тканей и кожи, тяжелых формах инфекций МВП, инфекций НДП.

Цефоперазон, цефтазидим назначают при:
- лечении тяжелых внебольничных и нозокомиальных инфекций различной локализации в случае подтвержденного или возможного этиологического воздействия P.aeruginosa и др. неферментирующих микроорганизмов.
- лечении инфекций на фоне иммунодефицита и нейтропении (в т.ч. нейтропенической лихорадки).

Цефалоспорины ІІІ поколения могут применяться парентерально в виде монотерапии или совместно с антибиотиками др. групп.

Цефтибутен, цефиксим эффективны:
- приинфекциях МВП: остром цистите и пиелонефрите у детей, пиелонефрите у женщин в период беременности и кормления грудью, пиелонефрите легкой и средней степени тяжести;
- в роли перорального этапа ступенчатой терапии разных тяжелых нозокомиальных и внебольничных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, после получения стойкого эффекта от ЛС, предназначенных для парентерального приема;
- при инфекциях ВДП и НДП (прием цефтибутена в случае возможной пневмококковой этиологии не рекомендуется).

Цефоперазон/сульбактам применяют:
- при лечении тяжелых (в основном нозокомиальных) инфекций, вызванных смешанной (аэробно-анаэробной) и полирезистентной микрофлорой – сепсиса, инфекций НДП (эмпиемы плевры, абсцессе легкого, пневмонии), осложненных инфекций МВП, интраабдоминальных инфекций малого таза;
- при инфекциях на фоне нейтропении, а также др. иммунодефицитных состояний.

Цефалоспорины IV поколения

Применяют при тяжелых, в основном нозокомиальных, инфекциях, спровоцированных полирезистентной микрофлорой:
- сепсис;
- интраабдоминальные инфекции;
- инфекции суставов, костей, кожи и мягких тканей;
- осложненные инфекции МВП;
- инфекции НДП (эмпиема плевры, абсцесс легкого, пневмония).

Также цефалоспорины IV поколения эффективны при лечении инфекций на фоне нейтропении, а также др. иммунодефицитных состояний.

Противопоказания

Нельзя применять при аллергических реакциях на цефалоспорины.

Предупреждения

Беременность . Разрешается применять цефалоспорины без ограничений в период беременности, хотя нет данных о безопасности использования препаратов для беременных и плода (исследования не проводились).

Кормление грудью . Следует соблюдать осторожность при кормлении грудью. Выявлено проникновения цефалоспоринов в низких концентрациях в грудное молоко. Если принимать цефалоспорины в период кормления грудью, то у ребенка может измениться кишечная микрофлора, сенсибилизация, появиться кандидоз, кожная сыпь. В связи с отсутствием клинических исследований не рекомендуется применять цефтибутен и цефиксим.

Педиатрия . У новорожденных отмечается замедление почечной экскреции, поэтому может наблюдаться увеличение периода полувыведения цефалоспоринов. В связи с тем, что цефтриаксон характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови и может из связи с белками вытеснять билирубин, его рекомендуется крайне осторожно назначать новорожденным, имеющим билирубинемию, особенно недоношенным детям.

Гериатрия . При назначении цефалоспоринов людям пожилого возраста из-за изменений функции почек может замедляться экскреция ЛС, в результате чего может потребоваться коррекция режима дозирования.

Аллергия. Ко всем цефалоспоринам наблюдается перекрестная. У 10 % пациентов, страдающих аллергией на действие пенициллинов, могут также вызывать аллергические реакции цефалоспорины І поколения. Значительно реже (в 1-3 %) наблюдается перекрестная аллергия на цефалоспорины II-III поколения и пенициллины. Следует соблюдать осторожность при назначении цефалоспоринов I поколения в случае аллергических реакций (в анамнезе) немедленного типа (к примеру, анафилактический шок, крапивница) на пенициллины. При приеме цефалоспоринов других поколений риск опасности меньше.

Стоматология. Длительное применение цефалоспоринов может привести к развитию кандидоза ротовой полости.

Нарушение функции печени . В случае тяжелых заболеваний печени дозу цефоперазона следует уменьшить, поскольку его значительная часть выводится с желчью. При назначении цефоперазона пациенты с патологией печени отличаются повышенным риском кровотечений и гипопротромбинемии – с целью профилактики рекомендуется употреблять витамин К.

