Стратегии личности в период процесса старения. Стратегия

Первый шаг к развитию медицины Anti-aging в отдельную медицинскую область был сделан в 1993 году, когда группа ученых и исследователей, специализировавшихся на изучении возрастных эффектов, собрались в Чикаго для обсуждения перспектив образования организации, члены которой разделяли бы убеждение, что старение - это болезнь, нуждающаяся в постоянном наблюдении и интенсивном лечении.

По итогам собрания была образована Американская академия антивозрастной медицины. В 1994 году члены Академии провели первый симпозиум по проблемам Anti-aging. Участниками конференции стали 40 специалистов в области антивозрастной медицины. В 1997 году число членов академии возросло до 7000, и ее руководство провело первую аттестацию специалистов в области Anti-aging, по результатам которой ведущие медики, занимающиеся проблематикой старения, получили официальный статус специалистов по антивозрастной медицине.

В 90-х годах XX века медицина Anti-aging оформилась в отдельную специализацию медиков, и ее достижения стали доступны массовому потребителю. По состоянию на 2005 год, более 90 миллионов европейских потребителей используют препараты Anti-aging, а объем продаж на рынке Anti-aging услуг достигает 30 миллиардов долларов США. Сегодня Американская академия антивозрастной медицины объединяет десятки тысяч специалистов, разделяющих мнение, что процесс старения может быть замедлен и даже остановлен.

В настоящее время в мире создано большое количество организаций и ассоциаций, объединяющих специалистов различных отраслей медицины, осуществляющих деятельность в области медицины Anti-aging.

Ведущими организациями являются:

The World Society of Anti-Aging Medicine (WOSAAM) - некоммерческая ассоциация "Всемирное общество Anti-Aging Medicine" - сокращенно WOSAAM.
Целью WOSAAM является поощрение медицинских методов лечения, которые оптимизируют качество жизни, содействуют физическому и психическому здоровью, замедляют старение, и борьба с возрастными заболеваниями. Изучаются диагностические методы, которые помогают обнаружить и оценить возрастные заболевания, Содействуют проведению научных исследований, которые могут принести прогресс в диагностике и лечении возрастных заболеваний. Всемирное общество Anti-Aging Medicine (WOSAAM) поощряет и поддерживает биологические и медицинские исследования, не ограничиваясь медициной Аnti-aging. Играет ведущую роль в помощи и программах высшего и дополнительного профессионального образования, развитие и поощрение высоких стандартов практики для медицины anti-aging.

Американская академия Anti-Aging Medicine, Inc ("A4M") является некоммерческой медицинской организацией и способствует продвижению технологий для обнаружения, предотвращения и лечения заболеваний, связанных со старением, и содействовать проведению научных исследований для поиска методов замедляющих этот процесс.

Деятельность A4M также, направленная на ознакомление врачей, ученых и представителей общественности о технологиях антистарения. Считает, что продолжительность жизни человека может быть увеличена, а качество жизни улучшено.
A4M распространяет научную информацию, об инновационных исследованиях, а также методах лечения направленной на увеличение продолжительности жизни человека.

Всемирная медицинская академия Anti-Aging (WAAAM) является членом общества, посвятившего себя защите и сохранению здоровья населения, развитию образования, научным исследованиям по антистарению и регенеративной медицине
Всемирная медицинская академия Anti-Aging (WAAAM) была основана в 1995 году. Это первая глобальная организация специально созданная для объединения и координации сотрудничества между организациями на национальном уровне, которые участвуют в продвижении прогрессивных методов профилактической медицины. WAAAM является единственным и официальным во всем мире образовательным партнером для Европейского общества антивозрастной медицины (ESAAM).

Европейское общество профилактической, регенеративной и Anti-Aging Medicine (ESAAM) было создана в марте 2003 года и является некоммерческой организацией, базирующейся в Вене (Австрия).

Цели и задачи:

Стандартизация европейского образования по Anti-Aging Medicine на высоком уровне качества (ЭКАРЕ) - подразделение ESAAM.
Внедрения стандартизированных протоколов Anti-Aging Medicine.
Поддержка исследований в области раннего предупреждения возрастных заболеваний, сбор и сопоставление данных, поставляемых национальными обществами.

International Hormone Society . Предоставление информации для врачей, пациентов, широкой общественности о необходимости использования гормональной терапии для коррекции гормональных расстройств у взрослых, развивающихся при старении. Обобщение и публикация обзоров и других данных о безопасном использовании всех видов гормонональной терапии у взрослых для противодействия старению, увеличения качества жизни, здоровья и долголетия.

Американская ассоциация антистарения (AGE) — некоммерческая, биогеронтологическая организация ученых и энтузиастов, посвященная исследованию по борьбе с биомедицинским старением.
AGE была основана в 1970 году Денамом Харманом, которого также называют «отцом свободно-радикальной теории старения». Целью доктора Хармана было сформировать научную организацию по образцу American Heart Association для содействия биомедицинским исследованиям, направленным на изучение процесса старения. Доктор Харман стал первым президентом AGE и был исполнительным директором в течение 20 лет (с 1973 по 1993).

Сейчас в мире существует несколько международных научных проектов направленных на продление жизни и достижения бессмертия. Один из самых популярных проектов “SENS” - «Стратегия проектируемого пренебрежения старением» (Strategies for Engineered Negligible Senescence) возглавляет английский генетик и геронтолог Обри де Грей (Aubrey De Grey) из Кембриджского университета. Он уверен, что к 2100 году будут разработаны методы продления жизни человека до 5000 лет. Звучит фантастично, но работы ведутся самыми передовыми методами молекулярной биологии и генетики. Грей стал одним из основателей Фонда Мафусаила. Фонд присуждает крупные денежные премии исследователям, добившимся значительного увеличения продолжительности жизни лабораторной мыши (на февраль 2007 года премия составляла около 5 миллиона долларов).

Подобные работы ведутся практически во всех развитых странах. Создаются научные и общественные фонды. Количество научных публикаций на эти темы растет каждый год. Трудно сказать точно, когда эта проблема будет решена, но объем средств и усилий на этом направлении вселяет оптимизм. Каждый год наши знания в этой области пополняются новыми открытиями, а в а клиническую практику входят новые методики и препараты.
Однако, научные исследования ведутся не только в области базовых теорий. В клинической медицине проводятся изучения различных методик замедления старения, изучается достоверная действенность и ценность препаратов, применяемых в anti-aging терапии.

"Параллельно" с обширным материалом, накопленным геронтологической наукой и близкими к ней отраслями знания, в общественном сознании существует масса как позитивных, так и негативных стереотипов, связанных со старением и старостью и далеко не всегда имеющих под собой реальную основу. Эти стереотипы, обусловленные незнанием многообразия механизмов и стратегий адаптации в поздние периоды жизни человека, мешают воспринимать пожилых людей дифференцированно, как индивидуумов с действительно существующими между ними различиями и могут приводить к негативным последствиям, как для пожилых людей, так и для молодого поколения, т.е. для общества в целом (табл. 1).

Стереотипы отношения к старости, определяющие во многом стратегии адаптации к возрасту, обусловливаются многими факторами, в том числе культурно-историческими особенностями развития общества. Такой выбор в значительной степени определяется, например, национальной традицией отношения к старости. В расширенных семьях на Востоке существуют такие отношения, которые требуют от пожилых людей участия, интеграции, готовности к общению и дают ощущение надежности, обеспечивают эмоциональное тепло и защищенность, В странах Запада старость часто воспринимается негативно, и общество, отторгая пожилых людей от участия в производительной жизни, лишает их многих социальных прав, а также социального интереса к ним и участия.

Большое значение влияния социального стереотипа старости на выбор стратегии адаптации к возрастному фактору в старости отмечают В.И. Слободчиков и Е. И. Исаев. Они пишут, что в современном обществе получил распространение образ стариков как бесполезных и обременяющих общество людей. Такие стереотипы отрицательно влияют на самочувствие пожилых людей.

Ощущение себя как ненужных людей, как обузы для своих детей - психологическая основа общественной и профессиональной пассивности пенсионеров. Быстрые инволюционные процессы, обнаруживающиеся у людей в ранний постпенсионный период, - результат их неспособности противостоять мощному влиянию социальных стереотипов. Данное влияние приводит к негативным изменениям в еще совсем недавно активных и здоровых людях.