Нарушение функции почек . Вывод из организма большинства цефалоспоринов осуществляется через почки в основном в активном состоянии, поэтому требуется коррекция дозировки в случае почечной недостаточности (кроме цефоперазона и цефтриаксона). Использование цефалоспоринов в повышенных дозах, особенно при совместном приеме с петлевыми диуретиками или аминогликозидами, может привести к нефротоксическому эффекту.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном приеме с антацидами уменьшается всасывание в ЖКТ пероральных цефалоспоринов. Эти препараты следует принимать с перерывом не менее в 2 часа.

Сочетание цефоперазона и антикоагулянтов, антиагрегантов приводит к возрастанию риска кровотечений, особенно желудочно-кишечных. Одновременно принимать тромболитики и цефоперазон не рекомендуется.

Сочетание цефалоспоринов и аминогликозидов и/или петлевых диуретиков (в особенности у пациентов, страдающих нарушениями функции почек) может привести к повышению риска нефротоксичности.

Употребление алкоголя на фоне лечения цефоперазоном может стать причиной развития дисульфирамоподобной реакции.

Информация для пациентов

Цефалоспорины, предназначенные для перорального приема, должны запиваться обильно водой. Прием цефуроксим аксетила необходимо осуществлять во время еды. Прием остальных цефалоспоринов не зависит от еды (в случае появления диспептических явлений допускается принимать во время или после еды).

Следует соблюдать инструкцию при приготовлении и употреблении цефалоспоринов в жидкой лек. форме.

Рекомендуется строгое соблюдение режима назначения на протяжении всего курса лечения. Нельзя пропускать дозу. Дозу принимать через равные временные промежутки. В случае неумышленного пропуска дозы принять ее как можно раньше, но если почти наступило время следующего приема, то пропущенную дозу не употреблять. Запрещается удваивание дозы. Выдерживать весь курс лечения, особенно при терапии стрептококковых инфекций.

Требуется консультация врача в случае отсутствия улучшений в течение нескольких дней или же при появлении новых симптомов. В случае появления, крапивницы, сыпи и др. аллергических реакций рекомендуется прекращение приема ЛС с последующей консультацией лечащего врача.

При лечении цефоперазона, а также в течение 2 дней после окончания курса лечения данным ЛС запрещается употреблять алкогольные напитки.

Цефалоспорины относятся к β-лактамам и представляют один из наиболее обширных классов АМП . Выделяют четыре поколения цефалоспоринов, причем первые три представлены препаратами для парентерального и перорального применения. Благодаря высокой эффективности и низкой токсичности, цефалоспорины занимают одно из первых мест по частоте клинического использования среди всех АМП . Показания к применению препаратов каждого из поколений зависят от особенностей их антимикробной активности и фармакокинетических характеристик. Структурное сходство цефалоспоринов с пенициллинами предопределяют одинаковый механизм антимикробного действия и перекрестную аллергию у некоторых пациентов.

Классификация цефалоспоринов

Механизм действия

Цефалоспорины оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением образования клеточной стенки бактерий (см. «Группа пенициллинов »).

Спектр активности

В ряду от I к III поколению для цефалоспоринов характерна тенденция к расширению спектра действия и повышению уровня антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором понижении активности в отношении грамположительных микроорганизмов.

Общим для всех цефалоспоринов является отсутствие значимой активности в отношении энтерококков, MRSA и L.monocytogenes . КНС , менее чувствительны к цефалоспоринам, чем S.aureus .

Цефалоспорины I поколения

Характеризуются сходным антимикробным спектром, однако препараты, предназначенные для приема внутрь (цефалексин, цефадроксил), несколько уступают парентеральным (цефазолин).

Антибиотики активны в отношении Streptococcus spp. (S.pyogenes , S.pneumoniae ) и метициллиночувствительных Staphylococcus spp. По уровню антипневмококковой активности цефалоспорины I поколения уступают аминопенициллинам и большинству более поздних цефалоспоринов. Клинически важной особенностью является отсутствие активности в отношении энтерококков и листерий.

Несмотря на то, что цефалоспорины I поколения устойчивы к действию стафилококковых β-лактамаз , отдельные штаммы, являющиеся гиперпродуцентами этих ферментов, могут проявлять к ним умеренную устойчивость. Пневмококки проявляют полную ПР к цефалоспоринам I поколения и пенициллинам .