Такие стереотипы приходят в противоречие с объективным медицинским и психологическим статусом пожилых людей. Психологические исследования показывают, что большинство людей в пенсионном возрасте сохраняют работоспособность, компетентность, интеллектуальный потенциал. В настоящее время люди, вышедшие на пенсию, отстаивают свои права на активную жизнь в обществе, могут осваивать и новые профессии совершенствоваться в сфере своего привычного дела. Некоторое из них желают получить новейшие знания в области своей или смежной профессии.

Проблема взаимосвязи социального стереотипа старости и личного выбора стратегии старения представлена в работе Л.И. Анцыферовой. Она выделяет два личностных типа старости, отличающихся друг от друга уровнем активности, стратегиями совладения с трудностями, отношением к миру и себе, удовлетворенностью жизнью. Представители первого типа мужественно, без особых эмоциональных нарушений переживают уход на пенсию. Они, как правило, заранее готовятся к этому событию, ведут поиск новых путей включения в общественную жизнь, планируют будущее свободное время, предвидят негативные состояния и события в период отставки. Люди, планирующие свою жизнь на пенсии, нередко воспринимают отставку как освобождение от социальных ограничений, предписаний и стереотипов рабочего периода. Под влиянием переживания свободы у человека выявляются новые способности, реализующиеся в увлекательных занятиях. У многих старых людей выход на пенсию связан со стремлением передать профессиональный опыт ученикам. Они испытывают тягу к воспитанию нового поколения, наставничеству. Занятие другим интересным делом, установление новых дружеских связей, сохранение способности контролировать свое окружение порождают удовлетворенность жизнью и увеличивают ее продолжительность.

Таблица 1. Позитивные и негативные стереотипы старости

Негативные стереотипы

Позитивные стереотипы

1. Большинство старых людей бедны.

2. Большинство стариков не могут свести концы с концами из-за инфляции.

3. у большинства старых людей есть жилищные проблемы.

4. Старые люди, как правило, слабые и больные.

5. Старики не являются политической силой и нуждаются в защите.

6. Большинство старых людей плохо справляются с работой; работоспособность, продуктивность, мотивация, способность воспринимать новшества и творческая активность у них ниже, чем у молодых работников. Вероятность несчастных случаев у пожилых рабочих выше, чем у остальных.

7. Старые люди медленней соображают и у них хуже память; ниже способность к обучению.

8. Старые люди часто интеллектуально ригидны и догматичны. Большинство стариков закоснели в своих привычках и не способны их менять.

9. Большинство старых людей живут в социальной изоляции и страдают от одиночества. Большинство стариков содержаться в домах престарелых.

1. Старики относятся к довольно зажиточной категории населения. Работающие члены общества щедро обеспечивают их пенсиями и пособиями.

2. Старики являются потенциальной политической силой. Они голосуют и принимают участие в политической жизни. Они едины и их много.

3. Старики легко сходятся с людьми. Они добры и приветливы.

4. Большинство старых людей отличаются зрелостью, жизненным опытом и мудростью. Они интересные люди.

5. Большинство старых людей умеют слушать и особенно терпеливы к детям.

6. Большинство старых людей отличаются добротой и щедростью по отношению к своим детям и внукам.

Картина поведения представителей второго типа людей, вышедших на пенсию, иная. Вместе с отходом от профессиональной деятельности у них развивается пассивное отношение к жизни, они отчуждаются от окружения, сужается круг их интересов и снижаются показатели тестов интеллекта. Они теряют уважение к себе и переживают тягостное чувство ненужности. Эта драматическая ситуация - типичный пример потери личностной идентичности и неспособности человека построить новую систему идентификации.

Интересную типологию стратегий адаптации к старению предлагает М. Ермолаева. Обобщив достаточно неоднородную информацию о различных аспектах старения, содержащуюся в работах Г.С. Абрамовой, Р.М Грановской, Н.Ф. Шахматова, Э. Эриксона, а также данные собственных исследований, автор выдвигает предположение, что ведущая деятельность в старости может быть направлена либо на сохранение личности человека, поддержание и развитие его социальных связей, либо на обособление, индивидуализацию и "выживание" его как индивида на фоне постепенного угасания физических, физиологических и психофизиологических функций. Оба варианта старения подчиняются законам адаптации, но обеспечивают различное качество жизни и даже ее продолжительность. В литературе наиболее полно описан второй вариант старения, при котором возрастные изменения проявляются в качественно своеобразной перестройке организма с сохранением особых приспособительных функций на фоне общего их спада. Эта стратегия адаптации предполагает постепенную перестройку основных жизненно важных процессов и в целом структуры регуляции функций в целях обеспечения сохранности индивида, поддержания или увеличения продолжительности жизни. Данная стратегия создает возможность превращений "открытой" системы индивида в систему "замкнутую".

Относительная замкнутость в психологическом плане контура регуляции в старости проявляется в общем, снижении интересов и притязаний к внешнему миру, эгоцентризме, снижении эмоционального контроле "заострении" некоторых личностных черт, а также в нивелировании индивидуальных качеств личности. Во многом эти личностные изменения обусловлены замкнутостью интересов старого человека на самом себе. Как отмечают многие авторы, неспособность пожилого человека что-либо делать для других вызывает у него чувство неполноценности, углубляемое раздражительностью и желанием спрятаться, чему способствует неосознаваемое чувство зависти и вины, которое впоследствии оборачивается равнодушием к окружающим.

Очевидно, что в случае стратегии адаптации к старости по принципу "замкнутого контура" этот возраст нельзя считать возрастом развития. Возможна, однако, альтернативная стратегия адаптации, когда пожилой человек стремится сохранить себя как личность, что связано с поддержанием и развитием его связей с обществом. В этом случае в качестве ведущей деятельности в старости можно рассматривать концептуализацию систематизацию и передачу опыта. Другими словами, позитивная революция в старости возможна в том случае, если пожилой человек найдет возможность реализовать накопленный опыт в значимом для других дел и вложит в это частицу своей индивидуальности, своей души. Тиражирование своего опыта, плодов своей жизненной мудрости делает пожилого человека значимым для общества, хотя бы с его собственной точки зрения, и тем самым обеспечивает сохранность и его связей обществом и самого чувства социальной причастности. Спектр таких социально значимых видов деятельности может быть самым широким: продолжение профессиональной деятельности, писание мемуаров, воспитание внуков и учеников, преподавание и многие другие дела, к которым всегда тянулась душа. Здесь главный момент - творчество, которое позволяет не только повысить качество жизни, но и увеличить ее продолжительность. Именно этот вид ведущей деятельности обеспечивает в старости внутреннюю интегрированность, необходимые социальные связи, отвлекает от навязчивых мыслей о здоровье, укрепляет чувство собственного достоинства, позволяет поддерживать преимущественно хорошие и теплые отношения с окружающими.

Обзор изменения личностных проявлений в старости делает чрезвычайно актуальной для геронтопсихологии проблему типологии старения. Попыток описания типов старения было сделано очень много. В типологии Ф. Гизе, построенной на основе отношения человека к собственному старению, выделяются три типа стариков и старости: первый - старик - негативист, отрицающий у себя какие-либо признаки старости; второй -- старик-экстраверт, признающий наступление старости через внешние влияния и наблюдение за изменениями (выросла молодежь, имеют место расхождение с нею во взглядах, смерть близких, изменение положения в семье, изменения-новшества в области техники, социальной жизни и т.д.); третий - интровертированный тип, для которого характерно острое переживание процесса старения. Человек не проявляет интереса к новому, погружается в воспоминания о прошлом, малоподвижен, стремится к покою и т.п.

И.С. Кон выделяет следующие социально-психологические типы старости. Первый тип - активная творческая старость, когда ветераны, уходя на заслуженный отдых, продолжают участвовать в общественной жизни, воспитании молодежи и т.д., живут полнокровной жизнью, не испытывая какой-либо ущербности. Второй тип старости характеризуется тем, что пенсионеры занимаются делами, на которые раньше у них просто не было времени: самообразованием, отдыхом, путешествиями и т.п. То есть для этого типа старения также характерны хорошая социальная и психологическая приспособляемость, гибкость, адаптация, но энергия направлена главным образом на себя. Третий тип (это преимущественно женщины) находит главное приложение своих сил в семье. А поскольку домашняя работа неисчерпаема, то женщинам, занимающимся ею, просто некогда хандрить, скучать. Однако удовлетворенность жизнью у этой группы людей ниже, чем у первых двух. Четвертый тип - это люди, смыслом жизни которых становится забота о собственном здоровье. С этим связаны и разнообразные формы активности, "моральное удовлетворение". Вместе с тем обнаруживается склонность (чаше у мужчин) к преувеличению своих действительных и мнимых болезней, повышенная тревожность.

Наряду с выделенными благополучными типами старости И. С. Кон описывает и отрицательные типы развития: это агрессивные старые ворчуны, недовольные состоянием окружающего мира, критикующие кроме самих себя, всех поучающие и терроризирующие окружающих бесконечными претензиями; разочарованные в себе и собственной жизни, одинокие и грустные неудачники, постоянно обвиняющие себя за действительные и мнимые упущенные возможности, делая себя тем самым глубоко несчастными.

Многие интересные находки и идеи описаны в работе американских. исследователей "Старение и личность: Изучение восьмидесяти семи пожилых мужчин". Кластерный анализ личностных характеристик хорошо приспособленных и плохо приспособленных пожилых людей выявил пять разных "типов" личности или точнее, пять разных способов "прийти к соглашению" с проблемами старости. Типология стратегий приспособления к старости, предложенная исследователями, более известна в отечественной геронтопсихологии под авторством Д. Б. Бромлея, в работе которого она была представлена в наиболее полном варианте. Данная типология включает в себя конструктивную; зависимую, оборонительную, враждебную стратегии и стратегию отвращения к себе. Внутри каждой из пяти стратегий приспособления есть индивидуальные различия. Авторы предполагают, что менее приспособленные пожилые люди были дезадаптированы в течение всей своей жизни, так как стратегии приспособления к старости - то, как правило, варил основной линии, которая характеризовала поведение человека на протяжении многих лет. Эти данные получены биографическим методом исследования.

К. Рощак представил типологию старения, основываясь на экспериментальном изучении потребностей сферы пожилых людей и дополнительных исследованиях (анкеты, интервью, анализ биографических данных, экспертной оценки, наблюдений) в домах-интернатах. Несмотря на очевидные различия в выборках испытуемых (yчастники-добровольцы, часть из которых продолжают профессиональную деятельность, граждане США, с одной стороны, и обитатели российских домов-интернатов - с другой), описываемые типы старения в работах Д. В. Бромлея и К. Рощака содержательно очень близки.

Сравнительный анализ представленных типологий старения показывает, что общей детерминантой выбора пожилым человеком конструктивной или неконструктивной стратегии старения является его отношение к этому процессу, которое складывается не только в поздние периоды онтогенеза, когда старость является свершившимся фактом, но и на более ранних этапах жизненного пути.

Различные формы поведения пожилых людей в однотипных ситуациях отражают особенности реагирования на собственное старение. Именно эта сторона психической жизни человека определяет его отношение к личным потерям, утрате прошлых возможностей, так же как и новое восприятие окружающего. Перед каждым человеком встает вопрос о выработке толерантного отношения к собственной старости, как, впрочем, к своему возрасту вообще. По данным отечественных геронтологов, ни хорошее здоровье, ни сохранение деятельного образа жизни, ни высокий социальный статус, ни дружная семья не являются залогом и гарантией осознания старости как благоприятного периода жизни. При наличии этих признаков и в отдельности, и вместе взятых - пожилой человек может считать себя ущербным и абсолютно не принимать свое старение. И, наоборот, при отсутствии названных условий пожилой человек может находиться в согласии со своим возрастом и в состоянии увидеть положительные стороны своего бытия, испытывая удовлетворение. Как отмечает Н. Ф. Шахматов, отношение к собственному старению - активный элемент психической жизни. В формировании этого чувства определяющими являются моменты осознания факта физических и психических возрастных изменений, признания естественности ощущении физического нездоровья. На последующих этапах старения отношение к новым изменениям в физическом статусе находится уже под воздействием сформировавшейся новой жизненной позиция, нового уровня самосознания. Эта новая позиция формируется за счет установившихся новых отношений пожилого человека с его окружением, но в большей степени зависит от него самого. Принятие собственной старости есть результат активной творческой работы по переосмыслению жизненных установок и позиций, переоценке жизненных ценностей. Именно при этом варианте психического старения имеется полное согласие с самим собой, согласие с внешним миром, согласие с естественным ходом событий и, наконец, согласие с неминуемостью завершения собственной жизни.

Недавно вы публично возразили американским математикам, заявившим, что старение принципиально невозможно остановить. Можете коротко описать суть конфликта?

Уважаемые коллеги сделали довольно сильное утверждение о том, что старение невозможно остановить. Они утверждают, что в клетках многоклеточных организмов со временем неизбежно накапливаются «поломки», которые приводят к развитию опухолевых процессов и смерти организма, а клеточные системы репарации, эти поломки исправляющие, тоже изнашиваются со временем и перестают работать эффективно. В то же время в последние годы удается узнать все больше о биологии старения и продолжительности жизни так называемых»пренебрежимо стареющих» животных, например, летучих мышей или голых землекопов. Эти животные не бессмертны, но вероятность их смерти не зависит от возраста, по крайней мере, очень многие годы.

Некоторое время назад мы опубликовали работу, связывающую старение и продолжительность жизни со стрессовой устойчивостью биологических регуляторных систем. В ней мы обосновали принципиальную возможность существования режима пренебрежимого старения. Наши коллеги заметили наше исследование и даже, в обсуждении своих результатов, признали, что скорость старения, быть может замедлена до пренебрежимого уровня. По сути, получилось, что они несколько противоречат сами себе.

Ученые выяснили, что остановить старение математически невозможно

Технологии

Громкий заголовок работы наших коллег привлек внимание прессы. Вышло много популярных публикаций с заявлением о невозможности остановки старения. Мы решили, что это несправедливо, создает у широкой публики искаженное восприятие важного вопроса и потому решили выразить свою позицию в публичном пространстве.

Почему в научной сфере до сих пор нет консенсуса даже по таким базовым вопросам, как сама возможность влиять на процесс старения?

Это не совсем верно. Влиять на скорость старения модельных организмов очень даже возможно, с этим не спорит никто. Червям-нематодам, мухам или мышам можно изменить продолжительность жизни в разы благодаря манипуляциям с генами или просто за счет изменений внешних условий (например, температуры или режима питания). В большинстве случаев увеличение продолжительности жизни у этих животных происходит за счет изменения скорости старения (рекордом является увеличение средней продолжительности жизни в 10 раз).

Биологи нашли рецепт «вечной молодости»

Более тонким вопросом является возможность замедления старения до полной остановки, когда с течением времени физиологические показатели организма не изменяются. Это явление гораздо сложнее изучать (речь идет о животных, которые живут десятилетиями, поэтому эксперименты длятся очень долго). С практической точки зрения всегда остается возможность того, что мы имеем дело с «нормально», но чрезвычайно медленно стареющими организмами. Второй сложностью является, по-видимому, наш собственный человеческий опыт: мы живем довольно долго для организма своей массы, но нам очень трудно представить, что могут быть животные, даже млекопитающие, стареющие не просто медленнее, но принципиально по-другому.

- Почему вы придерживаетесь именно математического подхода к старению - сугубо биологическому процессу?

Как говорил выдающийся физик Резерфорд, «All science is either physics or stamp collecting». Современная молекулярная биология использует самые современные средства вычислительной и математической статистики для сбора, хранения и обработки больших биологических данных. Становится все более трудным быть квалифицированным специалистом в биологии, например в современной генетике, не владея заметным объемом математических знаний. Мы стараемся сделать еще один важнейший шаг - перейти от биологической статистики, науки о выявлении закономерностей в данных, к полномасштабному моделированию физических процессов, таких как старение. В умелых руках эти методы позволят сделать качественный скачок от выявления корреляций к установлению причин и следствий, от простого поиска маркеров возрастных физиологических изменений к установлению регуляторов старения.

Вы уже несколько лет являетесь научным директором компании Gero, которая заявляет, что намерена решить проблему старения. Чего вам удалось достичь за это время?

Надо сказать, что изучение старения оказалось очень благодарной научной проблемой. За последние годы нам удалось разработать математические модели старения, позволяющие причинно связать микроскопические параметры, такие как изменения уровней отдельных молекул, с макроскопическими свойствами организма, такими как продолжительность жизни. Мы высказали предположение о существовании принципиально другого режима старения, в рамках которого организм может очень длительное время оставаться в неизменном состоянии и разрушаться (то есть заболевать смертельными заболеваниями) с вероятностью, не зависящей от возраста, и находящейся на уровне рисков молодого человека.

Китайские биологи открыли «ген долгожительства»

Наш математический аппарат позволяет отвечать на практические вопросы. Например, нам удалось показать, что долгоживущие организмы, такие как человек, у которых средняя продолжительность жизни намного превышает время удвоения смертности (у человека это, по порядку величины, 80 и 8 лет), старение является в большей степени запрограммированным процессом, нежели стохастически накопленными повреждениями. Это верно практически всю жизнь, кроме последних лет, и позволит найти эффективные биомаркеры, напрямую связанные с рисками смерти.