Цефалоспорины I поколения обладают узким спектром действия и невысоким уровнем активности в отношении грамотрицательных бактерий. Они эффективны против Neisseria spp., однако клиническое значение этого факта ограничено. Активность в отношении H.influenzae и M.сatarrhalis клинически незначима. Природная активность в отношении M.сatarrhalis достаточно высока, однако они чувствительны к гидролизу β-лактамазами , которые продуцируют практически 100% штаммов. Из представителей семейства Enterobacteriaceae чувствительны E.coli, Shigella spp., Salmonella spp. и P.mirabilis , при этом активность в отношении сальмонелл и шигелл не имеет клинического значения. Среди штаммов E.coli и P.mirabilis , вызывающих внебольничные и особенно нозокомиальные инфекции, широко распространена приобретенная устойчивость, обусловленная продукцией β-лактамаз широкого и расширенного спектров действия.

Другие энтеробактерии, Pseudomonas spp. и неферментирующие бактерии устойчивы.

Ряд анаэробов чувствителен, устойчивость проявляют B.fragilis и родственные микроорганизмы.

Цефалоспорины II поколения

Между двумя основными представителями этого поколения - цефуроксимом и цефаклором - существуют определенные различия. При сходном антимикробном спектре цефуроксим более активен в отношении Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. Оба препарата неактивны в отношении энтерококков, MRSA и листерий.

Пневмококки проявляют ПР к цефалоспоринам II поколения и пенициллину .

Спектр действия цефалоспоринов II поколения в отношении грамотрицательных микроорганизмов шире, чем у представителей I поколения. Оба препарата активны в отношении Neisseria spp., но клиническое значение имеет только активность цефуроксима в отношении гонококков. Цефуроксим более активен в отношении M. catarrhalis и Haemophilus spp., поскольку устойчив к гидролизу их β-лактамазами , в то время как цефаклор частично разрушается этими ферментами.

Из семейства Enterobacteriaceae чувствительны не только E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., P.mirabilis , но и Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus . При продукции перечисленными микроорганизмами β-лактамаз широкого спектра они сохраняют чувствительность к цефуроксиму. Цефуроксим и цефаклор разрушаются БЛРС .

Некоторые штаммы Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., могут проявлять умеренную чувствительность к цефуроксиму in vitro , однако клиническое применение этого АМП при инфекциях, вызываемых перечисленными микроорганизмами, нецелесообразно.

Псевдомонады, другие неферментирующие микроорганизмы, анаэробы группы B.fragilis устойчивы к цефалоспоринам II поколения.

Цефалоспорины III поколения

Цефалоспорины III поколения наряду с общими чертами характеризуются определенными особенностями.

Цефиксим и цефтибутен отличаются от цефотаксима и цефтриаксона по следующим параметрам:

отсутствие значимой активности в отношении Staphylococcus spp.;

цефтибутен малоактивен в отношении пневмококков и зеленящих стрептококков;

оба препарата неактивны или малоактивны в отношении Enterobacter spp., C.freundii , Serratia spp., M.morganii , P.stuartii , P.rettgeri .

Цефалоспорины IV поколения

Цефепим по многим параметрам близок к цефалоспоринам III поколения. Однако благодаря некоторым особенностям химической структуры обладает повышенной способностью проникать через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и относительной устойчивостью к гидролизу хромосомными β-лактамазами класса С. Поэтому, наряду со свойствами, характерными для базовых цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), цефепим проявляет следующие особенности:

высокую активность в отношении P.aeruginosa и неферментирующих микроорганизмов;

активность в отношении микроорганизмов - гиперпродуцентов хромосомных β-лактамаз класса С, таких как: Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri ;

более высокую устойчивость к гидролизу БЛРС (однако клиническое значение этого факта окончательно неясно).

Ингибиторозащищенные цефалоспорины

Единственным представителем этой группы β-лактамов является цефоперазон/сульбактам. По сравнении с цефоперазоном спектр действия комбинированного препарата расширен за счет анаэробных микроорганизмов, препарат также активен в отношении большинства штаммов энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы широкого и расширенного спектров. Данный АМП высокоактивен в отношении Acinetobacter spp. за счет антибактериальной активности сульбактама.