Одной из наших последних работ является разработка биомаркеров старения и риска смерти из данных физической активности человека, собираемых мобильными устройствами. Это позволит уже в ближайшем будущем информировать владельцев носимой электроники об общем состоянии здоровья и опасных элементах образа жизни (курение, питание, загрязнение окружающей среды, стресс).

В этом году у нас появились первые данные о продлении жизни модельных организмов (нематод C. elegans) экспериментальными терапиями, выбранными на основании наших модельных расчетов. Прямо сейчас идут исследования на мышах, будем публиковать результаты по мере получения.

Вы неоднократно заявляли, что уже в ближайшие годы появятся технологии, которые позволят существенно отсрочить старость. Что это за технологии?

Neuroscape надеется отсрочить старость, тренируя мозг видеоиграми

В последние несколько лет произошли значительные изменения в фундаментальных исследованиях биологии и в биотехнологиях старения. Показательными примерами являются клинические исследования компанией Novartis аналогов рапамицина (препарата, замедляющего старение у модельных организмов) на людях. Созданы подразделения по исследованию старения компанией Google. FDA, американский регулятор лекарств, медицинских технологий и пищевых продуктов, разрешил провести клинические исследования метформина, лекарства от диабета, у здоровых пациентов, предполагая измерение скорости возникновения возраст-зависимых патологий. Таким образом впервые разрешено клиническое исследование против самого старения, а не конкретного возраст-зависимого заболевания. Отличным примером является американская компания Unity, привлекшая более 100 млн. долларов инвестиций для клинических исследований сенолитиков - препаратов, снижающих количество сенесцентных клеток (это накапливающиеся с возрастом поврежденные клетки организма).Такая терапия замечательно проявила себя на животных (мышах) и мы ожидаем появление принципиально нового класса препаратов, направленных на замедление старения у людей.

Этот список далеко не полный. В ближайшие годы мы увидим нарастающую конкуренцию разных подходов и решений. Будем ждать перехода количества в качество.

- Должно ли, по вашему мнению, государство вкладываться в изучение старения?

В современном мире, особенно в развитых странах, старение является не только гуманитарной, но и колоссальной финансовой проблемой. Стареющее население утрачивает работоспособность и требует огромных средств для лечения нарастающих с возрастом заболеваний. В ближайшие десятилетия это приведет к физической (финансовой или чисто технической, на уровне недостаточного количества медицинского персонала) невозможности многих правительств справиться со своими социальными обязательствами.

Первое лекарство от старости готово к испытаниям на людях

У проблемы может быть множество решений (от полного отказа от социальных обязательств, до увеличения доли работающей молодежи за счет миграции). Эти темы уже сейчас вышли на первые позиции в новостях, являются предметом обсуждения и предвыборной повестки во многих странах. К сожалению, применение существующих решений в долгосрочной перспективе вызовет только еще больше проблем. Именно поэтому самые прогрессивные государства активно занимаются исследованиями в области увеличения продолжительности и качества жизни.

- Насколько образ жизни способен отсрочить старость?

Существует консенсус, что здоровое питание, отказ от курения и активный образ жизни могут изменить продолжительность жизни, в среднем, на величину порядка десяти лет. Эта, оценка, конечно, усредненная и носит вероятностный характер. Возникновение многих болезней носит случайный характер и никакой здоровый образ жизни не гарантирует, например, 100% защиту от онкологических заболеваний. Огромную и часто недооцененную роль играет экология.

О компании Gero
Компания Gero работает в области биотехнологий с 2004 года. Является резидентом биотехнологического кластера Сколково. Последние 5 лет сфокусирована на научных разработках по борьбе со старением. Работы ведутся в коллаборации с лидирующими научными организациями мира. Технологии Gero стали основой многих сделок, в том числе с членами топ-20 мировой фармы. Опубликован ряд фундаментальных научных работ в сфере старения, часть из них - в соавторстве с учеными The Massachusetts Institute of Technology, Roswell Park Cancer Institute, University of Arkansas for Medical Sciences и Harvard Medical School. Безупречная деловая и научная репутация Gero позволили получить доступ к медицинским данным порядка 500 тысяч человек одного из крупнейших мировых биобанков - UK Biobank (Великобритания) для их анализа и построения расчетных моделей. Технологии Gero, примененные к данным UK Biobank, стали основой проекта Gero Health.

Можно ли реализовывать такой сложный проект, как создание методов радикального противодействия старению без стратегии? Нет, потому что мы ходим по лезвию ножа - финансирование геронтологии крайне мало, общество настороженно относится к продлению жизни, учёные работают каждый над своим крошечным участком. Одно неосторожное движение, и нас ждёт неудача. Нужно знать, что мы делаем, как говорится, "Семь раз отмерь, один раз отрежь!" Хорошим примером стратегии может служить документ под названием «К европейской стратегии физики элементарных частиц» , созданный в 2006 году группой из 32-х ученых в рамках исследовательской группы ЦЕРНа. В нем на 199 страницах подробно расписаны самые не только перспективы развития физики элементарных частиц и других, смежных разделов физики, но и продуманы вопросы образования будущих студентов, организации совместных исследований, финансирование, вопросы взаимодействия с Евросоюзом и пр. Что же такое стратегия? Стратегия - это не просто выбор подхода из нескольких пришедших в голову вариантов. Стратегия - это документ, описывающий общий план действий, подходы к реализации различных аспектов проекта.

Стратегия (от др.-греч. στρατηγία, «искусство полководца») это общий, недетализированный план какой-либо деятельности, охватывающий длительный период времени, способ достижения сложной цели. Задачей стратегии является эффективное использование наличных ресурсов для достижения основной цели.

В рамках проекта "Наука против старения" мы хотим разработать не только и Обзор по борьбе со старением , но и стратегию борьбы со старением. В документе, описывающем стратегию проекта будет несколько разделов. Например, там будет написано:

как именно участники проекта будут работать вместе, чтобы создать дорожную карту исследований по старению,
на основе какой именно наиболее прогрессивной методологии это будет делаться,
как правильно продвигать эту дорожную карту (с помощью СМИ, пиара, лоббирования и т. п.),
где и как можно будет получить инвестирование и финансирование для различных подпрограмм,
какие организации могут быть нашими потенциальными союзниками исполнителями
и многое другое.

Любой большой проект без стратегии его реализации обречён. Хорошая стратегия (или feasibility study, ТЭО или бизнес-план) обычно стоит от 0,75 % до 1,5 % от общей стоимости проекта, но крупные организации идут на такие расходы, потому что только такие стратегически проработанные проекты воплощаются в жизнь. Для того, чтобы серьезно подготовиться к созданию успешной, правильной стратегии, нам предстоит объединить знания и опыт многих специалистов из разных областей. Это поможет сделать

Старение - сложный, многофакторный и почти универсальный процесс. А главное - пока не очень понятный. Еще менее понятно, но уж очень обнадеживает не старение живых организмов. В этой статье поговорим о животных, для которых показан или только предполагается режим незначительного (пренебрежимого ) старения. В качестве примера анализа этого феномена у конкретной группы организмов рассмотрим проверку популярных теорий старения на морских ежах, коснемся других долгожителей и оценим перспективы работы с такими животными. А на десерт «попробуем» пару специфических подходов к достижению пренебрежимого старения у людей. Во второй (отдельной) части статьи познакомимся с молекулярными особенностями грызунов-долгожителей и разберем механизмы их устойчивости к раку.

Цикл статей, задуманных в рамках спецпроекта «биомолекулы» для фонда «Наука за продление жизни ».

В этом цикле рассмотрим общие проблемы старения клеток и организмов, научные подходы к долголетию и продлению здоровой жизни, связь сна и старения, питания и продолжительности жизни (обратимся к нутригеномике), расскажем про организмы с пренебрежимым старением , осветим темы (эпи)генетики старения и анабиоза.

Конечно, феномен старения настолько сложен, что пока рано говорить о радикальных успехах в борьбе с ним и даже о четком понимании его причин и механизмов. Но мы постараемся подобрать наиболее интересную и серьёзную информацию о нащупанных связях, модельных объектах, разрабатываемых и уже доступных технологиях коррекции возрастзависимых нарушений.

Следите за обновлениями!