Фармакокинетика

Пероральные цефалоспорины хорошо всасываются в ЖКТ. Биодоступность зависит от конкретного препарата и варьирует от 40-50% (цефиксим) до 95% (цефалексин, цефадроксил, цефаклор). Всасывание цефаклора, цефиксима и цефтибутена может несколько замедляться при наличии пищи. Цефуроксим аксетил во время всасывания гидролизуется с высвобождением активного цефуроксима, причем пища способствует этому процессу. Парентеральные цефалоспорины хорошо всасываются при в/м введении.

Цефалоспорины распределяются во многих тканях, органах (кроме предстательной железы) и секретах. Высокие концентрации отмечаются в легких, почках, печени, мышцах, коже, мягких тканях, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной и перитонеальной жидкостях. В желчи наиболее высокие уровни создают цефтриаксон и цефоперазон. Цефалоспорины, особенно цефуроксим и цефтазидим, хорошо проникают во внутриглазную жидкость, но не создают терапевтических уровней в задней камере глаза.

Способность преодолевать ГЭБ и создавать терапевтические концентрации в СМЖ в наибольшей степени выражена у цефалоспоринов III поколения - цефотаксима, цефтриаксона и цефтазидима, а также цефепима, относящегося к IV поколению. Цефуроксим умеренно проходит через ГЭБ только при воспалении оболочек мозга.

Большинство цефалоспоринов практически не метаболизируется. Исключение составляет цефотаксим, который биотрансформируется с образованием активного метаболита. Экскретируются препараты преимущественно почками, при этом в моче создаются очень высокие концентрации. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения - почками и печенью. Период полувыведения большинства цефалоспоринов колеблется в пределах 1-2 ч. Более длительный период полувыведения имеют цефиксим, цефтибутен (3-4 ч) и цефтриаксон (до 8,5 ч), что обеспечивает возможность их назначения 1 раз в сутки. При почечной недостаточности режимы дозирования цефалоспоринов (кроме цефтриаксона и цефоперазона) требуют коррекции.

Нежелательные реакции

Аллергические реакции: крапивница, сыпь, мультиформная эритема, лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, отек Квинке, анафилактический шок. Меры помощи при развитии анафилактического шока: обеспечение проходимости дыхательных путей (при необходимости интубация), оксигенотерапия, адреналин, глюкокортикоиды.

Гематологические реакции: положительная проба Кумбса, в редких случаях эозинофилия, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия. Цефоперазон может вызывать гипопротромбинемию со склонностью к кровотечениям.

ЦНС: судороги (при использовании высоких доз у пациентов с нарушениями функции почек).

Печень: повышение активности трансаминаз (чаще при применении цефоперазона). Цефтриаксон в высоких дозах может вызывать холестаз и псевдохолелитиаз.

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит. При подозрении на псевдомембранозный колит (появление жидкого стула с примесью крови) необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопическое исследование. Меры помощи: восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости внутрь назначают антибиотики, активные в отношении C.difficile (метронидазол или ванкомицин). Нельзя использовать лоперамид.

Местные реакции: болезненность и инфильтрат при в/м введении, флебит - при в/в введении.

Другие: кандидоз полости рта и влагалища.

Показания

Цефалоспорины I поколения

Основным показанием для применения цефазолина в настоящее время является периоперационная профилактика в хирургии. Он используется также для лечения инфекций кожи и мягких тканей.

Рекомендации к применению цефазолина для лечения инфекций МВП и дыхательных путей на сегодняшний день следует рассматривать как недостаточно обоснованные в связи с его узким спектром активности и широким распространением устойчивости среди потенциальных возбудителей.

Цефалексин:

Цефалоспорины II поколения

Цефуроксим:

Цефуроксим аксетил, цефаклор:

ОСО (цефтриаксон).

Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции:

Цефтазидим, цефоперазон

Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции различной локализации при подтвержденной или вероятной этиологической роли P.aeruginosa

Инфекции на фоне нейтропении и иммунодефицита (в том числе нейтропеническая лихорадка).

Применение парентеральных цефалоспоринов III поколения возможно как в виде монотерапии, так и в комбинации с АМП других групп.

Цефалоспорины IV поколения

Тяжелые, преимущественно нозокомиальные, инфекции, вызванные полирезистентной микрофлорой:

Инфекции на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний.