Организмы, не ощущающие груза прожитых лет

Термин «пренебрежимое старение» (negligible senescence ) предложил Калеб Финч , пионер в области изучения нестареющих животных. Он же позаботился и о разработке критериев отнесения организмов в категорию пренебрежимо (чрезвычайно медленно) стареющих: с возрастом не должен повышаться темп их смертности и не должны заметно снижаться фертильность, физиологические возможности и устойчивость к болезням . Но для биогеронтологических изысканий ценными считают любых животных с ранним плато на кривой смертности при аномально долгой для их веса и таксона жизни. В случае млекопитающих не менее ценный признак - отсутствие типичных для класса старческих недугов .

«Официально» подтвержденного списка пренебрежимо (незначительно) стареющих животных нет. Уважаемый тематический ресурс AnAge включил в эту категорию пока восемь организмов, однако число видов-кандидатов постоянно растет (табл. 1) - собственно, целенаправленно собирать информацию по ним начали только в конце прошлого века. Пренебрежимое старение вовсе не подразумевает бессмертие (замахнуться на него могут разве что модульные создания типа губок и гидроидных). Такие организмы, во-первых, «внезапно смертны» (как и все остальные - от болезней, травм, смены условий), а во-вторых, в преклонном возрасте на них могут действовать специфические факторы, часто связанные с их непрерывным ростом. Гигантским черепахам становится тесен панцирь, слишком тяжелого двустворчатого моллюска Arctica islandica проблемы с передвижением обрекают на голодную смерть, огромные рыбы проигрывают юрким мелким сородичам в конкурентной борьбе за пищу, азиатский слон лишается последнего набора зубов, кита подводит зрение... Тем не менее для животных с пренебрежимым (замедленным) старением не характерно экспоненциальное наращивание темпов смертности с возрастом.

Таблица 1. Примеры животных с пренебрежимым (замедленным) старением Lamellibrachia luymesi Tardigrada («водяной медведь»)** Chelonoidis elephantopus Aldabrachelys gigantea Ara ararauna Phoebastria immutabilis Elephas maximus Balaena mysticetus Orcinus orca Myotis brandtii Heterocephalus glaber

Название животного*	Максимальная продолжительность жизни, годы	Фото
Предположительно нестареющие животные, представленные в списке AnAge
Arctica islandica	507
Strongylocentrotus franciscanus	200
Sebastes aleutianus	205
Proteus anguinus	102
(черепахи (6) и (7) также живут больше 60 лет)	138
Прочие животные-долгожители
>170
120 (в анабиозе)
>170
200-250
Гаттерия (туатара), Sphenodon punctatus	>111
предположительно 116
Какаду майора Митчела (какаду инка) Lophochroa leadbeateri	>82
>63
86
211
104
>41
>32
* Феномен пренебрежимого старения характерен и для растительного мира (это без учета клональных организмов). Например, найдены экземпляры межгорной остистой сосны Pinus longaeva , без функциональных проблем живущие около 5000 лет и даже дольше. Это восьмой организм, включенный в список AnAge . Не учтены в таблице потенциально бессмертные модульно организованные животные (например, губки и колониальные кишечнополостные), обладающие беспрецедентными способностями к регенерации . ** Описано временное обретение тихоходками - микроскопическими первичноротыми животными из надтипа Ecdysozoa - жизнеспособности (возможности двигать ногами) после 120-летнего обезвоживания, полноценно же функционировать они могут спустя 10 лет анабиоза. Старение тихоходки покрыто мраком (в благоприятных условиях она живет несколько месяцев), однако механизмы ее неистребимости экстремальными факторами среды (например, гиперпродукция антиоксидантов) представляют немалый интерес и для геронтологии.

Феномен пренебрежимого старения возникал в эволюции многократно - независимо в разных систематических категориях: есть среди незначительно стареющих и растения, и представители разных классов животных (рис. 1), причем даже в пределах одного семейства у каких-то видов развился этот признак, а у других - нет. Может показаться странным, но оценка максимальной продолжительности жизни и режима старения у того или иного животного представляет огромную сложность. Большая удача, если каких-то особей услужливо пометили, например, парочку веков назад - и они живут и здравствуют по сей день. На наблюдения за потенциальными долгожителями в защищенных условиях уходят десятилетия; по внешнему виду обычно сложно судить о возрасте таких животных. С морскими обитателями - некоторыми моллюсками и иглокожими - работать проще: их возраст определяют по годичным зонам роста твердых структур (раковин и панцирей), а подтверждают радиоуглеродным анализом.

Рисунок 1. Диапазон продолжительности жизни и типы старения организмов. Очевидно, что МПЖ - максимальная продолжительность жизни - у организмов различается на порядки, а режим пренебрежимого старения (горизонтальная шкала) возникал в эволюции неоднократно - независимо у филогенетически удаленных организмов. Быстрое старение характерно, например, для дрожжей Saccharomyces cerevisiae (живут 2–4 дня при бесполом размножении), нематоды Caenorhabditis elegans (30 дней), мушки Drosophila melanogaster (60 дней), тихоокеанского лосося (3–6 лет), растений Phyllostachys bambusoides, P. nigra f. henonis (виды бамбука, МПЖ - 120 лет) и Puya raimondii (да, пуйя таки существует, хоть в ней и на одну букву больше, - это родственница ананаса, живущая до 150 лет). Постепенное старение наблюдается у мыши Mus musculus (МПЖ - 4,2 года) и человека (122,4 года). Пренебрежимым старением наделены: лучепёрые рыбы (алеутский морской окунь, атлантический большеголов, глубоководный солнечник, озерный осетр), живущие более 130 лет; черепахи (МПЖ некоторых >150 лет), двустворчатый моллюск Arctica islandica (авторы рисунка ориентируются на МПЖ 220 лет, но позже обнаружили и 507-летний экземпляр), межгорная остистая сосна (около 5000 лет) и многие другие организмы.

Считают, что «наткнуться» на пренебрежимо стареющее животное вероятнее в экстремальных, но защищенных от врагов, нишах: стрессоустойчивость, по-видимому, общая черта долгожителей , а высокая ожидаемая продолжительность жизни способствует отбору детерминант долголетия. Примерную продолжительность жизни особей конкретного вида предсказывают по размеру (массе) тела животных. В общем случае удвоение видовой массы тела у наземных млекопитающих сопровождается 16-процентным продлением жизни. Разумеется, виды с пренебрежимым или замедленным старением (кстати, и человек) не оправдывают эти математические ожидания. К видам-долгожителям принято относить организмы, живущие в два и более раза дольше, чем это «предписано» их массой. Чаще медленно стареют, действительно, крупные животные, но определяющим здесь является развитый мозг. Португальский ученый Жуан Педро де Магальяйнш и его коллеги показали, что продолжительность жизни позвоночных прямо коррелирует с возрастом достижения половозрелости и обратно - с темпами постнатального развития (у млекопитающих, но не у птиц). А вот скорость метаболизма (с корректировкой на филогению и массу тела) не связана с продолжительностью жизни птиц и плацентарных млекопитающих .

Чем шире будет спектр обнаруженных и изученных организмов-долгожителей, тем яснее перспективы вмешательств в процесс старения человека. Схемы меж- и внутриклеточной сигнализации, системы поддержания стабильности генома и протеома, да и вообще клеточное устройство у всех животных сходны, а разница в продолжительности их жизни достигает нескольких порядков (рис. 1). Значит, разгадка может крыться в особенностях регуляции экспрессии генов и их полиморфизмах. И потому особенно ценны в качестве геронтологических моделей животные с замедленным старением, имеющие короткоживущих родственников и филогенетически близкие человеку. В этом смысле настоящим подарком стал голый землекоп - млекопитающее если не с пренебрежимым, то с сильно отсроченным старением, живущее минимум в 6-7 раз дольше мышей и крыс (особенности этого уникального грызуна мы обсудим отдельно.)

Еще до землекопа внимание биогеронтологов привлекли морские неколониальные обитатели - двустворчатые моллюски и морские ежи . Это промысловые животные, а ежи - еще и «подопытные» биологии развития с позапрошлого века, поэтому накопилось много сведений об их образе жизни, росте и размножении. Эволюционно они гораздо ближе человеку, чем черви или мушки, а моллюск Мин (1499–2006) - представитель вида Arctica islandica - вообще действующий чемпион по долгожительству среди животных. В то же время продолжительность жизни сильно варьирует в этих группах морских беспозвоночных , что делает их прекрасными объектами для сравнительного анализа механизмов поддержания жизни.

Пренебрежимое старение: рецепт морского ежа (пример исследовательского подхода)

Поскольку старение - процесс мультифакторый, какая-то одна теория, фокусирующаяся на определенном типе повреждений (не сетевая), не может объяснить и само старение, и его ничтожность. Однако часто биогеронтологи прибегают к «прогону» биологических особенностей пренебрежимо стареющего организма по самым популярным теориям - это упорядочивает структуру сравнительного анализа, дает хоть какие-то первоначальные ориентиры, а главное - испытывает сами теории старения на жизнеспособность. Таким образом выстроила свой аналитический обзор, посвященный основам долголетия морских ежей, и Андреа Боднар .

Теломерная теория

Теоретическая основа (главное положение теории): укорочение теломер ведет к старению клетки (посредством репликативного старения или геномной нестабильности) и организма в целом . Наоборот, стабилизация теломер за счет их регулярной достройки теломеразой дарует клеткам бессмертие . Старение человека сопровождается сокращением длины теломер, дисфункция теломер ускоряет старение у мышей и людей, а активация теломеразы откладывает старение у мышей с дефицитом этого фермента.

Биологию теломер изучали у коротко-, средне- и долгоживущих видов морских ежей: Lytechinus variegatus (продолжительность жизни около 4 лет), Echinometra lucunter (40 лет) и Strongylocentrotus franciscanus (100-200 лет). Ни у одного из видов длина теломер с возрастом не уменьшалась, что, скорее всего, обусловлено постоянной активностью теломеразы. Более того, долгожительство у морских ежей вообще не связано с длиной теломер, даже наоборот: самыми длинными концевыми повторами располагает L. variegatus.

Вывод: репликативного старения у этих животных нет , потому искать истоки пренебрежимости их старения в биологии теломер не имеет смысла. Интересен, правда, один момент: при пожизненной активности теломеразы иглокожие редко страдают от неоплазии (рака). Значит, характерные для них механизмы репарации и (или) избавления от «клеток-изменниц» искать, безусловно, следует.

Свободнорадикальная теория

Теоретическая основа: активные формы кислорода вызывают накопление повреждений клеточных структур, играют ключевую роль в старении и определении продолжительности жизни . Окислительный стресс - результат дисбаланса между продукцией активных форм кислорода (АФК) - в митохондриях и не только - и профилактикой / элиминацией повреждений за счет работы антиоксидантных систем и механизмов репарации или утилизации поврежденных биомолекул . Хотя в ряде исследований показано повышение с возрастом уровня окислительных повреждений в тканях многих организмов, пока не ясно, причина это или эффект старения.

Сравнение трех видов морских ежей с разной продолжительностью жизни не выявило у них возрастзависимого изменения общего уровня окислительных повреждений. Это можно объяснить пожизненно стабильной работой антиоксидантных систем и протеасом у этих организмов. Однако с годами в их тканях возрастает содержание липофусцина -флуоресцентного желто-коричневого «пигмента старения». Предполагают, что при интенсивном окислении белков системы протеолиза не справляются с их удалением, поврежденные белки «сшиваются» друг с другом и иными молекулами (в том числе в составе мембран органелл) - формируется конгломерат липофусцина , в котором помимо дефектных белков «консервируются» окисленные липиды, сахара и переходные металлы. Последние - особенно железо - образуют поверхность, способную к окислению-восстановлению, делая гранулы липофусцина сильными окислителями (а по некоторым данным, и стимуляторами апоптоза). Более того, подозревают, что липофусцин конкурентно ингибирует активность протеасом . Всё это замыкает патологический круг.

У человека липофусцин обычно накапливается в лизосомах, и не «перевариться», ни вывестись экзоцитозом не может. Особенно страдают от этого постмитотические клетки типа нейронов. У морских ежей липофусцин накапливается не внутри, а вне клеток . Возможно, экспорт цитотоксичного «хлама» снижает уровень окислительных повреждений в клетках и позволяет протеасомам работать стабильно в любом возрасте. Правда, остается открытым вопрос, не мешает ли липофусцин тканям в целом? Авторы работы отмечают, что у короткоживущего L. variegatus уровень окислительных повреждений и содержание липофусцина были выше, чем у сородичей-долгожителей - то есть здесь связь окисления со старением, вроде бы, прослеживается. Однако изучаемые виды морских ежей обитают в абсолютно разных климатических условиях, что может объяснить различия в продукции АФК.

Вывод: связь окислительного стресса с продолжительностью жизни у морских ежей не очевидна и требует подтверждения (для корректного сравнения нужна другая выборка). В отличие от человека и классических модельных животных, антиоксидантные системы и протеасомы, утилизирующие окисленные белки, работают у трех видов иглокожих стабильно на протяжении всей жизни и без особой межвидовой разницы. Организаторы исследования считают, что есть смысл разобраться, почему L. variegatus производит больше АФК (раз другие уровни защиты от окислительного стресса «не сломаны»).

Теория генетической регуляции

Теоретическая основа: изменения в регуляции активности генов приводят к старению . Неоднократно показано, что у модельных животных и человека с возрастом меняется экспрессия многих генов (это уже обсуждалось на примере исследований Дж. Зан , см . статью « » ). Причинно-следственные связи, опять же, не очевидны, не ясны до конца и комплексные изменения в интенсивности сигнализации по тем или иным путям при старении.

В 2012 году обнаружили некоторые возрастзависимые (и в основном тканеспецифичные) изменения транскрипционного профиля у морского ежа S. purpuratus . Общим для трех исследованных тканей было повышение с годами активности генов сигнального пути Notch , а для двух тканей - снижение активности гена Wnt1 (чуть позже было показано дополнительное, рецепторзависимое подавление Wnt-сигнализации). Специфический баланс между этими важнейшими для развития организма сигнальными путями может определять способность к умеренной регенерации у зрелых S. purpuratus и вносить вклад в постоянный рост и высокую продолжительность их жизни (более 50 лет). Способность к регенерации не зависит от возраста у половозрелых морских ежей с разной продолжительностью жизни (S. franciscanus, S. purpuratus , и L. variegatus ) и может обеспечиваться либо поддержанием приличного пула стволовых клеток (что пока не подтверждается), либо дедифференцировкой специализированных клеток в стволовые.

Описанный Дж. Заном как общий для разных ветвей филогенетического древа животных маркер старения - снижение экспрессии генов ЭТЦ - у S. purpuratus не работает (и это логично для видов с пренебрежимым старением): активность генов, связанных с продукцией энергии, у него стабильна, а в нервной ткани даже растет. Повышается и экспрессия некоторых генов протеасомной деградации, поддерживающей белковый гомеостаз.

Вывод: возрастзависимые изменения экспрессии генов у S. purpuratus выявлены, однако необходимо их сравнение с транскрипционными профилями других иглокожих.

Общий вывод: Способность к пожизненной регенерации тканей без допущения гиперпролиферации, ведущей к раку, - важнейшая особенность иглокожих-долгожителей , которая заслуживает сáмого пристального внимания геронтологов .

А. Боднар считает, что пренебрежимо стареющие морские ежи (S. franciscanus) и двустворчатые моллюски (A.islandica, Panopea abrupta ) станут прекрасными модельными животными, особенно если подобрать им достойный «фон» - идентифицировать ближайших родственников, обитающих в сходных условиях: это позволит устранить «шум» при сравнении .

А что же предлагают другие животные?

К сожалению, сведения о молекулярных механизмах долголетия и онкорезистентности почти всех животных пока разрозненные и в основном гипотетические. Главные надежды возлагаются на системные исследования, сравнивающие клеточные процессы у разных возрастных когорт близкородственных видов, стареющих быстро vs. пренебрежимо. Для некоторых групп уже доступна аналитика по сопоставлению геномов. Чаще же приходится довольствоваться результатами, полученными на малых выборках и потому противоречивыми.

Помимо анализа иглокожих, коллектив А. Боднар попытался систематизировать доступные данные по двустворчатым моллюскам , к которым относится долгожитель-рекордсмен A. islandica . Оказалось, что у этого вида после полового созревания антиоксидантная защита работает стабильно на протяжении всей жизни, в то время как у некоторых короткоживущих видов она постепенно ослабевает, страдает функция митохондрий, АФК образуется больше, растет доля окисленных белков. С другой стороны, отменное состояние митохондрий и белков у долгоживущих моллюсков контрастирует с накоплением продуктов перекисного окисления мембранных липидов (это может быть общим свойством организмов холодных вод, связанным с жирнокислотным составом их мембран) - и это никак не мешает им ставить возрастные рекорды. Еще один интересный момент - «старческий пигмент» липофусцин таки накапливается у A. islandica , но только в определенных участках тела, что минимизирует его влияние на функции тканей. Более позднее исследование показало, что моллюски-долгожители отличаются экстремальной устойчивостью к действию не только окислительных агентов, но и генотоксических веществ с разными механизмами повреждения ДНК . Такая «мультистрессоустойчивость» может быть общим свойством пренебрежимо стареющих организмов.