Противопоказания

Аллергическая реакция на цефалоспорины.

Предупреждения

Аллергия. Перекрестная ко всем цефалоспоринам. У 10% пациентов с аллергией на пенициллины может отмечаться аллергия и на цефалоспорины I поколения. Перекрестная аллергия на пенициллины и цефалоспорины II-III поколения наблюдается значительно реже (1-3%). Если в анамнезе имеются аллергические реакции немедленного типа (например, крапивница, анафилактический шок) на пенициллины , то цефалоспорины I поколения следует применять с осторожностью. Цефалоспорины других поколений более безопасны.

Беременность . Цефалоспорины используются при беременности без каких-либо ограничений, хотя адекватных контролируемых исследований их безопасности для беременных женщин и плода не проводилось.

Кормление грудью . Цефалоспорины в низких концентрациях проникают в грудное молоко. При использовании кормящими матерями возможно изменение кишечной микрофлоры, сенсибилизация ребенка, кожная сыпь, кандидоз. С осторожностью применяют при кормление грудью. Не следует применять цефиксим и цефтибутен, из-за отсутствия соответствующих клинических исследований.

Педиатрия . У новорожденных возможно увеличение периода полувыведения цефалоспоринов в связи с замедленной почечной экскрецией. Цефтриаксон, имеющий высокую степень связывания с белками плазмы крови, может вытеснять из связи с белками билирубин, поэтому его следует с осторожностью применять у новорожденных с гипербилирубинемией, особенно у недоношенных.

Гериатрия . В связи с изменениями функции почек у людей пожилого возраста возможно замедление экскреции цефалоспоринов, что может потребовать коррекции режима дозирования.

Нарушение функции почек . В связи с тем, что большинство цефалоспоринов выводятся из организма почками преимущественно в активном состоянии, режимы дозирования этих АМП (кроме цефтриаксона и цефоперазона) при почечной недостаточности подлежат коррекции. При использовании цефалоспоринов в высоких дозах, особенно при сочетании с аминогликозидами или петлевыми диуретиками, возможен нефротоксический эффект.

Нарушение функции печени . Значительная часть цефоперазона выводится с желчью, поэтому при тяжелых заболеваниях печени его дозу следует уменьшать. У пациентов с патологией печени отмечается повышенный риск гипопротромбинемии и кровотечений при использовании цефоперазона; в целях профилактики рекомендуется принимать витамин К.

Стоматология. При длительном применении цефалоспоринов возможно развитие кандидоза полости рта.

Лекарственные взаимодействия

Антациды уменьшают всасывание пероральных цефалоспоринов в ЖКТ. Между приемами этих препаратов должны быть интервалы не менее 2 ч.

При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами и антиагрегантами возрастает риск кровотечений, особенно желудочно-кишечных. Не рекомендуется сочетать цефоперазон с тромболитиками.

В случае употребления алкоголя на фоне лечения цефоперазоном может развиваться дисульфирамоподобная реакция.

При сочетании цефалоспоринов с аминогликозидами и/или петлевыми диуретиками, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, возможно повышение риска нефротоксичности.

Информация для пациентов

Внутрь цефалоспорины желательно принимать, запивая достаточным количеством воды. Цефуроксим аксетил необходимо принимать во время еды, все другие препараты - независимо от приема пищи (при появлении диспептических явлений допустим прием во время или после еды).

Жидкие лекарственные формы для приема внутрь готовить и принимать в соответствии с прилагаемыми инструкциями.

Строго соблюдать предписанный режим назначений в течение всего курса лечения, не пропускать дозы и принимать их через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии, особенно при стрептококковых инфекциях.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы. При появлении сыпи, крапивницы или других признаков аллергической реакции необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Во время лечения цефоперазоном и в течение двух дней после его завершения следует избегать употребления алкогольных напитков.