С размерами и темпом укорочения теломер двустворчатых моллюсков пока ничего не ясно - кроме того, что теломераза у них «не отключается», - а различия в восприимчивости к раку пока связывают с полиморфизмом гена белка р53. Как ни странно, у представителей некоторых видов не фиксировали ни одного случая онкопатологии, в то время как их ближайшие родственники нередко гибнут от одного из двух видов рака - и гибнут в любом возрасте, связи заболеваемости со старением не прослеживается. Понятно, что антираковым механизмам невосприимчивых видов исследователи уделят особое внимание.

С другими долгожителями всё еще сложнее. Очевидная защищенность от хищников в зрелом возрасте у крупных черепах , их низкий уровень метаболизма и растянутое во времени развитие, способность длительно выживать в неблагоприятных природных условиях с дефицитом пищевых ресурсов - всё это вершина айсберга. Молекулярную же основу еще предстоит установить. Интересно, что выраженная активность теломеразы в соматических клетках характерна, вероятно, для многих, если не всех рептилий и амфибий. Еще определеннее это можно сказать о рыбах. Значит, холоднокровные используют иные механизмы защиты от рака, нежели репликативное старение, а их теломераза честно работает на рост и регенерацию - ведь многие виды растут до самой смерти, с сохранением способности к делению большинства соматических клеток.

Птицы и млекопитающие представляют особый интерес для геронтологии, и небольшие подвижки в раскрытии их молекулярных тайн уже есть.

У этой насекомоядной летучей мыши наиболее впечатляющий «разрыв» между массой тела и продолжительностью жизни среди млекопитающих. Геном и транскриптомы ночницы секвенировали в 2013 году (кстати, «прочитанные» зверьки были российскими, а координатором проекта - Вадим Гладышев). Помимо ожидаемых приспособлений к образу жизни (эхолокации и гибернации) в ее ДНК обнаружили и особенности, в настоящее время уже вполне ожидаемые для долгожителя: мутации генов рецепторов к гормону роста (GHR) и инсулиноподобному фактору роста 1 (IGF1R). Ранее была показана связь дисфункции GHR с повышенной устойчивостью к диабету и раку у мышей и людей, а нокаута daf-2 - гена рецептора IGF1 у нематод - с продлением жизни червя Caenorhabditis elegans . Слабая чувствительность к гормону роста ведет к низкой секреции инсулина и подавлению «старческой» сигнализации, что должно способствовать устойчивости к диабету, раку и старению. Но не стόит забывать, что гормон роста выполняет и массу полезных функций. Участники проекта полагают, что именно обусловленные мутациями GH/IGF1-узла и сезонной спячкой изменения метаболизма вкупе с низким темпом размножения и защищенной средой обитания позволяют этим мелким рукокрылым доживать почти до полувека . Однако в крупном сравнительном анализе генов этих рецепторов у разных видов рукокрылых и грызунов не удалось однозначно связать вариации GHR/IGF1R с долголетием летучих мышей и землекопов. . Не исключено, что вклад в долголетие некоторых рукокрылых вносят особенности эволюции их митохондриальной ДНК, которые могут определять относительно низкую продукцию АФК и устойчивость к их мутагенному действию самόй мтДНК .

Птицы. Продолжительность жизни птиц сильно варьирует, но все они удивляют не только геронтологов, но и эндокринологов. Как и у бодрствующих летучих мышей, у птиц скорость метаболических процессов (и температура тела) очень высока, а живут они гораздо дольше наземных животных с подобными габаритами и умеренным «темпом жизни». Понятно, что обе группы лучше защищены от внешних угроз (некоторые птицы - еще и благодаря высоким интеллекту и социальности), но у них должны работать и внутренние механизмы долголетия. Интересно, что масштабное производство АФК, сопутствующее интенсивному обмену, птицам никак не вредит. Частично это пытаются объяснить, например, особыми свойствами их митохондриальных белков и ДНК и/или невысоким содержанием ненасыщенных жирных кислот в клеточных мембранах (невозможностью масштабного перикисного окисления мембранных липидов).

Но самое удивительное то, что концентрация глюкозы в плазме крови пернатых достигает 17 мМоль/л. Такой показатель мог бы довести человека до коматозного состояния, а у птиц нет и намека на диабетические симптомы. И хотя еще многое нужно подтвердить, завидную устойчивость тканей птиц к хронической гипергликемии объясняют вероятным отсутствием рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE) . Связывание этих продуктов с RAGE в эндотелии сосудов меняет работу сигнальных систем, активируя про воспалительные гены и вызывая перестройки базальной мембраны с последующим накоплением жидкости в тканях. Предполагают, что RAGE-сигналинг замешан в развитии не только осложнений диабета II типа, но и атеросклероза, болезни Альцгеймера и некоторых видов рака.

Зловредные лиганды рецептора активно образуются в крови на фоне высокого содержания сахаров путем неферментативного гликирования белков (реакция Майяра), причем с аминокислотами взаимодействует карбонильная группа сахара. Есть мнение, что у птиц не только нет рецептора RAGE, но и самих конечных продуктов гликирования образуется меньше. Показано, что в их крови содержится гораздо больше - по сравнению с млекопитающими - таурина и других свободных аминокислот, замечательных «ловушек» реактивных карбонильных групп. Кроме того, у птиц образуется меньше гликирующего агента метилглиоксаля , который к тому же может напрямую взаимодействовать с нервными окончаниями, участвуя в развитии симптомов диабетической нейропатии. Некоторые биологи полагают, что метилглиоксаль может быть ключевым посредником в схеме развития осложнений диабета, соответственно, и бороться с последними можно путем подавления продукции метилглиоксаля или очисткой крови от него .

Выводы по секвенированию генома и транскриптомов этого потенциального чемпиона по долгожительству среди млекопитающих были опубликованы группой де Магальяйнша в 2015 году. Особое внимание авторы уделили возможным причинам устойчивости кита к возрастзависимым заболеваниям, включая рак (при массе животного до 100 тонн, а значит, и мощнейшей клеточной пролиферации, механизмы онкоконтроля должны быть просто выдающимися!). Сравнение с ближайшим, но не слишком долгоживущим родственником показало, что из белков, связанных со старением и онкогенезом, наиболее своеобразны у гренландского кита гистондеацетилазы HDAC1 и HDAC2 и репарационная хеликаза XPB, или ERCC3 (excision repair cross-complementation group 3 ). Известно, что без последнего белка мыши стареют и умирают быстрее. Гистондеацетилазы - эпигенетические регуляторы, участвующие в изменении структуры хроматина, регуляции транскрипции и клеточного деления; их активность связывают с долголетием дрозофил.

Биогеронтологов также заинтересовали дупликации генов, связанных с трансляцией и убиквитин-протеасомной системой, митозом и стресс-ответом, а особенно - дупликации с мутациями в новых копиях генов PCNA (proliferating cell nuclear antigen ) и LAMTOR1 (late endosomal/lysosomal adaptor, MAPK and MTOR activator 1 ). Продукт первого гена, кофактор ДНК-полимераз, участвует в репликации и репарации повреждений ДНК, второго - в регуляции TOR-сигналинга. Вносить вклад в устойчивость китов к раку может и утрата генов карбоксипептидазы А - CPA2 и CPA3 : CPA -полиморфизм связывают с повышенным риском развития рака простаты у человека. .

Резюме и программа на будущее

Позднее плато на кривой смертности, соответствующее фазе пренебрежимого старения, характерно для многих стареющих животных, включая человека (хотя не все исследования это подтверждают). Ряд организмов почти не стареет или стареет чрезвычайно медленно - даже по сравнению с близкородственными видами. Вероятность их смерти не зависит от возраста: кривая смертности может выходить на плато уже после полового созревания. Молекулярные механизмы старения эволюционно древние, значит, установление способов переведения его в режим пренебрежимого у филогенетически различающихся модельных животных-долгожителей даст шанс на радикальное продление активной жизни человека и смещение заветного плато на ранний возраст.

Простым путь вряд ли будет: подобрать способ перепрограммирования настраиваемых миллионами лет систем, не чреватый серьезными побочными эффектами, сложно - об этом красноречиво свидетельствует ряд проваленных клинических испытаний лекарственных средств с миллиардными вложениями . Потому «семь раз отмерять» придется на животных: оценивать изменения ключевых молекулярных и биохимических процессов у разных возрастных категорий организмов с пренебрежимым старением, сравнивать их транскриптомы и протеомы с таковыми ближайших короткоживущих родственников, выявлять точки возможных вмешательств, подтверждать их путем генетической модификации короткоживущих или традиционных модельных животных - изменится ли чувствительность к возрастным болезням или режим старения, не проявятся ли крайне нежелательные эффекты?

Вероятнее всего, вначале удастся перенести на человека результаты по борьбе с некоторыми заболеваниями (метаболическим синдромом, диабетом, аутоиммунными и нейродегенеративными патологиями, раком, атеросклерозом), а уж затем замахнуться на «нормальное» старение - хотя бы медикаментозно . Тем не менее обнадеживающие результаты уже поступают из лабораторий, работающих как с классическими модельными организмами , так и со стареющими пренебрежимо. Оптимистично настроенная часть геронтологов полагает, что при должных вложениях в технологии, замедляющие старение, мы можем стать последним поколением с относительно короткой жизнью или даже первым - со значительно продленной.

«Сделай сам»: оригинальные пути к пренебрежимости человеческого старения

Средняя продолжительность жизни человека за последний век существенно повысилась и продолжает расти - это факт. Защищенность от негативных внешних факторов, похоже, сыграла в этом главную роль: антибиотики, прививки, доступность ресурсов, защита от врагов и климатических стрессов... (Понятно, что не всем так повезло, но речь идет об усредненных процессах.) Это могло сказаться и на характере нашей эволюции. Есть мнение, что ранее у человека отбирались признаки, полезные для переживания видом какого-то случившегося катастрофического события, а не для долгой индивидуальной жизни. Но теперь, создав для себя особые условия, мы, возможно, ужé ступили на другой эволюционный путь - путь нестареющего вида .

Но ждать милости от природы слишком долго, пока же можно рассчитывать только на собственные технологии. Крупные современные проекты, нацеленные на коррекцию старения и связанных с ним патологий, основаны на разных, иногда диаметрально противоположных идеях.

Разработчик новой концепции старения Майкл Роуз (рис. 2, справа ) с 1977 года и по сей день - но уже с помощью сотен коллег - управляет эволюцией лабораторных животных . Такая эволюция называется экспериментальной . Она полностью контролируема и позволяет быстро и произвольно продлять или сокращать жизнь членов экспериментальных популяций в разных условиях, оценивать генетические и физиологические механизмы, которыми природа «включает» или «отключает» старение (делает его пренебрежимым), отслеживать побочные эффекты отбора по конкретному признаку. Коллективу Роуза путем откладывания начала размножения в череде поколений дрозофил удалось удвоить продолжительность их жизни и улучшить показатели здоровья. Этих насекомых назвали мушками Мафусаила. На очереди - мышки Мафусаила. В конце концов - по замыслу пионеров направления - результаты экспериментальной эволюции должны создать прочные основы для инженерных вмешательств в старение человека .

Мафусаиловы мыши, кстати, неплохо оплачиваются учредителем Фонда Мафусаила и премии M-Prize Обри ди Греем (рис. 2, слева ). Для получения премии мышей-долгожителей можно вывести селекцией и генной инженерией, а можно омолодить уже взрослых особей или даже просто достойно поработать на поприще продления жизни. Премия вручалась уже четырежды. В частности, за рекордное продление мышиной жизни в 2003 году наградили профессора Анджея Бартке . Его мышь с незатейливой и очень рабочей кличкой GHR-KO 11C (от уже знакомого нам Growth Hormone Receptor) не дотянула всего неделю до своего пятилетия. Прожить 1819 дней ей (точнее, ему: рекордсменом оказался самец) позволил нокаут гена рецептора гормона роста . Особь получилась карликовая, с пониженным уровнем IGF-1, инсулина и глюкозы в крови и повышенной устойчивостью к окислительному стрессу . Этакий типичный для долгожителя фенотип!

Обри ди Грей - автор стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами (SENS , Strategies for Engineered Negligible Senescence ) - довольно неоднозначной и сомнительной в отношении скорой ее реализации и, в общем-то, настолько же экстравагантной, как и ее автор. Он считает, что существующий уровень знаний о механизмах старения (накопления повреждений) и возрастзависимых заболеваний достаточен для разработки человеческих омолаживающих техник. Дожидаться полного понимания причин старения ни к чему, да и вообще вмешиваться в множественные и переплетенные механизмы не стόит - результат непредсказуем. Потому надо сфокусироваться прямо на регулярной починке повреждений - но до того, как они нанесут непоправимый ущерб здоровью. Причем, по мнению ди Грея, требуют коррекции лишь семь классов «неполадок»: 1) потеря клеточной массы, атрофия тканей; 2) состарившиеся и более не делящиеся клетки, устойчивые к смерти; 3) раковые клетки (как единственный значимый продукт хромосомных мутаций); 4) мутации митохондриальной ДНК; 5) ригидность внеклеточного матрикса (утрата гелеобразной консистенции из-за сшивок белков); 6) внутриклеточные агрегаты («мусор»); 7) внеклеточные агрегаты. Биотехнологические подходы к решению этих проблем тоже предложены . Однако SENS - гибкая стратегия, инженерные подходы будут меняться в зависимости от новой информации. Несмотря на то, что проект Обри ди Грея сильно раздражает некоторых респектабельных геронтологов, существующий уровень знаний не позволяет признать SENS ошибочной стратегией.

Рисунок 2. Активные борцы со смертью: Обри ди Грей (слева) и Майкл Роуз (справа)

Литература

Finch C.E. and Austad S.N. (2001). History and prospects: symposium on organisms with slow aging . Exp. Gerontol . 36 (4–6), 593–597;
Федичев П. FAQ: Пренебрежимое старение. 7 фактов о животных, которые не знают старости . Портал «Постнаука» ;
Построена полная модель метаболизма человека, основанная на геномных и биохимических данных Старение: остановить нельзя смириться ;
Höhn A. and Grune T. (2013). Lipofuscin: formation, effects and role of macroautophagy . Redox Biol. 1 , 140–144;
Zahn J.M., Sonu R., Vogel H., Crane E., Mazan-Mamczarz K., Rabkin R. et al. (2006). Transcriptional profiling of aging in human muscle reveals a common aging signature . PLoS Genet. 2 (7), e115;
Старческие капризы природы: почему люди прекращают стареть, а мыши не успевают жить ;
Loram J. and Bodnar A. (2012). Age-related changes in gene expression in tissues of the sea urchin Strongylocentrotus purpuratus . Mech. Ageing Dev. 133 , 338–347;
Ungvari Z., Sosnowska D., Mason J.B., Gruber H., Lee S.W., Schwartz T.S. et al. (2013). Resistance to genotoxic stresses in Arctica islandica, the longest living noncolonial animal: is extreme longevity associated with a multistress resistance phenotype ? J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 68 , 521–529;
Seim I., Fang X., Xiong Z., Lobanov A.V., Huang Z., Ma S. et al. (2013). Genome analysis reveals insights into physiology and longevity of the Brandt’s bat Myotis brandtii . Nat. Commun. 4 , 2212;
Davies K.T., Tsagkogeorga G., Bennett N.C., Dávalos L.M., Faulkes C.G., Rossiter S.J. (2014). Molecular evolution of growth hormone and insulin-like growth factor 1 receptors in long-lived, small-bodied mammals . Gene . 549 , 228–236;
Munshi-South J. and Wilkinson G.S. (2010). Bats and birds: Exceptional longevity despite high metabolic rates . Ageing Res. Rev. 9 , 12–9;
Szwergold B.S. and Miller C.B. (2014). Potential of birds to serve as pathology-free models of type 2 diabetes, part 2: do high levels of carbonyl-scavenging amino acids (e.g., taurine) and low concentrations of methylglyoxal limit the production of advanced glycation end-products ? Rejuvenation Res. Evolution of ageing since Darwin . J. Genet. 87 , 363–371;
Научные тренды продления жизни. Обзор исследований в области биологии старения . Сайт фонда «Наука за продление жизни» ;
Cohen J. (2015). Death-defying experiments . Science . 350 (6265), 1186–1187;
Bartke A. and Brown-Borg H. (2004). Life extension in the dwarf mouse . Curr. Top. Dev. Biol. 63 , 189–225;
A Reimagined research strategy for aging . Сайт фонда SENS Research Foundation ;
Еремеевский порог . Сайт Беломорской биологической станции МГУ имени М.В. Ломоносова ..