Таблица 1. Препараты группы цефалоспоринов.
Основные характеристики и особенности применения внутрь

МНН	Лекформа ЛС	F (внутрь), %	Т ½ , ч *	Режим дозирования	Особенности ЛС
Цефалексин	Табл. 0,25 г; 0,5 г; 1,0 г Капс. 0,25 г; 0,5 г Гран. д/сусп. 0,125 г/5 мл; 0,25 г/5 мл во флак. по 60 мл Пор. д/р-ра д/приема внутрь 0,125 г/5 мл; 0,25 г/5 мл; 0,5 г/5 мл во флак.	95	1	Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 6 ч; при стрептококковом тонзиллофарингите - 0,5 г каждые 12 ч в течение 10 дней Дети: 45 мг/кг/сут в 3 приема; при стрептококковом тонзиллофарингите - 12,5-25 мг/кг каждые 12 ч в течение 10 дней	Цефалоспорин I поколения. Показания: тонзиллофарингит, нетяжелые инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов
Цефуроксим аксетил	Гран. д/сусп. 0,125 г/5 мл; 0,25 г/5 мл во флак. или саше Табл. 0,125 г; 0,25 г; 0,5 г	50-70 (во время еды) 37 (натощак)	1,2-1,5	Взрослые: 0,25-0,5 г каждые 12 ч во время еды; при стрептококковом тонзиллофарингите - 0,25 г каждые 12 ч во время еды в течение 10 дней Дети: 30 мг/кг/сут в 2 приема во время еды; при среднем отите - 40 мг/кг/сут в 2 приема во время еды; при стрептококковом тонзиллофарингите - 20 мг/кг/сут в 2 приема во время еды в течение 10 дней	Цефалоспорин II поколения. Пища повышает биодоступность. Показания: инфекции ДП, МВП, кожи и мягких тканей. Может использоваться для ступенчатой терапии после парентерального цефуроксима
Цефаклор	Капс. 0,25 г; 0,5 г Пор. д/сусп. 0,125 г/5 мл; 0,25 г/5 мл во флак. Сусп. д/приема внутрь 0,125 г/5 мл во флак. Гран. 0,125 г; 0,25 г; 0,375 г в пак. Табл. 0,5 г Табл. рег. высвоб. 0,375 г; 0,5 г; 0,75 г	95	0,5-1	Взрослые: 0,25-0,5 г каждые 8 ч (при стрептококковом тонзиллофарингите в течение 10 дней) Дети: 20-40 мг/кг/сут в 2-3 приема (при стрептококковом тонзилло-фарингите в течение 10 дней)	Цефалоспорин II поколения. Отличия от цефуроксима аксетила: - менее устойчив к β-лактамазам; - менее активен в отношении пневмококков, H.influenzae и M. catarrhalis
Цефиксим	Капс. 0,1 г; 0,2 г; 0,4 г Сусп. д/приема внутрь 0,1 г/5 мл Пор. д/сусп. 0,1 г/5 мл	40-50	3-4	Взрослые: 0,4 г/сут в 1-2 приема Дети старше 6 мес: 8 мг/кг/сут в 1-2 приема	Цефалоспорин III поколения. Расширенный спектр активности в отношении грамотрицательных бактерий. Показания: инфекции ДП и МВП. Может использоваться для ступенчатой терапии после парентеральных цефалоспоринов III поколения
Цефтибутен	Капс. 0,2 г; 0,4 г Пор. д/сусп. 0,036 г/мл во флак.	65	3-4	Взрослые: 0,4 г/сут в один прием Дети: 9 мг/кг/сут в 1-2 приема	Цефалоспорин III поколения. Отличия от цефиксима: - более высокая биодоступность; - менее активен в отношении пневмококков

Таблица 2. Препараты группы цефалоспоринов.
Основные характеристики и особенности парентерального применения

МНН	Лекформа ЛС	Т ½ , ч *	Режим дозирования	Особенности ЛС
1	2	3	4	5
Цефазолин	Пор. д/ин. 0,125 г; 0,25 г; 0,5 г; 1,0 г; 2,0 г; 10,0 г во флак.	1,5-2	В/в и в/м Взрослые: 2,0-6,0 г/сут в 2-3 введения; для профилактики - 1,0-2,0 г за 0,5-1 ч до операции (если операция более 3 ч: повторно через 4 ч) Дети: 50-100 мг/кг/сут в 2-3 введения	Цефалоспорин I поколения. Преимущественная активность в отношении грамположительных кокков. Показания: периоперационная профилактика в хирургии, амбулаторные инфекции кожи и мягких тканей
Цефуроксим	Пор. д/ин. 0,25 г; 0,75 г; 1,5 г во флак.	1,5	В/в и в/м Взрослые: 2,25-4,5 г/сут в 3 введения; для профилактики - 1,5 г за 0,5-1 ч до операции (если операция более 3 ч: повторно через 4 ч) Дети: 50-100 мг/кг/сут в 3-4 введения	Цефалоспорин II поколения. Более активен в отношении пневмококков и грамотрицательных бактерий. Показания: внебольничная пневмония, инфекции МВП, кожи и мягких тканей, периоперационная профилактика.
Цефотаксим		1	В/в и в/м Взрослые: 3,0-8,0 г/сут в 3-4 введения; при менингите - 12-16 г/сут в 4-6 введений; при неосложненной гонорее - 0,5 г в/м однократно Дети: старше 1 мес: 50-100 мг/кг/сут в 2-3 введения; при менингите - 0,2 г/кг/сут в 4-6 введений	Высокая активность в отношении стрептококков и грамотрицательных микроорганизмов. Показания: тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции, менингит, острая гонорея
Цефтриаксон	Пор. д/ин. 0,25 г; 0,5 г; 1,0 г; 2,0 г во флак.	6-8,5	В/в и в/м Взрослые: 1,0-2,0 г/сут в одно введение; при менингите - 2,0-4,0 г/сут в 2 введения; при острой гонорее - 0,25 г в/м однократно Дети: до 1 мес: см. раздел «Применение АМП у детей»; старше 1 мес: 20-75 мг/кг/сут в 1-2 введения; при менингите - 100 мг/кг/сут в 2 введения (но не более 4,0 г/сут); при остром среднем отите - 50 мг/кг в/м, 1-3 инъекции (но не более 1,0 г на введение)	Базовый цефалоспорин III поколения. Отличия от цефотаксима: - длительный Т ½ ; - экскреция с мочой и с желчью; - может вызывать псевдохолелитиаз
Цефтазидим	Пор. д/ин. 0,25 г; 0,5 г; 1,0 г; 2,0 г во флак.	1,5-2	В/в и в/м Взрослые: 3,0-6,0 г/сут в 2-3 введения (при синегнойной инфекции - 3 раза в сутки) Дети: 30-100 мг/кг/сут в 2-3 введения; при менингите - 0,2 г/кг/сут в 3 введения	Цефалоспорин III поколения, активный в отношении синегнойной палочки. Менее активен в отношении стрептококков. Показания: инфекции при выявлении или высокой вероятности P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов; инфекции на фоне нейтропении
Цефоперазон	Пор. д/ин. 1,0 г; 2,0 г во флак.	1,5-2,5	В/в и в/м Взрослые: 4-12 г/сут в 2 введения (при синегнойной инфекции каждые 6 ч) Дети: 50-100 мг/кг/сут в 2-3 введения	Цефалоспорин III поколения активный в отношении синегнойной палочки. Отличия от цефтазидима: - менее активен в отношении P.aeruginosa ; - выводится не только с мочой, но и с желчью; - хуже проникает через ГЭБ; - может вызывать гипопротромбинемию и дисульфирамоподобную реакцию
Цефепим	Пор. д/ин. 0,5 г; 1,0 г; 2,0 г во флак.	2	В/в и в/м Взрослые: 2,0-4,0 г/сут в 2 введения Дети старше 2 мес: 50 мг/кг/сут в 3 введения; при муковисцидозе - 0,15 г/кг/сут в 3 введения (но не более 2,0 г/сут)	Цефалоспорин IV поколения. Высокая активность в отношении энтеробактерий, P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов. Активность в отношении некоторых штаммов, устойчивых к III поколению цефалоспоринов. Более высокая устойчивость к БЛРС. Показания: тяжелые нозокомиальные инфекции, вызванные полирезистентной микрофлорой; инфекции на фоне нейтропении
Цефоперазон/ сульбактам	Пор. д/ин. 2,0 г во флак.	1,5-2,5/1	В/в и в/м Взрослые: 4,0-8,0 г/сут в 2 введения Дети: 40-80 мг/сут в 2-3 введения	Ингибиторозащищенный цефалоспорин. Соотношение компонентов 1:1. Высокая активность в отношении Enterobacteriaceae , Acinetobacter spp., B.fragilis . Показания: тяжелые, преимущественно нозокомиальные, инфекции, вызванные полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой; инфекции на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний

* При нормальной функции почек